Atlas de poche pharmacologie - part 3

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Plasma động học và tác dụng của một loại thuốc sau khi chính quyền của một thành phần hoạt chất, nồng độ của nó trong huyết tương tăng lên, đạt đến tối đa và sau đó giảm dần do hậu quả của việc loại bỏ để trở về cấp độ bắt đầu (p. 46). Nồng độ trong huyết tương tại một thời điểm nhất định phụ thuộc vào liều ban đầu.

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 3

Interaction médicament-récepteur 67
68 Interaction médicament-récepteur donne une dose élevée (100), la concen- Cinétique plasmatique tration plasmatique demeure longtemps et effet d'un médicament dans une zone (entre 90 et 20) où un Après l'administration d'un principe changement de la concentration n'en- traîne aucune variation nette de l'effet. actif, sa concentration dans le plasma augmente, atteint un maximum puis dé- Après des doses élevées (100) on ob- croît graduellement sous l'effet de l'éli- serve donc un plateau dans la courbe d'activité en fonction du temps. L'effet mination jusqu'à retourner au niveau de ne décroît que lorsque le niveau plas- départ (p. 46). La concentration plas- matique a suffisamment diminué (< 20) matique à un instant donné est fonction pour que la variation de la concentra- de la dose initiale. Dans la zone des concentrations thérapeutiques, il existe, tion plasmatique se traduise à nouveau pour beaucoup de médicaments, une re- par un changement d'intensité de l'effet. lation linéaire entre la hauteur du pic plasmatique et la dose (cinétique li- Cette relation entre la cinétique de l'effet et la dose peut avoir une applica- néaire en fonction de la dose (A), notez tion pratique. Lorsque l'on désire al- l'échelle différente sur les ordonnées). longer la durée d'action on administre Cette relation n'est cependant pas véri- fiée pour certaines molécules, dont les une dose supérieure à celle strictement reactions d'élimination sont déjà acti- nécessaire pour obtenir l'action désirée, c'est le cas par exemple de la pénicil- vées de façon importante dans la line G (p. 266) où l'on préconise une gamme des concentrations thérapeu- prise toutes les huit heures, en dépit tiques de sorte qu'une élévation supplé- d'une demi-vie d'élimination de 30 mi- mentaire de la concentration plasma- nutes. Cette pratique n'est possible na- tique n'entraîne pas une augmentation turellement que lorsque le dépassement proportionnelle de l'élimination. Dans de la dose n'entraîne pas d'effet ces conditions, pour des doses élevées, une proportion relativement faible de la toxique. Il peut se produire que l'on ob- substance sera éliminée par unité de tienne en cas d'administration régulière temps. un effet pratiquement constant, bien La cinétique d'action et celle de la concentration plasmatique ne sont pas que le niveau plasmatique oscille de façon importante dans l'intervalle entre identiques, car la relation entre la les doses. concentration et l'action est une fonc- La relation hyperbolique reliant la tion hyperbole (B, voir aussi p. 54). concentration dans le plasma et l'effet Ceci signifie que, pour une cinétique li- explique pourquoi la cinétique d'action néaire de la concentration en fonction ne peut être décrite par une loi expo- de la dose, la cinétique d'action dépend nentielle. On ne peut calculer une demi- également de la dose (C). vie que pour l'entrée ou l'élimination Si l'on administre une dose faible ou encore pour la variation du niveau (1 dans l'exemple représenté), la plasmatique mais par pour l'apparition concentration plasmatique varie dans ou la disparition de l'effet. une gamme (0 à 0,9) où le changement de concentration est encore relié de façon presque linéaire au changement d'activité. La cinétique de la concentra- tion plasmatique et celle de l'effet sont très semblables (graphique de gauche A et C selon le cas). Si par contre on
Interaction médicament-récepteur 69
70 Effets secondaires des médicaments Effets secondaires des médicaments centres respiratoires. La courbe dose- réponse est déplacée vers la gauche, L'effet souhaité (principal) d'un médi- une dose plus faible de morphine suffit cament est de modifier les fonctions de à provoquer une paralysie respiratoire. l'organisme de sorte que les symptômes Une hypersensibilité peut également du patient s'estompent. Par ailleurs, un provenir d'une anomalie génétique du médicament peut également présenter métabolisme. C'est ainsi que de nom- breux médicaments (primaquine sulfa- des effets secondaires indésirables qui entraînent leurs symptômes propres, méthoxazol) déclenchent une destruc- déclenchent des maladies ou sont mor- tion prématurée des érythrocytes (hémolyse) chez des sujets souffrant tels. Origine des effets secondaires : d'un déficit en glucose 6-phosphate surdosage (A). La substance est uti- déshydrogénase. La pharmacogéné- lisée à une dose supérieure à celle né- tique est une branche de la recherche cessaire pour obtenir l'effet principal : qui s'intéresse à la relation entre le gé- ceci conduit d'autres fonctions de l'or- notype de l'individu et sa réaction aux ganisme à en subir les conséquences. médicaments. Il faut distinguer ces formes d'hy- La morphine (p. 208) par exemple à dose optimale agit en apaisant la dou- persensibilité de l'allergie qui a trait leur par son action sur les voies sensi- aux réactions du système immunitaire tives aboutissant dans le système ner- (P. 72). veux central. L'administration d'une Mauvaise spécificité (C). Même pour une dose appropriée et une sensi- quantité trop élevée de morphine freine bilité normale, des effets indésirables les centres respiratoires avec risque de paralysie respiratoire. L'influence de la peuvent se produire lorsque le médica- dose sur ces deux phénomènes peut être ment n'agit pas de façon totalement représentée sous forme de courbes spécifique sur l'organe ou le tissu cible (malade). Par exemple l'atropine, une dose-réponse. L'écart entre les deux substance parasympatholytique ne se courbes indique la différence entre les doses thérapeutiques et toxiques : cet lie pratiquement qu'aux récepteurs muscamuques de l'acétylcholine, mais intervalle de sécurité s'appelle la fe- ceux-ci se trouvent dans différents or- nêtre thérapeutique. « C'est en premier lieu la dose ganes. La prométhazine, antihistami- qui fait le poison » (Paracelse). Cette nique et neuroleptique, est capable d'influencer plusieurs types de récep- maxime s'applique à tous les médica- teurs (NA = noradrénaline). Son action ments mais aussi aux toxines de l'envi- n'est donc spécifique ni d'un organe ni ronnement. Aucune wbstance en elle- d'un récepteur. Les conséquences même n'est toxique. L'appréciation du d'une spécificité imparfaite peuvent danger réside dans la connaissance : être fréquemment évitées, lorsque le 1. de la dose active, 2. de la dose à la- médicament n'a pas besoin de la circu- quelle peuvent apparaître des effets nui- lation sanguine pour parvenir à sa cible sibles. et peut être administre par voie locale Sensibilité accrue (B). Lorsqu'une (utilisation d'un parasympatholytique fonction donnée de l'organisme est par- en gouttes oculaires ou en inhalation). ticulièrement sensible, on peut obtenir Pour chaque prise d'un médica- un effet indésirable même pour une ment, on doit tenir compte des effets se- dose normale. Une sensibilité accrue du centre respiratoire à la morphine s'ob- condaires. Avant de prescrire le médi- cament, il faut évaluer le bénéfice serve chez les patients atteints d'une attendu et les risques. Ceci suppose maladie pulmonaire chronique, chez une connaissance de l'effet principal et des nouveau-nés ou sous l'influence d'une autre molécule déprimant les des effets secondaires.
Effets secondaires des médicaments 71
Effets secondaires des médicaments 72 (urticaire), la contraction des muscles Allergie aux médicaments de l'intestin accompagnée de diarrhées (p.320). Le système immunitaire a normalement la charge d'éliminer les particules 2. Réaction cytotoxique. Des com- étrangères ayant pénétré dans l'orga- plexes substance-anticorps ( I g G ) se dé- nisme (par exemple les bactéries). Les posent à la surface des cellules san- reactions immunes peuvent se produire guines. Ces complexes peuvent être de façon inutile ou exagérée et porter formés avec des molécules de médica- atteinte à l'organisme (par exemple par ment déjà présentes dans le sang ou pri- une réaction allergique contre un médi- maires. Au niveau du complexe se cament, contre le principe actif ou l'ex- trouve un facteur d'activation du com- cipient). Seuls quelques médicaments plément. Le complément est composé (par exemple des protéines étrangères à de différentes protéines, circulant dans l'organisme) atteignent une taille suffi- le sang sous forme inactive, et qui sont sante pour pouvoir à eux seuls consti- activées en cascade sous l'action d'un tuer un stimulus antigénique. Dans la stimulus donné. Le complément activé plupart des cas, la substance (ou hap- (dirigé de manière normale contre les tène) doit d'abord se lier à une protéine agents infectieux) peut rompre la mem- appartenant à l'organisme, pour agir brane cellulaire et lyser les cellules, ac- comme antigène. Dans le cas de la tiver la phagocytose, attirer les neutro- pénicilline G par exemple, un produit philes et les granulocytes (réaction d'hydrolyse (groupement penicilloyl) chimiotactique) et déclencher une réac- permet la formation d'une liaison cova- tion inflammatoire. L'activation du lente avec une protéine. complément peut avoir pour les cellules Lors du premier contact avec la sanguines les conséquences suivantes : substance, le système immunitaire est anémie hémolytique, granulocytopénie, sensibilisé : dans les organes lym- thrombocytopénie. phoïdes se multiplient des cellules B (productrices d'anticorps) et des lym- 3. Vasculitis à immuns complexes phocytes T, caractéristiques de l'anti- (maladie sérique, reaction d'Arthus). gène et formant des cellules mémoires. Les complexes entre le médicament et Au deuxième contact, les anticorps les anticorps se déposent sur la paroi sont déjà disponibles, les cellules mé- des vaisseaux, le complément est alors moires se multiplient rapidement et l'on activé et déclenche une réaction inflam- voit apparaître une réponse immunolo- matoire. Les neutrophiles attirés vers le gique notable : réaction allergique. Elle foyer inflammatoire, libèrent leurs en- peut être violente même pour des zymes lysosomiales en tentant de pha- faibles doses. On distingue quatre types gocyter ces complexes et ces enzymes de réaction : vont dégrader la paroi vasculaire (vas- culitis). Les différents symptômes peu- 1. Réaction anaphylactique. Des an- vent être : fièvre, œdème, gonflement ticorps de type I g E , spécifiques de la des ganglions, arthrite, névrite et né- substance se fixent par leur fragment Fc phrite. aux récepteurs situés sur la surface ex- terne des mastocytes. La liaison de la 4. Eczéma de contact. Une substance molécule pharmaceutique constitue le appliquée sur la peau, se lie à la surface stimulus pour la libération d'histamine de lymphocytes T, dirigés spécifique- et d'autres médiateurs. Dans le pire des ment contre elle. Ces lymphocytes libè- cas, se déclenche un choc anaphylac- rent dans leur environnement des mes- tique, potentiellement morte), avec une sagers (lymphokines) q ui activent des hypotension, un bronchospasme (crise macrophages et déclenchent une réac- d'asthme), un œdème dans la région du tion inflammatoire. larynx, l'apparition de démangeaisons
Effets secondaires des médicaments 73
74 Effets secondaires des médicaments lées du syncytiotrophoblaste consti- Effets nocifs pour l'enfant de la prise tuent une barrière de diffusion. Sa de médicaments pendant la grossesse perméabilité aux substances médica- et l'allaitement menteuses est cependant plus élevée que ne peut le laisser croire la notion de Les substances absorbées par la mère « barrière placentaire ». peuvent atteindre l'enfant et produire c) Tératogénicité de la molécule des effets indésirables. concernée. Pour des produits connus et utilisés souvent, il existe des estima- tions statistiques du risque. De nom- Grossesse (A). Ce sont surtout les breux médicaments n'ont aucun effet malformations des membres provo- tératogène démontrable. Pour les médi- quées par un somnifère (la thalidomide) caments nouvellement introduits, il qui ont attiré l'attention sur le risque n'est en général pas encore possible de que les médicaments peuvent provo- disposer d'une évaluation statistique quer des malformations (tératogéni- fiable du risque. cité). Les effets provoqués chez le Il existe une action tératogène fœtus par les médicaments peuvent être avérée par exemple pour les dérivés de de deux types : l'acide rétmoique (étrétinate, isotréti- 1. Les effets qui dérivent des ef- noïne) administrés per os pour le traite- fets typiques des molécules. Par ment des maladies de peau, dans le cas exemple : masculinisation d'un fœtus des anticoagulants oraux ou des tétracy- féminin par les androgènes, hémorragie clines. Une forme particulière d'altéra- cérébrale provoquée par les anticoagu- tion chez l'enfant peut être induite par lants oraux, bradycardie en présence de le diéthylstilbestrol, une molécule es- P-bloquants. trogénique. Lorsque la mère a été 2. Les effets propres aux orga- traitée pendant la grossesse, on observe nismes en formation et qui ne peuvent chez les filles, vers l'âge de 20 ans, un être prévus à partir des autres propriétés risque accru de carcinome du cervix et pharmacologiques de la substance. du vagin. Pour estimer le risque que peut re- Dans l'estimation du rapport effi- présenter la prise d'un médicament du- cacité-risque, il faut également penser à rant la grossesse, il faut tenir compte l'intérêt que peut présenter pour l'en- des points suivants : fant un traitement correct de sa mère. a) Moment de l'administration du C'est ainsi qu'il ne faut pas arrêter un médicament. Les conséquences pos- traitement antiépileptique car une épi- sibles de la prise d'un médicament dé- lepsie non soignée est au moins aussi pendent du stade de développement de dangereuse pour l'enfant que l'éventua- l'embryon (voir A). Le risque associé à lité de l'administration d'anti-épilep- un médicament dont l'effet est spéci- tique. fique est également délimité dans le Allaitement (B). Il existe une pos- temps. Les tétracyclines par exemple sibilité qu'une substance présente dans exercent un effet sur les dents et les os l'organisme maternel passe dans le lait principalement après le troisième mois et soit ainsi absorbée par l'enfant. Pour de grossesse lorsque commence la mi- apprécier l'importance du danger, il néralisation. faut examiner les points présentés en b) Perméabilité placentaire. La (B). En cas de doute, il est facile plupart des molécules peuvent passer d'éviter de mettre l'enfant en danger en du sang de la mère à celui de l'enfant au le sevrant. niveau du placenta. Les cellules acco-
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76 Effets des médicaments indépendants d'une substance active aveugle, ni le médecin, ni le malade ne Placebo (A) sait qui reçoit le placebo ou le médica- ment. Il est enfin possible, au cours Un placebo est une forme médicamen- d'un deuxième cycle de traitement teuse ne contenant aucune substance d'effectuer un échange entre les traite- active, une apparence de médicament. L'administration d'un placebo peut ments (placebo et médicament), étude cross-over. Dans ce cas, on peut com- aussi bien déclencher des effets béné- parer les effets d'une susbtance à ceux fiques (soulagement des maux) que des du placebo non seulement entre deux effets néfastes. Ceci dépend d'une mo- dification de l'état psychologique du groupes de patients mais également à l'intérieur d'un même groupe. patient après une visite chez le mé- Homéopathie (B). C'est une mé- decin. thode différente de traitement déve- Consciemment ou inconsciem- loppée par Samuel Hahnemann à partir ment, le médecin peut laisser transpa- de 1800. Son hypothèse était qu'une raître à quel point il est intéressé par les drogue (au sens de médicament), qui à souffrances de son malade et combien il des concentrations usuelles (médecine est assuré de son diagnostic et de son allopathique) suscite un ensemble de Ordonnance. En face d'un praticien cha- symptômes précis peut, à dose très leureux, compétent et plein d'assu- faible, et chez un malade dont les symp- rance, le malade se sentira en de bonnes tômes sont proches de son « profil d'ac- mains, sera moins angoissé et pourra, tion », entraîner une guérison (principe plein d'optimisme, entrevoir sa gué- de similitude). L'organisme possède en rison. lui-même la capacité de se guérir et L'état physique influence l'état cette force est activée par des doses très psychologique mais inversement, celui- faibles de la substance, conduisant ainsi ci p eutjouer sur les sensations de l'or- à une autoguénson. Chez son malade, ganisme. On cite le cas de blessés l'homéopathe ne doit pas diagnostiquer graves qui, pendant la bataille, sentaient les causes de la maladie mais trouver la à peine leur blessure et commençaient à drogue dont le profil symptomatolo- ressentir de violentes douleurs à leur ar- gique se superpose au mieux avec la sé- rivée à l'hôpital, en sécurité. Ou encore miologie de la maladie : il faut donc de patients souffrant d'un ulcère à l'es- diagnostiquer un médicament. Il est tomac par suite de stress psychologique donc nécessaire de procéder à un inter- et qui se plaignaient que « quelque rogatoire approfondi du patient concer- chose leur était resté sur l'estomac ». nant ses maux. La substance est alors Etude clinique. Dans un cas isolé, utilisée fortement diluée. il est parfois impossible de décider si la L'action directe des médicaments guérison provient de la substance elle- homéopathiques sur les fonctions de même ou de la situation thérapeutique. l'organisme n'est pas détectable. Il est alors nécessaire de réaliser une L'action curative repose sur la force de étude statistique chez un grand nombre suggestion de l'homéopathe et sur l'at- de patients en comparant les effets tente du malade. d'une substance (verum) et ceux d'un Lorsqu'une maladie peut être for- placebo. Étude contrôlée contre pla- tement influencée par des paramètres cebo. Une étude prospective est plani- psychologiques, et qu'il n'existe pas de fiée à l'avance alors que dans une étude traitement efficace, il est souhaitable rétrospective, la décision d'analyser est d'utiliser la force de suggestion comme prise après la fin du traitement. Les ma- mode de traitement. L'homéopathie lades sont répartis au hasard en deux constitue alors l'une des solutions pos- groupes (randomisés) : traitement ou sibles. placebo. Dans une étude en double
Effets des médicaments indépendants d'une substance active 77
•j Pharmacologie des spécialités
80 Influence des médicaments sur le système sympathique système végétatif à ramener à la nor- Système nerveux sympathique male le fonctionnement de l'organe. Au cours de l'évolution, il a fallu déve- L'effet biologique de susbtances lopper un système de contrôle efficace qui inhibent ou stimulent le système pour coordonner chez les individus de sympathique ou inversement le système complexité croissante les fonctions de parasympathique, peut être aisément chaque organe et pour pouvoir adapter déduit de l'observation des rôles du leur comportement aux changements système sympathique ou parasympa- thique (A : conséquences d'une acti- des conditions d'environnement. Ce système de contrôle se compose du sys- vation sympathique). L'activation de la partie sympathique du système ner- tème nerveux central avec le cerveau et la moelle épinière, ainsi que deux voies veux végétatif peut être considérée de séparées de communication avec les or- façon simplifiée comme l'ensemble des ganes périphériques, le système ner- réactions de l'organisme permettant veux somatique et le système nerveux d'aboutir rapidement à un état d'acti- végétatif. Le système nerveux soma- vité plus élevée, propice à une fuite ou un combat. tique (nerfs de la sensibilité superfi- cielle et profonde, des organes des sens Les deux situations réclament une et des muscles squelettiques) sert à per- activité musculaire intense. L'oxygène cevoir l'état du monde environnant et à et les substrats énergétiques doivent gouverner les mouvements du corps être amenés aux muscles en quantité adaptés à la situation (perception senso- suffisante et c'est pourquoi le flux san- rielle : menace -* réaction : fuite ou guin au niveau des muscles, la fré- attaque). Le système nerveux végé- quence et la force de contraction du tatif associé au système endocrinien cœur vont augmenter pour pouvoir contrôle le monde intérieur. Il accorde pomper plus de sang dans la circulation. les fonctions des organes internes aux De plus, le rétrécissement des vais- besoins de l'organisme. Le contrôle par seaux irriguant les intestins détournera voie nerveuse permet une adaptation le flux sanguin vers les muscles. Comme dans cette situation, la diges- très rapide tandis que le système endo- crinien règle l'état des fonctions à long tion des aliments est superflue et même terme. L'activité du système nerveux gênante, le transport vers l'avant du végétatif est indépendante du contrôle contenu intestinal est freiné, le péristal- tisme décroît et les muscles du volontaire et fonctionne de façon auto- nome (d'où son nom de système ner- sphincter se contractent. Cependant, veux autonome). Ses centres se trou- pour augmenter la fourniture d'élé- ments nutritifs aux muscles et au cœur, vent dans l'hypothalamus, la moelle le glucose hépatique doit être libéré épinière et le tronc cérébral. dans le sang ainsi que les acides gras du Le système nerveux végétatif pré- tissu adipeux. Les bronches s'élargis- sente une partie sympathique et une sent de façon à accroître le volume res- partie parasympathique (p. 98). Les reseaux de ces deux systèmes compor- piratoire et par là même l'apport d'oxy- tent, à côté de nerfs efférents (issus du gène au sang. Les glandes sudoripares sont aussi système nerveux central), des nerfs af- innervées par le système sympathique férents. Dans les organes qui sont in- (mains moites lors d'une émotion), nervés à la fois par le système sympa- elles constituent une exception en ce thique et le système parasympathique, qui concerne le neurotransmetteur (acé- l'activation de ces systèmes déclenche en général des réactions opposées. tylcholine, p. 106). Les conditions de vie des hommes En cas de maladie (dérangement modernes sont différentes de celles de des fonctions d'un organe), on cher- l'homme des cavernes mais les fonc- chera souvent en utilisant des produits pharmaceutiques qui agissent sur le tions biologiques n'ont pas changé.
Influence des médicaments sur le système sympathique 81
82 Influence des médicaments sur le système sympathique d'une libération d'acétylcholine 1 Organisation du système sécrétion d'adrénaline (p. 108) qui s sympathique répand dans l'organisme par le san (hormone, A). Les neurones sympathiques efférents voni de la moelle épinière à la chaîne Synapse adrénergique paravertébrale (rangée de ganglions sympathiques parallèle à la colonne La noradrénaline est stockée à proxi vertébrale). Les ganglions constituent mité des varicosités dans des petites v< des ensembles de points de contact (sy- napse) entre les neurones provenant de sicules entourées d'une membran (grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins la mœlle épinière (1, neurone gan- glionnaire) et les cellules nerveuses qui synthétisée dans l'axoplasme à partir d la tyrosine et via plusieurs reactions ir envoient leurs prolongements vers la termédiaires, sera capturée à l'inténeu périphérie de l'organisme (2, neurone des ces vésicules. La dopamine est en post-ganglionnaire). A ce niveau, ils suite convertie en noradrénaline pa entrent en contact avec les cellules des l'enzyme dopamine p-hydroxylas( organes cibles au niveau des synapses Lors d'une stimulation électrique d post-ganglionnaires. A côté de ces neu- nerf sympathique, une partie des vési rones, il en existe d'autres, dont les in- cules déverse son contenu et donc 1 terconnexions ont lieu d'abord dans noradrénaline dans la fente synaptiqw l'organe cible ou encore qui aboutissent La noradrénaline libérée reagit ave sans intermédiaire aux glandes surré- des récepteurs adrénergiques posi nales. synaptiques présents sur la membran des cellules cibles ou présynaptique Médiateurs du système sympathique sur la membrane des varicosités. La sti mulation des récepteurs a; présynap Tandis que l'acétylcholine joue le rôle tiques entraîne une inhibition de la libé de médiateur chimique au niveau des ration de noradrénaline et permet u; synapses entre les neurones 1 et 2 (pré- rétrocontrôle négatif du processus d et post-ganglionnaires, voir le principe libération. de la transmission cholinergique, L'action de la noradrénaline dé p. 98), c'est la noradrénaline qui rem- versée disparaît très rapidement : en plit cette fonction pour les synapses des viron 90 % sont recaptés rapidement neurones de type 2 (B). Un neurone par un processus de transport actil sympathique de type 2 n'établit pas une d'abord dans l'axoplasme puis de 1 synapse avec une seule cellule de l'or- dans les vésicules (recapture neuro gane cible, il se ramifie de nombreuses nale). Une petite partie de la noradréna fois et chaque prolongement établit au Une sera inactivée par la Catéchol-0 passage des contacts avec plusieurs Méthyl-Transférase (COMT, enzym cellules. Au voisinage de ces synapses du cytoplasme des cellules cibles) e se trouvent des épaississements des une autre partie par la Mono-Aminé axones (varicosités) qui se succèdent Oxydase (MAO, dans les mitochon comme les perles d'un collier à chaque dries des cellules nerveuses ou des ce! contact du nerf avec une cellule cible. Iules cibles). De cette façon, lors de la stimulation du Le foie est richement pourvu ei nerf un domaine cellulaire plus impor- ces enzymes et contribue de façon im tant sera activé bien que l'action de la portante à la dégradation de l'adréna noradrénaline libérée par un neurone de line ou de la noradrénaline existante type 2, reste limitée à la proximité des dans le sang. synapses. Le produit final de la dégradatiol L'activation d'un neurone de des catécholamines par la COMT et 1 type 1, conduisant aux glandes surré- MAO est l'acide vanylmandélique. nales déclenche par l'intermédiaire
Influence des médicaments sur le système sympathique
84 Influence des médicaments sur le système sympathique Sous-types de récepteurs Bronchodilatation. La dilatation adrénergiques et actions des bronches due à une stimulation des récepteurs (i; (ex. : fénotérol ou salbu- des catécholamines tamol) est un mode de traitement très important dans l'asthme (p. 322). D'un point de vue pharmacologique, on peut distinguer des récepteurs a, et a, Tocolyse. L 'effet inhibiteur des Pz-sympathomimétiques (par ex. le fé- (p. 90), des récepteurs P|, |3; et même (Î3. Les différents récepteurs adréner- notérol) sur la contractilité utérine peut être utilisé pour calmer des contrac- giques sont distribués de façon très hé- térogène dans chaque tissu. Les tions précoces (risque d'accouchement agonistes adrénergiques (sympatho- prématuré). Une vasodilatation médiée par une stimulation p;, associée à une mimétiques directs) peuvent être uti- lisés à diverses fins thérapeutiques. chute de la pression artérielle, conduit à une tachycardie réflexe, à laquelle participe également une action stimu- Effets sur les muscles lisses lante (31 de la substance. Effets cardiaques. Les catéchola- Les effets opposés d'une stimulation des récepteurs a et (3 sur le muscle lisse mines augmentent toutes les fonctions reposent sur les différences dans la du cœur par le biais des récepteurs p , transduction du signal (p. 66) c'est ce et de l'AMPc : force d'éjection (effet inotrope positif), vitesse de raccour- qui est représenté en (A) dans le cas des muscles de la paroi vasculaire. La sti- cissement (effet klinotrope), fréquence mulation du récepteur oi| déclenche par des battements (effet chronotrope), propagation de la stimulation (effet l'intermédiaire d'un second messager dromotrope) et excitabilité (effet bath- intracellulaire (?3) une libération ac- crue d'ions Ca1*. Associé à la calmodu- motrope). Dans le tissu nodal, la dépo- larisation diastolique est accélérée de line, le calcium permet l'activation de sorte que le seuil de déclenchement du la myosine-kinase, ce qui conduit à potentiel d'action soit atteint plus ra- la phosphorylation d'une protéine pidement (effet chronotrope positif, B). contractile, la myosine, et à l'augmen- L'action des (3-sympathomimétiques tation du tonus (— vasoconstriction). sur le cœur peut être utilisée en L'AMPc inhibe l'activation de la cas d'arrêt cardiaque : administration myosine-kinase. Les récepteurs P; d'adrénaline. L'utilisation de (3-mimé- aboutissent via une protéine G activa- tiques pour traiter une insuffisance car- trice, Gs, à une augmentation de la for- diaque est associée à un risque d'ar- mation d'AMPc (— vasodilatation), les récepteurs a; via une protéine inhibi- rythmie. Effets métaboliques. La stimula- trice G, provoquent une diminution tion des récepteurs p; augmente, via d'AMPc (-> vasoconstriction). l'AMPc, la dégradation du glycogène La vasoconstriction provoquée (glycogénolyse) en glucose dans le t'oie par l'application locale d'a-sympatho- et les muscles squelettiques. Le glucose mimétiques sera utilisée dans le cas hépatique sera déversé dans le sang. d'une anesthésie locale (p. 204) ou dans Dans le tissu adipeux, les triglycérides des gouttes nasales décongestionnantes seront dégradés en donnant des acides (naphtazoline, tétryzoline, xylométazo- gras (lipolyse, médiée par les récep- line, p. 90, 318, 320). L'administration teurs p3 ?), qui seront ensuite déversés systémique d'adrénaline joue un rôle dans le sang. Les effets métaboliques important pour augmenter la pression des catécholamines n'ont aucune utilité artérielle dans le traitement d'un choc anaphylactique. thérapeutique.
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86 Influence des médicaments sur le système sympathique Relations structure-activité droxyle en 3,5 (orciprénaline, terbuta- line, fénotérol), ont une affinité pour les récepteurs P. II n'est pas possible avec l'adrénaline d'exercer un effet spécifique sur l'un Les groupements hydroxyle de la des sous-types de récepteurs car elle molécule de catécholamine diminuent considérablement son caractère lipo- possède une affinité importante pour phile. La polarité est augmentée par le tous les récepteurs a et p. Elle ne fait que l'azote concerné est presque convient pas non plus pour une admi- entièrement protoné dans la zone des nistration orale car elle est mal ab- sorbée et sera éliminée par voie presys- pH physiologiques. Le remplacement de l'un ou de tous les groupements hy- témique. droxyle se traduit par une amélioration La noradrénaline est une catécho- du passage à travers les barrières mem- lamine (catéchol est un nom usuel pour branaires (barrière entre l'intestin et le un 0-hydroxyphénol), qui se distingue sang : absorption après administration de l'adrénaline par une affinité élevée orale, barrière hémato-encéphalique : pour les récepteurs a et une affinité action sur le système nerveux central), moindre pour les récepteurs ?;. Dans le mais en même temps par une diminu- cas de l'isoprénaline, la dissociation est tion d'affinité. presque totale (A) : L'absence de l'un ou des deux noradrénaline -* a, (3i groupements hydroxyle est lié à une adrénaline -» a, pi, (i, augmentation de l'activité sympatho- isoprénaline -* P[, P; mimétique indirecte, qui correspond à La connaissance de la relation entre la capacité d'une substance à libérer la la structure chimique et l'effet (rela- noradrénaline de ses sites de stockage, tion structure-activité) permet la sans être elle-même un agoniste adré- synthèse de sympathomimétiques qui nergique (p. 88). ont une affinité préférentielle pour un Un changement de la position des des sous-types de récepteurs adrener- groupements hydroxyle sur le cycle (or- giques. ciprénaline, fénotérol, terbutaline) ou L'élément chimique commun à leur substitution (salbutamol) protège la l'élaboration de tous les sympathomi- molécule de la dégradation par la métiques directs (substances agissant COMT (p. 82). L'introduction d'un ré- comme agonistes sur les récepteurs sidu alkyl de petite taille sur l'atome de adrénergiques) est la structure phényl- carbone proche de l'azote, comme la éthylamine. Le groupement hydroxyle substitution sur l'azote du groupement sur la chaîne latérale est important méthyl par un résidu de plus grande aussi bien pour l'affinité envers les ré- taille, rend plus difficile la dégradation cepteurs a que p. La substitution sur parlaMAO(p.82). l'azote diminue l'affinité pour les ré- Comme la structure chimique né- cepteurs a et augmente celle pour les cessaire pour une affinité élevée ou les récepteurs P, de telle sorte qu'avec un conditions requises pour permettre une résidu isopropyl, on atteint déjà une af- administration orale ne coïncident pas, finité optimale pour les récepteurs p il est nécessaire de faire des compromis (isoprénaline = isopropylnoradréna- lors du choix d'une substance. Si l'on line). L'allongement ultérieur de ce veut utiliser l'affinité élevée de l'adré- substituant favorise l'action sur les ré- naline, on n'a pas en même temps une cepteurs p, (sélectivité P; par ex. salbu- bonne absorption au niveau de l'intestin tamol, fénotérol). Les deux groupe- (adrénaline, isoprénaline) ; si par contre ments hydroxyle du noyau aromatique on souhaite également une bonne sont indispensables à l'affinité, une af- biodisponibilité, après administration finité élevée pour les récepteurs a est orale, il faut accepter des concessions attachée à la position de ces groupe- en ce qui concerne l'affinité pour les ré- ments OH en 3, 4 ; cependant, certains cepteurs (éthyléphrine). dérivés qui portent des groupes hy-
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