4 hiệu quả phác đồ graall 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn

Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014<br /> <br /> 4 HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ  <br /> BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN Ph (‐) <br /> Huỳnh Văn Mẫn*, Nguyễn Tấn Bỉnh*<br /> <br /> TÓM TẮT <br /> Đặt vấn đề: Nhằm nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ cho <br /> bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ph‐, chúng tôi đã áp dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị nhóm <br /> bệnh này.<br /> Phương pháp nghiên cứu:  Bệnh  nhân  chẩn  đoán  BCCDL  ph‐  từ  10/2009  đến  09/2013  tại  Bệnh  viện <br /> Truyền máu Huyết học TP HCM được điều trị đầy đủ với phác đồ GRAALL 2005; phương pháp mô tả loạt ca.  <br /> Kết quả: 32 bệnh nhân: nam, nữ tham gia điều trị đầy đủ phác đồ, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 93%. Thời gian <br /> sống không bệnh trung bình 32 ± 4 tháng, thời gian sống toàn bộ trung bình 36 ± 3 tháng. Tác dụng phụ của <br /> thuốc ở mức có thể kiểm soát được, tỷ lệ tử vong trong điều trị tấn công 6%. <br /> Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ GRAALL 2005 có hiệu quả tốt trên BCCDL ph‐ so với <br /> các phác đồ trước đây. <br /> Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng lympho Ph(‐), GRAALL 2005 <br /> <br /> ABSTRACT <br /> TREATMENT OF PHILADELPHIA CHROMOSOME–NEGATIVE ACUTE  <br /> LYMPHOCYTIC LEUKEMIA WITH GRAALL 2005 PROTOCOLE <br /> Huynh Van Man, Nguyen Tan Binh  <br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 242 ‐ 246 <br /> Objectives: To report the efficacy and safety of GRAALL 2005 protocol in the treatment of patients with ph <br /> chromosome negative acute lymphocytic leukemia (Ph(‐) ALL). <br /> Method and patients:  Adult  Ph(‐)  ALL  patient  was  treated  with  GRAALL  2005  protocol  at  Blood <br /> Transfusion and Hematology hospital since October 2009 to September 2013.  <br /> Results: Among 32 patients on chemotherapy, their average age was 36 years, the total response rate 93% <br /> following induction chemotherapy and the median overall survival 36 ± 3 months, disease free survival 32 ± 4 <br /> months, induction death 6%. <br /> Conclusions: GRAALL 2005 protocol is associated with significantly improved survival rates.  <br /> Key words: Ph (‐) ALL, GRAALL 2005 protocol<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> Như  chúng  ta  đã  biết  bạch  cầu  cấp  dòng <br /> lympho (BCCDL) người lớn là bệnh máu ác tính <br /> chiếm khoảng 20% các trường hợp bạch cầu cấp <br /> ở  người  lớn(3,6,7).  Trong  đó,  nhóm  Ph‐  có  tiên <br /> lượng tốt hơn nhóm Ph+(3,9). Theo Francoise H(4) <br /> điều  trị  bạch  cầu  cấp  lympho  người  lớn  Ph‐ <br /> <br /> bằng  phác  đồ  GRAALL  2003  (Group  for <br /> Research  on  Adult  Acute  Lymphoblastic <br /> Leukemia) cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, <br /> tử vong trong giai đoạn tấn công là 6%, thời gian <br /> sống không bệnh 3,5 năm là 55%, thời gian sống <br /> toàn bộ 3,5 năm là 60%. Phác đồ GRAALL 2005 <br /> nhóm ph‐ giống phác đồ GRAALL 2003.Trên cơ <br /> <br /> * Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP. HCM <br /> Tác giả liên lạc: Ths. BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com  <br /> <br /> 242<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 <br /> sở đó, với mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh hoàn <br /> toàn, thời gian sống không bệnh, thời gian sống <br /> toàn bộ cho bệnh nhân. Chúng tôi đã mạnh dạn <br /> áp  dụng  phác  đồ  GRAALL  2005  điều  trị  bạch <br /> cầu cấp lympho người lớn Ph‐. <br /> <br /> Mục tiêu nghiên cứu  <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 48 mg/m2 IV) N1‐N14. <br /> ‐  Daunorubicine  50  mg/m2  (truyền  TM)  N1, <br /> N2, N3, N15, N16. <br /> ‐ Vincristine 2 mg (TM) N1, N8, N15, N22. <br /> ‐ Cyclophosphamide 750 mg/ m2 truyền TM <br /> (3h) N1, N15. <br /> <br /> Mục tiêu tổng quát<br /> Đánh  giá  hiệu  quả  điều  trị  bệnh  bạch  cầu <br /> cấp  dòng  Lympho  người  lớn  ph‐  với  phác  đồ <br /> GRAALL 2005. <br /> <br /> ‐ L‐Asparaginase 6000 UI/m2 (TM) N8, N10, <br /> N12, N20, N22, N24, N26, N28. <br /> <br /> Mục tiêu cụ thể<br /> Đánh giá đặc điểm lâm sàng và sinh học của <br /> bệnh bạch cầu cấp dòng Lympho người lớn ph (‐). <br /> <br /> Giai đoạn củng cố 1 và 2<br /> <br /> Xác định hiệu quả điều trị các giai đoạn theo <br /> phác đồ GRAALL 2005.  <br /> Đánh giá độc tính và một số biến chứng điều <br /> trị qua các giai đoạn điều trị. <br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU <br /> Thiết kế nghiên cứu <br /> Mô tả loạt ca. <br /> <br /> Đối tượng nghiên cứu <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh<br /> Bệnh nhân được chẩn đoán BCC lympho ph <br /> ‐ từ 10/2009 đến 09/2013 tại BV TMHH TP HCM <br /> thỏa các tiêu chuẩn: <br /> ‐ Tuổi 15 ‐ 60, chức năng gan, thận, tim, phổi <br /> bình thường: EF >50%. <br /> ‐ Không có bệnh lý nội khoa nặng tiến triển. <br /> ‐ Bệnh nhân có điều kiện theo dõi trong suốt <br /> qúa trình điều trị. <br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ<br /> ‐ Tiền sử có ung thư khác; đã được điều trị <br /> trước đó bởi hóa trị. <br /> ‐  Bạch  cầu  cấp  Biphenotype,  bạch  cầu  mãn <br /> dòng tủy chuyển cấp; nữ có thai. <br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu <br /> Điều trị phác đồ GRAALL 2005 Ph‐. <br /> <br /> Giai đoạn tấn công<br /> ‐ Prednisone 60 mg/m2 PO (hoặc Solumédrol <br /> <br /> Huyết Học<br /> <br /> ‐  Tiêm  kênh  tủy,  G‐  CSF  5μg/kg/ngày  bắt <br /> đầu N18 đến khi bạch cầu hạt > 1000/mm3. <br /> BLOC AraC : (BLOC 1 & 4) <br /> Aracytine  2000  mg/m2  /12  giờ  TTM  (2h) <br /> N1, N2. <br /> Dexamethasone 10 mg/12h uống   N1, N2. <br /> L‐Asparaginase 10.000 UI/m2 TM   N3. <br /> G‐CSF 300 UI (TDD)   N9  N13. <br /> BLOC MTX : (BLOC 2 & 5) <br /> Vincristine 2 mg, TMC  <br /> <br /> N15. <br /> <br /> Methotrexate  3000  mg/  m   TTM  24h  N15 <br /> dùng với Lederfoline. <br /> 2<br /> <br /> 6‐Mercartopurine 60 mg /m2 uống  N15 <br /> N21. <br /> L‐Asparaginase 10.000 UI/m2 TM <br /> <br /> N16. <br /> <br /> G‐CSF 300 UI (TDD)   N23 N27. <br /> BLOC CPM : (BLOC 3 & 6) <br /> Methotrexate 25mg/ m2  <br /> <br /> TM N29. <br /> <br /> Cyclophosphamide  500  mg/  m2  TM  (3h) <br /> N29, N30. <br /> Etoposide (VP‐16) 75mg/ m2 TM N29, N30. <br /> Tiêm kênh tủy (IT)  <br /> <br /> N29. <br /> <br /> G‐CSF 300 UI (TDD)   N31  cho đến khi BC <br /> phục hồi > 1000/mm3. <br /> <br /> Giai đoạn tăng cường muộn<br /> Prednisone  60  mg/m2  uống  (hoặc <br /> N1 N14. <br /> Solumédrol 48 mg/m2 TM) <br /> Daunorubicine 30 mg/m2 TTM <br /> N3, N15, N16. <br /> <br /> N1,  N2, <br /> <br /> Vincristine 2 mg TMC N1, N8, N15, N22. <br /> <br /> 243<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Endoxan 750 mg/m²   N1, N15. <br /> L‐Asparaginase 6000 UI/m²  N10, N12, N20, <br /> N22, N24, N28. <br /> G‐CSF 300 UI (TDD)   N18  cho đến khi BC <br /> phục hồi > 1000/mm3. <br /> IT (Tiêm kênh tủy) <br /> <br /> N1, N8 <br /> <br /> Giai đoạn củng cố 3<br /> BLOC AraC : (như trên) <br /> BLOC MTX : (như trên) <br /> BLOC CPM : (như trên) <br /> <br /> Giai đoạn xạ trị<br /> Liều xạ : 18 Gy x 10 (5lần/1 tuần) – tổng liều : <br /> 180 Gy <br /> 6‐Mercaptopurine:  60mg/  m2  /ngày,  uống <br /> trong suốt thời gian xạ trị. <br /> <br /> Giai đoạn duy trì<br /> Vincristine 2 mg TMC N1. <br /> Prednisone 40 mg/m2 /ngày (uống) x 7 ngày. <br /> 6‐Mercaptopurine 60 mg/m2/ngày uống. <br /> Methotrexate  25  mg/m   /tuần  uống  (tuần <br /> 2<br /> <br /> 2,3,4). <br /> Những bệnh nhân trong nhóm nguy cơ cao <br /> được  dị  ghép  tế  bào  gốc  sau  giai  đoạn  củng  cố <br /> nếu có người cho phù hợp HLA và tuổi 1x109/l:  29  ngày,  tiểu  cầu  > <br /> 100x109/l:  33  ngày,  tử  vong  trong  giai  đoạn  tấn <br /> công: 2 bệnh nhân (6%). <br /> Tồn  lưu  tế  bào  ác  tính  sau  giai  đoạn  tấn <br /> công: MRD (minimal residual disease) sau giai <br /> đoạn tấn công: 0,001%‐1.74% tùy vào loại LAP <br /> (leukemic  associated  phenotyping).  Hai  bệnh <br /> nhân  có  t(4;11)  và  MLL‐AF4+,  một  bệnh  nhân <br /> có  t(1;19)  và  E2A‐PBX1+  được  xét  nghiệm  lại <br /> FISH và RT‐ PCR sau điều trị cho kết quả đều <br /> âm tính.  <br /> Một bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng <br /> loại,  từ  người  cho  là  em  gái,  phù  hợp  HLA <br /> 10/10. <br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 <br /> Thời gian sống không bệnh (DFS)<br /> Trung  bình  32  ±  4  tháng.  Thời  gian  sống <br /> không bệnh 3 năm là 45%. <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> BÀN LUẬN <br /> ‐  Các  đặc  điểm  bệnh  nhân  tương  đồng  với <br /> các  nghiên  cứu  khác  (2,3,5,6,7,8,9).  Nghiên  cứu  này <br /> chưa  gặp  bệnh  nhân  nào  xâm  lấn  não  ‐  màng <br /> não,  phân  loại  theo  FAB  hầu  hết  là  L2,  có  hai <br /> bệnh  nhân  có  t(4;11)  và  MLL‐AF4+  (e9e4),  một <br /> bệnh  nhân  có  t(1;19)  và  E2A‐PBX1+,  tương <br /> đương với tác giả Marchesi(5). Trong nghiên cứu <br /> này  có  11  bệnh  nhân  dòng  lympho  T,  21  bệnh <br /> nhân  dòng  lympho  B,  một  bệnh  nhân  dòng <br /> lympho T có xâm lấn màng phổi màng tim, cũng <br /> tương đương với Ben Abdelali(1) <br /> <br />  <br /> Thời gian sống toàn bộ (OS)<br /> Trung bình 36 ± 3 tháng. Thời gian sống toàn <br /> bộ 3 năm là 53%. <br /> <br /> ‐  Tỉ  lệ  lui  bệnh  hoàn  toàn  theo  phác  đồ <br /> GRAALL 2005 của nhóm nghiên cứu chúng tôi <br /> đạt  được  93%,  tương  đương  với  các  tác  giả <br /> khác(3,4,6,9).  <br /> ‐  Trong  nhóm  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  có <br /> hai bệnh nhân (6%) tử vong trong giai đoạn tấn <br /> công  do  nhiễm  nấm  huyết  Candida  tropicalis <br /> kháng  với  Amphotericine  B,  tương  đương  với <br /> Francoise H (4). <br /> ‐  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  có  một <br /> bệnh  nhân  được  ghép  tế  bào  gốc  đồng  loại  từ <br /> em gái, hiện tại đang theo dõi tháng thứ 22. Số <br /> bệnh nhân ghép của chúng tôi ít hơn so với các <br /> tác  giả  khác(3,4,9)  vì  không  tìm  được  người  cho <br /> phù hợp và chí phí cao. <br /> <br />  <br /> Biến chứng và độc tính<br /> Biến chứng và độc tính<br /> Lâm<br /> Sốt-nhiễm trùng<br /> sàng<br /> Đau thượng vị<br /> <br /> Cận<br /> lâm<br /> sàng<br /> <br /> Tiêu chảy<br /> Viêm lóet miệng<br /> Viêm phổi<br /> Giảm bạch cầu hạt<br /> Giảm huyết sắc tố<br /> Giảm tiểu cầu<br /> Tăng men gan<br /> Tăng đường huyết<br /> <br /> Huyết Học<br /> <br /> Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)<br /> 32<br /> 100%<br /> 14<br /> 44%<br /> 12<br /> 38%<br /> 13<br /> 41%<br /> 6<br /> 19%<br /> 32<br /> 100%<br /> 32<br /> 100%<br /> 32<br /> 100%<br /> 11<br /> 34%<br /> 7<br /> 22%<br /> <br /> ‐ Thời gian sống: thời gian sống không bệnh <br /> (DFS),  thời  gian  sống  toàn  bộ  (OS)lần  lượt  là <br /> 32±4 tháng và trung bình 36 ± 3 tháng, Thời gian <br /> sống không bệnh 3 năm là 45%, thời gian  sống <br /> toàn bộ 3 năm là 53%. Theo Francoise H(4) tỷ lệ <br /> lui bệnh hoàn toàn là 93,5%, tử vong trong giai <br /> đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh <br /> 3,5 năm là 55%, thời gian sống toàn bộ 3,5 năm <br /> là 60%, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê so với <br /> chúng  tôi.  Nghiên  cứu  chúng  tôi  cho  kết  quả <br /> bước đầu khả quan hơn so với kết quả của Phù <br /> Chí  Dũng(7)  :  DFS  14%  (3  năm),  trung  bình  19 <br /> tháng) và OS 25% (3 năm), trung bình 27,5 tháng <br /> và Nguyễn Đình Văn(6): DFS 39% (2 năm), trung <br /> bình 17 tháng) và OS 45% (2 năm), trung bình 20 <br /> tháng. <br /> <br /> 245<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014<br /> <br /> ‐  Các  biến  chứng  và  độc  tính  của  thuốc: <br /> trong  quá  trình  điều  trị  BCC  lympho  Ph‐  bằng <br /> phác  đồ  GRAALL  2005,  chúng  tôi  ghi  nhận <br /> những  biến  chứng  thường  gặp  và  độc  tính  của <br /> thuốc  tác  động  lên  các  cơ  quan  như:  hầu  hết <br /> bệnh  nhân  đều  suy  tủy  sau  hóa  trị  liệu,  buồn <br /> nôn‐  nôn,  rụng  tóc,  sốt  ‐nhiễm  trùng  chiếm <br /> 100%,  tăng  men  gan  chiếm  34%,  tăng  đường <br /> huyết 22%, còn lại các biểu hiện khác chiếm tỉ lệ <br /> thấp,  tương  tự  các  nghiên  cứu  khác(Error!  Reference <br /> source  not  found.,4,8).  Nhưng  nhìn  chung  đa  số  những <br /> bệnh nhân này được điều trị triệu chứng, nâng <br /> đỡ thể trạng hoặc điều trị theo nguyên nhân như <br /> những  trường  hợp  nhiễm  trùng  huyết,  viêm <br /> phổi...thì  hầu  như  không  có  trường  hợp  nào <br /> phải ngưng điều trị.  <br /> ‐ BCC lympho T chúng tôi chưa triển khai kỹ <br /> thuật  sinh  học  phân  tử,  nên  MRD  dựa  vào  kỹ <br /> thuật tế bào dòng chảy là chính. <br /> ‐ 2 bệnh nhân có t(4;11) và MLL‐AF4+ (e9e4), <br /> một  bệnh  nhân  có  t(1;19)  và  E2A‐PBX1+  thuộc <br /> nhóm  tiên  lượng  xấu  nhưng  sau  điều  trị  cũng <br /> đạt được lui bệnh hoàn toàn và RT‐PCR âm tính <br /> sau điều trị. <br /> <br /> Chúng  tôi  đề  xuất  tiến  hành  nghiên  cứu <br /> thêm với số mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi dài <br /> hơn để đánh giá toàn bộ phác đồ một cách chính <br /> xác và đầy đủ. <br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO <br /> 1.<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> <br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> 8.<br /> <br /> KẾT LUẬN <br /> Hiệu quả điều trị phác đồ GRAALL 2005 đối <br /> với BCC lympho ph‐ bước đầu cho thấy có hiệu <br /> quả cao đạt tỉ lệ lui bệnh cao, độc tính chấp nhận <br /> được,  mặt  khác  điều  kiện  sử  dụng  và  theo  dõi <br /> phác đồ không phức tạp. <br /> <br /> 9.<br /> <br /> Ben  Abdelali  R,  et  al  (2011).  Pediatric‐inspired  intensified <br /> therapy  of  adult  T‐ALL  reveals  the  favorable  outcome  of <br /> NOTCH1/FBXW7  mutations,  but  not  of  low  ERG/BAALC <br /> expression: a GRAALL study. Blood, 118(19): p. 5099‐5107 <br /> Đỗ Thị Vinh An, Phạm Quang Vinh (2011). Các bất thường tế <br /> bào di truyền ở bệnh nhân bạch cầu cấp dòng lympho tại bệnh <br /> viện Bạch Mai. Y học thực hành. tập 783, trang 121‐123. <br /> Fielding  A  (2008).  The  Treatment  of  Adults  with  Acute <br /> Lymphoblastic Leukemia. American Society of Hematology, pp <br /> 381‐389. <br /> Francoise H, Thibaut L, Emmanuel R, Xavier T, Kheira B (2009). <br /> Pediatric‐Inspired  Therapy  in  Adults  With  Philadelphia <br /> Chromosome–Negative  Acute  lymphoblastic  Leukemia:The <br /> GRAALL‐2003 Study. J Clin Oncol, 27, pp 911‐918. <br /> Marchesi  F,  Girardi  K,  and  Avvisati  G  (2011).  Pathogenetic, <br /> Clinical, and Prognostic Features of Adult t(4;11)(q21;q23)/MLL‐<br /> AF4 Positive B‐Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Advances <br /> in Hematology, pp 1‐8. <br /> Nguyễn Đình Văn (2010). Hiệu quả điều trị phác đồ CALGB ở <br /> bệnh  nhân  bạch  cầu  cấp  dòng  lympho  người  lớn.  Y  học  Việt <br /> Nam, Tập 373, số 2, trang 218‐224. <br /> Phù Chí Dũng. (2009). Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho <br /> người lớn bằng phác đồ LALA94. Y học Việt Nam, Tập 353, số <br /> 2, trang 9‐16. <br /> Thomas X, Lepretre S, Huguet F, Vey N, Martine EB, Raouf BA, <br /> Vahid  A  et  al  (2011).  Pediatric‐inspired  intensified  therapy  of <br /> adult  T‐ALL  reveals  the  favorable  outcome  of <br /> NOTCH1/FBXW7  mutations,  but  not  of  low  ERG/BAALC <br /> expression: a GRAALL study. Blood, 118, pp 5099‐5107. <br /> Wendy  S  (2010).  Adolescents  and  Young  Adults  with  Acute <br /> Lymphoblastic Leukemia. Hematology, pp.21‐29. <br />  <br /> <br /> Ngày nhận bài báo: 18/11/2013 <br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2013 <br /> Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014 <br /> <br />  <br /> <br /> 246<br /> <br /> Chuyên Đề Nội Khoa <br /> <br />