Atlas de poche pharmacologie - part 2

Chia sẻ: Meongoan Meongoan | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:39

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Khả năng khác nhau của phân phối của một loại thuốc sau khi nhập vào cơ thể, chất này được phân phối trong máu (1), và có thể đạt được thông qua nó cũng có các mô. Phân phối có thể được giới hạn ở những không gian ngoại bào (kẽ khối lượng thể tích huyết tương +)

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 2

28 Distribution dans l'organisme Différentes possibilités l'organisme (3). Le poids du corps peut de distribution d'un médicament être reparti comme le montre le dia- gramme ci-dessous. Après l'entrée dans l'organisme, la sub- Le graphique ci-contre (p. 29) stance se distribue dans le sang (1), et donne les différents compartiments li- peut par son intermédiaire atteindre quidions de l'organisme. également les tissus. La distribution peut se limiter à l'espace extracellulaire (volume plasmatique + volume intersti- tiel) (2), ou comprendra également le volume cellulaire (3). Certaines sub- stances peuvent se fixer très fortement aux structures tissulaires de telle sorte que la concentration de la substance dans le sang décroisse fortement mais sans entraîner de dissociation (4). Compte tenu de leur taille, les ma- cromolécules restent confinées à l'inté- rieur des vaisseaux car leur passage à eau intracellulaire extracellulaire travers l'endothélium est impossible et érythrocytes même dans les régions où l'endothé- lium des capillaires est fenestré. Cette Volumes de distribution propriété peut avoir des implications potentiels d'un médicament thérapeutiques. Lorsqu'apres une perte de sang, le lit vasculaire doit être rempli à nouveau, on injectera alors une solu- tion remplaçant le plasma (p. 150). Les La proportion entre le volume du substances fortement liées aux pro- liquide interstitiel et l'eau cellulaire téines plasmatiques se trouveront es- varie selon les périodes de la vie et le sentiellement dans l'espace vasculaire poids du corps. Le pourcentage du li- (p. 30, mesure du volume plasmatique à quide interstitiel est plus important chez l'aide de colorants liés aux protéines). le nouveau-né ou le prématuré (environ Les substances libres (non liées) ont la 50 % de l'eau corporelle) et plus faible possibilité de quitter le flux sanguin chez l'obèse ou le sujet âgé. dans des zones bien précises de l'arbre La concentration (c) d'une solu- vasculaire. Ce passage dépendra cepen- tion est la quantité (D) de la substance dant de la différence de structure des dissoute dans un volume (V) : c = D/V. endothéliums (p. 24). Ces variations ré- Connaissant la quantité administrée (D) gionales ne sont pas représentées sur la et la concentration plasmatique (c), on figure ci-contre. peut évaluer le volume de distribution La distribution dans l'organisme V = D/c. Il ne s'agit en fait que du vo- est fonction de la capacité des sub- lume apparent (V,pp) de distribution, stances à traverser les membranes cel- qui serait atteint en supposant une dis- lulaires (p. 20). Les substances hydro- tribution homogène de la molécule dans philes (par exemple l'inuline) ne se l'organisme. Cette homogénéité n'est lient pas aux structures externes des pratiquement jamais observée lorsque cellules et ne sont pas captées par les les molécules se fixent aux membranes cellules. Il est donc possible de les uti- cellulaires (5) ou aux membranes des liser pour évaluer le volume extracellu- organites subcellulaires (6) ou encore laire (2). Les molécules liposolubles se concentrent dans ceux-ci (7). Le vo- passent la membrane cellulaire et il est lume apparent (V,pp) peut donc être plus même possible d'aboutir à une distribu- important que le volume réellement ac- tion homogène de la substance dans cessible.
Distribution dans l'organisme 29
30 Distribution dans l'organisme liaison aux protéines du plasma a une Liaison des médicaments signification physiologique importante aux protéines plasmatiques car la concentration de la forme libre conditionne 1. l'importance de l'effet et Les médicaments peuvent s'associer 2. la vitesse d'élimination. aux protéines plasmatiques, présentes Pour une même concentration glo- dans le sang en grande quantité, pour bale (par exemple 100 ng/ml), la former des complexes. concentration efficace sera de 90 ng/1 Les principales molécules impli- pour une substance dont 10 % sont liés quées dans ce phénomène de liaison aux protéines du plasma et seulement sont en premier lieu l'albumine et dans de 1 ng/ml pour une substance dont une moindre mesure les (i-globulines et 99 % sont liés aux protéines. La dimi- les glycoprotéines acides. D'autres pro- nution de la fraction libre d'une sub- téines plasmatiques (transcortine, trans- stance par suite de sa liaison aux ferrine, globuline de liaison de la thy- protéines affecte aussi sa biotransfor- roxine) jouent un rôle mais uniquement mation, par exemple hépatique, ou son dans la liaison de molécules spéci- élimination rénale : en effet, seule la fiques. L'importance de la liaison dé- fraction libre du médicament pénétrera pend des concentrations respectives de dans les cellules hépatiques respon- chacun des membres de la réaction et de sables de cette transformation ou sera l'affinité de la substance pour les pro- filtrée par les glomérules. téines. La concentration d'albumine Lorsque la concentration plasma- dans le plasma est d'environ 4,6 g/ tique libre d'une molécule diminue par 100 ml soit 0,6 mM ce qui représente suite d'une bioconversion ou de l'élimi- une capacité de liaison considérable. nation rénale, celle-ci sera libérée de L'affinité des substances pour les pro- ses sites de liaison sur les protéines du téines plasmatiques est de l'ordre de 10-1 à 105 M (Kd), nettement plus faible plasma. La liaison aux protéines plas- matiques s'apparente à une reserve qui, que leur affinité pour des structures de certes, diminue l'intensité de l'action liaison spécifique (récepteurs). Dans mais prolonge également la durée de ces conditions, la liaison de la plupart l'action en ralentissant la dégradation et des médicaments aux protéines plasma- l'élimination. tiques est pratiquement proportionnelle Lorsque deux substances ont une à la concentration (à l'exception de affinité élevée pour les mêmes sites de l'acide salicylique ou de certains sulfa- liaison de l'albumine, on pourra ob- mides). server des phénomènes de compétition La molécule d'albumine possède au niveau de ces sites : une molécule des sites de liaison différents pour les peut déplacer une deuxième substance molécules anioniques et cationiques. La de ses sites de liaison à l'albumine et formation des complexes peut être due donc augmenter la concentration libre à des liaisons ioniques, bien qu'inter- et active de cette deuxième molécule viennent également des liaisons de Van (forme d'interaction médicamen- der Waals (p. 58). L'importance de la teuse). L'augmentation de la concentra- liaison est corrélée avec le caractère hy- tion libre de la substance déplacée en- drophobe de la molécule (propriété traîne une augmentation de son activité d'une molécule d'être repoussée par les mais également une accélération de son molécules d'eau). élimination. La liaison aux protéines plasma- Une diminution de la concentra- tiques se produit très rapidement et est tion d'albumine (maladie de foie, syn- réversible : ceci signifie qu'à chaque drome néphrétique, mauvais état gé- modification de la concentration de la néral) provoque une modification de la forme non liée correspond immédiate- pharmacocinétique des substances for- ment un changement proportionnel de tement liées à l'albumine. la concentration de la forme liée. Cette
Distribution dans l'organisme 31
32 Élimination des médicaments Fe'"/ P450-RH est ensuite réduit par le Rôle du foie dans la dégradation NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450- des médicaments RH. Après capture d'un électron sup- plémentaire, le complexe se dissocie en Le foie est l'organe principal du méta- bolisme des médicaments, il reçoit par Fe" / P-450, ILO et la substance hy- la veine porte 1,1 1 de sang par minute droxylée R-OH. et environ 350 ml/minute de l'artère hé- Les médicaments lipophiles sont patique. Dans le foie coule également extraits du sang par les cellules du foie presque un tiers du volume sanguin plus rapidement que les molécules hy- éjecté par le cœur. Enfin le foie contient drophiles et atteignent plus facilement dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml les oxydases mixtes intégrées dans la de sang. Compte-tenu de l'élargisse- membrane du réticulum. Par exemple ment de la section des vaisseaux au ni- (B) une substance rendue hydrophobe veau du foie, le flux sanguin y sera ra- par la présence d'un substituant aroma- tique (phényï) pourra être hydroxylée et lenti (A). Par ailleurs, l'organisation particulière de l'endothélium des sinus acquérir ainsi un caractère hydrophile hépatiques (p. 24) permet même aux (reactions de phase I, p. 34). A côté des protéines de quitter rapidement le flux oxydases, on trouve également dans le sanguin. L'endothélium perfore auto- réticulum lisse des réductases et des glu- rise un contact étroit, inhabituel, entre curonyï transférases. En présence de le sang et la cellule du parenchyme hé- NAD, ces dernières couplent l'acide patique et un échange rapide des sub- glucuronique à un groupe hydroxyle, stances. Ce phénomène est encore favo- carbonyle, aminé ou amide (p. 38), par risé par la présence de microvillosités exemple, sur le phénol provenant de la sur la surface des hépatocytes tournés reaction de phase I. Cette réaction de vers ces sinus. couplage est dite reaction de phase II. L'hépatocyte déverse la bile dans Les métabolites de phase 1 et de phase II un canalicule biliaire complètement sé- peuvent être à nouveau déversés dans le paré de l'espace vasculaire. Cette acti- sang (sans doute par un phénomène de vité sécrétoire entraîne dans la cellule transport passif, fonction des gradients) hépatique un mouvement de liquide di- ou sécrétés dans la bile. rigé vers le pôle biliaire (A). Lors d'une stimulation prolongée Les hépatocytes contiennent dans d'une des enzymes de la membrane du les mitochondries ou les membranes réticulum, par exemple par un médica- des réticulums lisses (RE1) et rugueux ment tel le phénobarbital, on observe (REr) un grand nombre d'enzymes im- une augmentation du réticulum lisse (C pliquées dans le métabolisme des médi- vs D). Cette induction enzymatique, caments. Les enzymes du réticulum hypertrophie liée à l'utilisation, touche lisse jouent le rôle le plus important car de la même manière la plupart des en- c'est à ce niveau qu'ont lieu les reac- zymes localisées dans la membrane du tions d'oxydo-réduction et l'utilisation réticulum lisse. Ce phénomène entraîne directe d'oxygène moléculaire. Comme naturellement l'accélération de la dé- ces enzymes peuvent également cata- gradation de la molécule inductrice lyser des hydroxylations ou la rupture mais aussi de celle d'autres médica- oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on ments (une autre des formes d'interac- les appelle hydroxylases ou oxydases tion médicamenteuse). Cette induction à fonctions mixtes. L'élément fonda- se développe en quelques jours après le mental de ce système enzymatique est début des traitements, multiplie par un le cytochrome P-450. facteur 2-3 la vitesse de transformation Sous forme oxydée (Fe" / P450) il et décroît de nouveau après arrêt de la lie son substrat (R-H). Le complexe stimulation.
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34 Élimination des médicaments La rupture d'une liaison ester Biotransformation des médicaments n'aboutit pas obligatoirement à des mé- tabolites totalement inactifs comme le Beaucoup de substances ayant une utili- montre l'exemple de l'acide acétylsali- sation thérapeutique subissent dans cylique. L'acide salicylique, produit de l'organisme une transformation chi- l'hydrolyse, possède en effet une acti- mique (biotransformation). Cette mo- vité pharmacologique. Dans certains dification est en général associée à une cas, les substances sont préparées sous perte d'activité et à une augmentation forme d'ester, soit pour faciliter l'ab- du caractère hydrophile, ce qui favorise sorption (énalapriVforme acide, undé- l'élimination rénale (p. 40). Comme un canoate de testostérone/testostérone, bon contrôle de la concentration des p. 250), soit pour permettre une médicaments n'est obtenu que pour des meilleure biodisponibilité au niveau de substances à élimination rapide, beau- l'estomac ou de la muqueuse intestinale coup de médicaments possèdent un site (succinate d'érythromycine/érythromy- préférentiel de dégradation. cine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester La liaison ester constitue l'un de lui-même qui est actif mais son produit ces sites préférentiels d'attaque et sera d'hydrolyse. On peut également utiliser clivée (hydrolysée) sous l'action d'en- une prodrogue inactive qui sera clivée zymes. L'hydrolyse d'un médicament, dans le sang en une molécule active. comme les reactions d'oxydation, de réduction et d'alkylation ou de désalky- Quelques médicaments qui possè- dent une liaison amide comme la pnlo- lation, appartient aux réactions de caine (et naturellement les peptides) phase 1 du métabolisme. On regroupe pourront être hydrolyses et inactivés sous ce terme toutes les réactions qui par des peptidases. impliquent une modification de la mo- Les peptidases ont cependant des lécule active. Les réactions de phase II propriétés pharmacologiques intéres- aboutissent à des produits conjugués santes car elles peuvent libérer des pro- formés à partir des médicaments eux- duits de dégradation très réactifs à mêmes, ou des métabolites issus de la partir de molécules inactives (fibrine, phase 1 par conjugaison avec l'acide glucuronique ou sulfurique (p. 38). p. 124) ou des peptides actifs (angio- Comme exemple de la rapidité tensine II, p. 124, bradykinine et enké- avec laquelle la liaison ester est hydro- phalines, p. 208). Les enzymes impli- quées dans l'hydrolyse de ces peptides lysée, on peut citer le cas d'un neuro- montrent une étroite spécificité de sub- médiateur endogène, l'acétylcholine. strat et peuvent être bloquées sélecti- Cette molécule est détruite si rapide- ment par l'acétylcholine estérase spéci- vement. Prenons l'exemple de l'angio- fique et les cholinestérases sériques non tensine II, un agent vasoconstricteur : l'angiotensine II est issue de l'angio- Spécifiques (p. 100, p. 102) que son uti- lisation thérapeutique est impossible. tensine 1 par élimination des deux aci- L'hydrolyse d'autres esters par les esté- des aminés C terminaux leucine et rases se produit plus lentement mais histidine. Cette réaction est catalysée toujours très rapidement par compa- par une dipeptidase appelée « angio- tensin converting enzyme » (ACE), qui raison avec les autres reactions de bio- pourra être bloquée par un analogue transformation. Ceci est mis en évi- dence par l'exemple de la procaïne, un peptidique tel le captopril (p. 124). anesthésique local qui ne présente en L'angiotensine II sera dégradée par temps normal aucun effet secondaire l'angiotensinase A qui coupe l'aspara- gine N terminale de l'angiotensine II. dans les autres tissus de l'organisme. La L'angiotensine III ainsi formée n'a au- molécule est en effet inactivée dès son passage dans le sang. cune activité vasoconstrictrice.
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Élimination des médicaments 36 Une désamination oxydative Les réactions d'oxydation sont de c'est-à-dire l'élimination d'un groupe- deux types : celles où un oxygène est ment NH;, correspond à la désalkyla- ajouté à la molécule, et celles où une tion d'une aminé primaire (R' = H, R2 = partie de la molécule sera éliminée à la H). Le produit intermédiaire hydroxylé suite d'une oxydation primaire. Les ré- se dissocie en ammoniaque et en l'al- actions d'hydroxylation ou de forma- déhyde correspondant. Ce dernier sera tion d'époxydes ou de sulfoxides ap- ensuite partiellement réduit en alcool partiennent à la première de ces deux et partiellement oxydé pour donner catégories. Un substituant alkyl (par l'acide carboxylique homologue. exemple le pentobarbital) ou un cycle Les réactions de réduction peu- aromatique (propranolol) pourront être vent avoir lieu sur un atome d'oxygène hydroxylés. Dans les deux cas, les pro- ou d'azote. Dans le cas de la réduction duits formés seront ensuite conjugués de la cortisone en hydrocortisone (cor- dans une réaction de phase II, par tisol) ou de la prednisone en predniso- exemple avec l'acide glucuronique. lone, un groupement céto est trans- Une hydroxylation peut également se formé en groupement hydroxylé. Ceci produire sur un azote pour former une est d'ailleurs un exemple de la transfor- hydroxylamine (par exemple le paracé- mation d'un médicament en sa forme tamol). Le benzène, les composés aro- active (bioactivation). Sur l'azote se matiques polycycliques (benzopyrènes) produit une réduction du groupement et les hydrocarbures cycliques insaturés azo ou nitro (par exemple le nitra- peuvent être transformés en époxydes zépam). Les groupements nitro seront par des mono-oxygénases. Compte tenu finalement réduits en aminé après pas- de leur caractère électrophile, ces com- sage par des groupements nitroso et hy- posés sont très réactifs et par la même droxylamine. La déshalogénation est toxiques pour le foie, et vraisemblable- également un phénomène de réduction ment cancérigènes. touchant le carbone (par exemple l'ha- Le deuxième type de réaction lothane, p. 216). d'oxydation du métabolisme comprend Les groupements méthyl peuvent les réactions de désalkylation. Dans le être transférés par une succession de cas des aminés la désalkylation sur méthyltransférases spécifiques sur les l'azote débute par l'hydroxylation d'un groupements hydroxylés (0-méthyla- groupement alkyl, sur le carbone tion, par exemple la noradrénaline) et proche de l'azote. Le produit intermé- sur les groupements aminés (N-méthy- diaire n'est pas stable et se dissocie lation, par exemple sérotonine, hista- pour donner l'aminé désalkylée et l'al- mine, noradrénaline). déhyde du substituant éliminé. La Au niveau des liaisons thio peut se désalkylation sur l'oxygène (par ex produire une désulfuration avec rem- pour la phénacétine) ou la désarylation placement d'un soufre par un oxygène sur le soufre (par exemple pour l'aza- (par exemple parathion). Cette reaction thioprine) ont lieu de la même façon. montre une fois de plus qu'une réaction de biotransformation ne conduit pas obligatoirement à une inactivation. Le paraoxon (E 600) formé dans l'orga- nisme à partir du parathion (E 605) est la véritable molécule active (p. 102).
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38 Élimination des médicaments ronique est presque complètement dis- Cycle entéro-hépatique (A) socié dansia zone de pH du sang ou du li- quide extracellulaire ; cette charge néga- Les molécules, qui après prise orale tive confère à la molécule conjuguée une sont absorbées au niveau de l'intestin, polarité élevée et donc une faible capa- parviennent au foie par la veine porte et cité de passage à travers les membranes. peuvent être immédiatement couplées à Cette réaction de conjugaison ne se pro- l'acide glucuronique (Figure B, dans le duit pas spontanément mais seulement cas de l'acide salicylique), à l'acide sul- lorsque l'acide glucuronique se trouve furique (Figure B, cas du bisacodyl sous forme active, lié à l'UDF (uridine après désacétylation) ou à d'autres mo- diphosphate). Les glucuronyl-transfé- lécules. Les produits conjugués hydro- rases microsomiales transfèrent l'acide philes peuvent aussi être éliminés par glucuronique de ce complexe à la molé- voie biliaire, ils sont alors sécrétés par cule réceptrice. Lorsque cette molécule les hépatocytes dans le liquide biliaire, réceptrice est un phénol ou un alcool, on par l'intermédiaire de mécanismes de obtient un éther-glucuronide, s'il s'agit transport et aboutissent de nouveau à d'un groupement carboxyle se forme un l'intestin. Les molécules conjuguées ester-glucuronide. Dans les deux cas, les hydrophiles ne peuvent pas traverser molécules formées sont des 0-glucuro- l'épithélium intestinal. Les 0-glucuro- nides. Avec les aminés, on peut former nides sont cependant attaqués par les les N-glucuronides qui eux ne sont pas P-glucuronidases des bactéries du clivés par les P-glucuronidases. côlon et la molécule libre peut être à nouveau absorbée. Il se constitue ainsi Dans le cytoplasme, les sulfo- transférases solubles transfèrent un un cycle entéro-hépatique dans lequel les molécules semblent retenues prison- groupement sulfate (sous forme activée nières. Les produits de conjugaison 3'phosphoadénosine-5'phosphosulfate) sur un alcool ou un phénol. Le produit passent non seulement des cellules hé- conjugué est alors un acide, comme patiques dans la bile mais également dans le sang. Les glucuronides dont la dans le cas des glucuronides. Ceci le distingue des produits masse moléculaire est inférieure à 300 conjugués formés sous l'action d'acyl- passent de façon préférentielle dans le sang, ceux dont la masse est supérieure transférase entre un groupement alcool à 300 passent surtout dans la bile. Les ou un phénol et un groupement acétate glucuronides déversés dans le sang par activé (acétyl-coenzyme A). Ce com- les cellules hépatiques seront filtrés au posé conjugué ne possède aucun carac- niveau des glomérules mais compte tère acide. tenu de leur faible lipophilie, ils ne se- Les acyltransférases sont enfin ront pas réabsorbés comme d'autres utilisées également pour le transfert des substances mais éliminés dans l'urine. acides aminés glycine ou glutamine sur Les médicaments qui subissent un des acides carboxyliques. Il se forme cycle entéro-hépatique seront égale- alors une liaison amide entre une fonc- ment éliminés lentement. On peut citer tion acide de la molécule réceptrice et le comme exemple la digitoxine et cer- groupement aminé de l'acide aminé. tains anti-inflammatoires non stéroï- Dans le produit conjugué, la fonction diens. acide de la glycine ou de la glutamine reste libre. Réactions de conjugaison (B) La plus importante des réactions de conjugaison (réactions de phase II) est l'association d'une molécule ou de son métabolite à l'acide glucuronique. Le groupement carboxyle de l'acide glucu-
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Élimination des médicaments 40 passive. C'est pourquoi l'importance de Élimination rénale cette réabsorption est fonction du pH de l'urine dans le cas de substances dont la La plupart des molécules sont éliminées dissociation dépend elle-même du pH. par le rein dans l'urine, soit intactes, Comme indication du degré de disso- soit sous forme de produit de dégrada- ciation, on utilise la valeur du pK, qui tion. Cette élimination rénale est liée à indique le pH auquel la moitié de la la structure particulière de l'endothé- substance est sous forme protonée. La lium au niveau des capillaires du glo- représentation graphique de ce phéno- mérule (B). Cette disposition permet en mène est donnée dans le cas d'une effet le libre passage des molécules aminé dont le pK est de 7. Si le pH de dont la masse est inférieure à 5 000, et l'urine est de 7, la moitié du groupe- une filtration partielle de celles com- ment aminé est sous forme protonée hy- prises entre 5 000 et 50 000. A quelques drophile et donc incapable de franchir rares exceptions près, les molécules à la membrane (points bleus), l'autre usage thérapeutique et leurs métabolites moitié non chargée (points rouges) ont une masse moléculaire bien infé- peut, elle, quitter la lumière du tubule rieure et seront filtrées par le glomé- en suivant le gradient qui se forme. A ce ruie, passant du sang dans l'urine pri- niveau existe encore une réaction mitive. La membrane basale qui d'équilibre entre la base et la forme pro- sépare l'endothélium du capillaire de' tonée. Pour une aminé dont le pK est l'épithélium contient des glycopro- plus élevé (7,5) ou au contraire plus bas téines chargées et constitue pour les (6,5), on obtiendra pour un pH urinaire molécules de masse plus élevée, et en de 7, une quantité plus faible ou plus fonction de leur charge une barrière de forte de l'aminé sous forme non filtration d'étanchéité variable. chargée, c'est-à-dire absorbable. On En plus de la filtration gloméru- obtient des variations tout à fait compa- laire (B), certaines molécules plasma- rables avec une substance dont le pK est tiques peuvent également aboutir dans de 7, en faisant varier le pH de l'urine l'urine par une sécrétion active (C). d'une 1/2 unité pH vers le haut ou vers Certains cations et certains anions se- le bas. ront sécrétés dans la lumière du tubule Le phénomène décrit ci-dessus par des systèmes de transport spéci- pour les substances basiques s'applique fique, consommant de l'énergie. La ca- également pour les substances acides pacité de ces transporteurs est cepen- mais avec la différence fondamentale dant limitée. En présence de plusieurs que dans le cas d'un groupement substrats voisins, on peut observer à COOH, c'est la forme chargée qui se leur niveau des phénomènes de compé- forme lorsque l'on augmente le pH uri- tition (p.266). naire (alcalinisation) bloquant ainsi la Au cours du passage à travers les reabsorption. tubules, le volume de l'urine est réduit Il est parfois souhaitable de modi- de plus de 100 fois, aboutissant à fier la valeur du pH urinaire, par concentrer de façon équivalente la mo- exemple lors d'un empoisonnement lécule filtrée ou ses métabolites (A). Le avec des substances protonables, de gradient de concentration ainsi formé façon à accélérer l'élimination du entre l'urine et le sang ou le liquide ex- poison, par exemple une acidification tracellulaire est maintenu pour les mo- dans le cas d'un empoisonnement par la lécules qui ne peuvent pas franchir méthamphétamine ou une alcalinisation l'épithélium tubulaire. Dans le cas des lors d'une intoxication par le phénobar- molécules lipophiles, ce gradient de bital. concentration entraînera cependant la réabsorption d 'une partie des molé- cules filtrées. Cette réabsorption est due dans la plupart des cas à une diffusion
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42 Élimination des médicaments est presque totale car la concentration Élimination des substances libre d'une molécule hydrophobe dans lipophiles et hydrophiles le plasma, est faible (les molécules lipo- philes sont fréquemment liées en Le caractère lipophile et hydrophile grande partie aux protéines). La situa- (ou hydrophobe et lipophobe) se définit tion décrite ici d'une molécule hydro- par la solubilité des molécules dans des phobe qui ne subit aucune transfor- milieux de faible polarité ou inverse- ment de polarité élevée. Le plasma san- mation métabolique, n'est pas souhaitable pour un médicament. Dans guin, le liquide interstitiel et le cyto- ce cas en effet la dose administrée est plasme constituent des milieux aqueux pratiquement irréversible (difficulté de de polarité élevée tandis que les lipides, contrôler le traitement). au moins à l'intérieur d'une bicouche membranaire (p. 20) et la graisse sont Les molécules lipophiles qui sont transformées dans le foie en métabo- des milieux apolaires. Les molécules lites polaires permettent un meilleur polaires, hydrophiles, se dissolvent bien contrôle thérapeutique, car cette trans- dans un milieu polaire et les molécules formation favorise leur élimination. La lipophiles au contraire se dissolvent dans des milieux apolaires. Une sub- rapidité de formation des métabolites hydrophiles conditionne la durée de la stance hydrophile qui atteint la circu- lation sanguine ne sera absorbée que de présence du médicament dans l'orga- nisme. façon partielle et lentement (non repré- senté) et traversera le foie sans subir de Si la transformation est rapide et les métabolites formés pharmacologi- modifications. En effet, ces molécules quement inactifs, seule une fraction de qui ne traversent pas, ou seulement len- tement, la membrane des cellules hépa- la molécule absorbée atteint intacte la circulation générale, l'autre partie est tiques ne rentrent pas en contract avec les enzymes hépatiques servant à la éliminée de façon pré-systémique. transformation des molécules. Cette Lorsque la biotransformation est très rapide, l'administration orale n'est pas molécule atteint donc intacte le flux ar- tériel et les reins où elle sera filtrée. possible (par exemple la trinitnne, Dans le cas des molécules hydrophiles, p. 120). La molécule doit être adminis- la liaison aux protéines plasmatiques trée par voie parentérale, buccale ou transdermique pour contourner le foie. est faible (elle augmente en effet avec le Indépendamment du mode d'applica- degré de lipophilie), ce qui signifie que la majeure partie de la concentration tion, une partie de la substance adminis- plasmatique de telles molécules est dis- trée peut être captée et stockée tempo- rairement au moment du passage à ponible pour une filtration gloméru- laire. Une substance hydrophile ne sera travers les poumons, avant son passage pas reabsorbée au niveau tubulaire et dans la circulation. Ce processus cor- respond également à une élimination aboutit donc dans l'urine définitive. présystémique. Ces molécules subissent donc une éli- Une élimination présystémique mination rénale très rapide. Une molécule hydrophobe qui, diminue la biodisponibilité d'un médi- bien qu'elle puisse diffuser dans les cel- cament après absorption orale. La bio- lules et entrer en contact avec les en- disponibilité absolue est le rapport zymes hépatiques, n'est pas trans- entre la quantité systémique disponible formée en raison de sa nature chimique et la dose administrée. La biodisponi- en un composé polaire, persiste dans bilité relative correspond à la disponi- l'organisme. La fraction filtrée lors du bilité du médicament dans une forme passage du glomérule sera réabsorbée expérimentée, comparée à celle d'une au niveau du tabule. Cette réabsorption préparation classique.
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Pharmacocinétique 44 élimination ou d'une transformation Concentration des médicaments métabolique on parlera de clearance hé- dans l'organisme, évolution patique ou rénale. Dans le cas où la mo- en fonction du temps : lécule est en partie éliminée intacte par la fonction exponentielle les reins et pour l'autre partie dégradée, on additionne les clearances rénale et Divers événements comme l'absorption hépatique en une clearance totale dm,. des médicaments et leur élimination Cette valeur est la résultante de tous les suivent une loi exponentielle. événements participant à l'élimination En ce qui concerne l'absorption, et est liée à la demi-vie et au volume de ceci s'explique essentiellement par le distribution (V,pp) (p. 28) par la rela- fait que la quantité de substance trans- tion : portée par unité de temps dépend de la différence de concentration (gradient) ti^lnix^ entre les deux compartiments consi- dérés (loi de Fick). Dans le cas d'une '-"lot absorption, le compartiment où la La demi-vie est d'autant plus faible que concentration initiale est la plus élevée le volume de distribution est petit ou la est la lumière intestinale et le comparti- clearance totale importante. ment avec la concentration la plus Dans le cas d'une substance ex- faible est le sang. crétée sans modification chimique, on Dans le cas de l'élimination ré- peut évaluer la demi-vie du produit à nale, l'excrétion dépend à la fois de la partir de l'élimination cumulée dans les filtration glomérulaire et de la quantité urines. La quantité totale finalement de substance présente dans l'urine pri- éliminée correspond à la quantité ab- maire. La quantité de substance filtrée sorbée. au niveau glomérulaire par unité de Dans le cas d'une élimination hé- temps décroît en fonction de la diminu- patique on obtient essentiellement une tion de la concentration de la substance dans le sang. La fonction exponentielle . décroissance exponentielle de la concentration du médicament en fonc- qui rend compte de ce phénomène est tion du temps parce que les enzymes présentée en (A). Dans une fonction ex- qui assurent la dégradation travaillent ponentielle, le temps nécessaire pour dans le domaine où leur activité est pro- que la concentration plasmatique soit portionnelle à cette concentration. La divisée par deux est constant : cette quantité de substance transformée par durée appelée demi-vie ou période est unité de temps diminue ainsi en même reliée à la constante de vitesse k par temps que la concentration. 11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la L'exception la plus connue à cette concentration initiale c;, permettent de loi exponentielle est l'élimination de caractériser complètement la fonction l'éthanol (alcool éthylique), qui est li- exponentielle. néaire, au moins lorsque la concentra- Compte tenu du caractère expo- tion dans le sang dépasse 0,2 %c. Ceci nentiel du processus d'élimination on est dû à la faible constante de demi- peut définir le volume du plasma débar- saturation (Km) de l'enzyme limitante rassé du médicament par unité de temps du métabolisme de l'alcool : l'alcool (dans l'hypothèse où les molécules res- déshydrogénase ; cette valeur de Km tantes ne se remélangeraient pas de est déjà atteinte pour une concentration façon homogène dans la totalité du en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o). compartiment, hypothèse qui n'est ja- Pour une concentration en éthanol su- mais vérifiée dans la realité). Le vo- périeure à 0,2 %c, la quantité métabo- lume théorique de plasma débarrassé lisée n'augmente plus en fonction de la du médicament par unité de temps concentration et l'élimination par unité est désigné sous le terme de clearance. de temps demeure constante. Selon que la concentration plasmatique d'une substance diminue à cause d'une
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46 Pharmacocinétique nétique plasmatique est influencée par Cinétique plasmatique l'absorption et l'élimination. Ce phéno- des médicaments mène peut être décrit de façon mathé- matique simplifiée par la fonction de A. Les médicaments sont assimilés par l'organisme puis éliminés par diffé- Bateman, où k, et k, sont les constantes de vitesse du processus d'absorption et rentes voies. L'organisme est égale- ment un système ouvert, dans lequel la d'élimination. Lorsque la distribution dans l'organisme est beaucoup plus ra- concentration du médicament à un ins- pide que l'élimination (après une injec- tant donné est la résultante à la fois de l'influx (entrée) et de l'efflux (élimina- tion intraveineuse), on observe d'abord tion). En cas d'administration per os, une décroissance très rapide du pic l'absorption se produit au niveau de plasmatique suivie d'une décroissance l'estomac et de l'intestin. La vitesse de beaucoup plus lente. La phase de dé- cette absorption dépend de nombreux croissance rapide est la phase et (phase de distribution) et le composant plus facteurs parmi lesquels la vitesse de dissolution de la molécule (dans le cas lent la phase p (phase d'élimination). d'une forme galénique solide), la vi- B. La vitesse de l'entrée dépend tesse du transit stomacal ou intestinal, du mode d'application. Plus l'invasion est rapide, plus court est le temps néces- la capacité de la molécule à traverser les saire (tn,,,) pour atteindre le pic plasma- membranes, la différence de concentra- tique (Cn,,J ; plus la valeur de €„„ est tion entre l'intestin et le sang et l'irriga- tion de la muqueuse intestinale. Le pas- élevée et plus tôt la concentration plas- sage à travers la muqueuse intestinale matique commence à diminuer de nou- (entrée) fait augmenter la concentra- veau. tion sanguine. La substance véhiculée La surface sous la courbe (AUC, par le sang atteint les différents organes area under curve) est indépendante du (distribution) et peut aussi être cap- mode d'application pour des doses turée en fonction des propriétés propres semblables et une disponibilité totale : de chaque tissu. Les organes bien irri- loi des surfaces équivalentes. Elle sera gués (par exemple le cerveau) reçoivent utilisée pour déterminer la biodisponi- bilité F. Après administration d'une une fraction plus importante de la sub- stance que les tissus moins bien irri- dose équivalente, F est donné par gués. L'entrée dans les tissus fait AUC (voie orale) baisser la concentration sanguine. Le AUC (voie IV) passage de la substance à travers la paroi intestinale diminue lorsque la dif- La biodisponibilité correspond à la férence de concentration entre l'intestin fraction du principe actif qui parvient et le sang devient plus faible. Le pis. dans la circulation générale après une plasmatique atteint un maximum administration orale. lorsque la quantité éliminée par unité de 11 est également possible de com- temps équivaut à celle absorbée, parer de cette façon plusieurs prépara- tions commerciales contenant des L'influx du médicament dans le foie et quantités équivalentes de la même mo- les reins représente son entrée dans les lécule : la bioéquivalence correspond à organes d'élimination. La cinétique une cinétique plasmatique identique et plasmatique, avec ses phases caractéris- tiques, est la combinaison de trois pro- à une même aire sous la courbe. cessus partiels : entrée, distribution et élimination qui se chevauchent dans le temps. Lorsque l'absorption intestinale est plus lente que la distribution, la ci-
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