Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay - Ts. Bs. Phạm Thị Lệ Hoa

Chia sẻ: ViGuam2711 ViGuam2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:26

Thêm vào BST

Báo xấu

42
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay trình bày các nội dung chính sau: Tình hình điều trị nhiễm HBV hiện nay, mục tiêu và những thách thức của điều trị, chiến lược điều trị và các biện pháp trị liệu mới trong thập niên tới, những điểm đang thay đổi trong trị liệu. Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết của bài giảng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay - Ts. Bs. Phạm Thị Lệ Hoa

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN GIAI ĐOẠN HIỆN NAY TS.BS. Phạm Thị Lệ Hoa BM Nhiễm, ĐHYD TP HCM 20/12/2014
NỘI DUNG I. TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM HBV HIỆN NAY II. MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ III. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC BIỆN PHÁP TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI IV. NHỮNG ĐIỂM ĐANG THAY ĐỔI TRONG TRỊ LIỆU
TÌNH HÌNH CHUNG VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN 400 triệu người nhiễm HBV, 750.000 chết hàng năm do bệnh lý liên quan với HBV. >60% ở nước đang phát triển THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU CÓ TỪ 1992 (LAM  4 NHÓM NAs  nhiều NAs mới ĐIỀU TRỊ KHỎI còn là thách thức. cccDNA tồn lưu kéo dài trong gan. TÁI HOẠT; TÁI PHÁT; XƠ GAN; VIÊM GAN BÙNG PHÁT... CÒN LÀ MỐI ĐE DỌA 2 chiến lược điều trị chính: Điều trị có thời hạn bằng IF hay PEG-IFN Điều trị lâu dài với NAs Đánh giá đáp ứng điều trị? Ngừng thuốc? HBeAg âm? Các phác đồ kết hơp trị liệu? Dự báo đáp ứng?
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN YẾU TỐ KHÁC KÝ CHỦ VIRUS HBV Rượu bia, Thuốc lá Nam, Tuổi >40 Đột biến Tiếp xúc Aflatoxin Giảm miễn dịch 1762/1764, PreS Đồng nhiễm (nặng, đa đặc hiệu) Genotype C>B D>A HIV/HCV Tăng ALT nhiều đợt Tải lượng virus Tiểu Đường Hoạt tính viêm trên HBsAg định lượng BMI cao mô học Tăng tiến triển bệnh lý gan do HBV XƠ GAN/UNG THƯ GAN Liaw et al, Liver Int 2006:26, 472-489 Fattovich et al. J Hepatol 48, 2008:335-352 Kao JH, Hepatol Int 2007
YẾU TỐ KÝ CHỦ TRÊN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN NHIỄM HBV THẢI TRỪ NHIỄM HBV KÉO DÀI Tính đa hình liên quan TNFα-863A TNFα-238A PHẢN ỨNG CYTOKIN TNFα-308A IL-10R K47E ĐẶC TÍNH HLA HLA NHÓM I: A*0301 HLA NHÓM I: B*08 HLA NHÓM II: HLA NHÓM II: DRB1*1301 DR7 (DRB1*07) DRB1*1302 DR3 (DRB1*07) DQA1* 0310 DQA1* 0510 DRB1* 1201 Thursz et al. Seminar Liver dis 2011
II. MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CHUNG AASL 2009 ỨC CHẾ KÉO DÀI SAO CHÉP HBV VÀ PHỤC HỒI BỆNH LÝ GAN EASL 2012 ỨC CHẾ LÂU DÀI SAO CHÉP CỦA HBV. CẢI THIỆN CHẤT LƯỢNG SỐNG/ KHẢ NĂNG SỐNG CÒN QUA: Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, bệnh gan giai đoạn cuối, UTG và tử vong. APASL 2012 ỨC CHẾ LIÊN TỤC SAO CHÉP HBV ĐẠT ĐÁP ỨNG BỀN VỮNG (DURABLE) Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, UTG Tăng tỷ lệ , thời gian sống còn Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ TRONG ĐIỀU TRỊ  Sinh hóa: ALT  Chuyển đổi huyết thanh HBeAg và HBsAg  Ức chế sao chép (HBVDNA âm không đồng nghĩa thải trừ hoàn toàn HBV)  Mô học: Chỉ số phản ứng viêm (A) và xơ hóa (F) LÂU DÀI:  Cải thiện xơ hóa, xơ gan: Lâm sàng, Fibroscan, Tiểu cầu, ...  Ngừa Ung thư gan  Tiệt trừ HBV (mất HBsAg)
HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN 1. CÓ THỜI HẠN IFN THỜI GIAN CỐ ĐỊNH CÓ THỜI HẠN 2. NAs NGẮN CHUYỂN ĐỔI HBeAg HẠN CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ 3. NAs KÉO DÀI MẤT HBsAg Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
DẤU HIỆU CHỈ ĐƯỜNG CỦA ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HBeAg DƯƠNG MỤC TIÊU Giảm ALT Âm Mất Chuyển Giảm NGĂN NGỪA: Mất HBVDNA HBVDNA HBeAg đổi HBeAg qHBsAg SUY GAN MẠN HBsAg B.GAN GĐ CUỐI XƠ GAN HCC VIÊM GAN B MẠN HBeAg ÂM NGỪNG ĐIỀU TRỊ CẢI THIỆN: Giảm Âm Giảm CHẤT LƯỢNG SỐNG Mất ALT HBVDNA HBVDNA qHBsAg HBsAg TỬ VONG MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN
NAs: ỨC CHẾ VIRUS – KHÔNG ĐIỀU TRỊ KHỎI NHÓM THUỐC ỨC CHẾ SAO CHÉP: LAM ADV ETV TDF Kiểm soát virus lâu dài (ON-TREATMENT EFFECT) Ức chế sao chép của polymerase (giảm, âm hóa HBVDNA) Rất hiếm chuyển đổi HBsAg HẠN CHẾ: SỬ DỤNG KÉO DÀI  kháng thuốc  HẠN CHẾ SỬ DỤNG KÉO DÀI Không tác dụng trên cccDNA  KHÔNG THẢI TRỪ HOÀN TOÀN Chồng gen:  đột biến S/PreS ĐỘT BIẾN TRỐN THOÁT VẮCCIN (VAMs) Không cải thiện khiếm khuyết trong đáp ứng miễn dịch
PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ: CÁ THỂ HÓA TRỊ LIỆU TỶ LỆ ĐÁP ỨNG; TD PHỤ QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN 1. CÓ THỜI HẠN IFN THỜI GIAN CỐ ĐỊNH CÓ THỜI HẠN 2. NAs NGẮN CHUYỂN ĐỔI HBeAg HẠN CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ TÁI PHÁT, KHÁNG THUỐC 3. NAs KÉO DÀI MẤT HBsAg Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
III. CÁC TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
CHIẾN LƯỢC HIỆN NAY ĐƠN TRỊ HAY PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ ? CƠ SỞ LÝ LUẬN: Chu trình HBV phức tạp  MULTI-TARGET ? (Lao, HIV, ...) PHỐI HỢP NAs: Hiệu quả tức thời cao, Đáp ứng HT ? PHỐI HỢP NAs + ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH: ĐÁP ỨNG VIRUS + CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH CAO HƠN Trình tự phối hợp?  NAs nào phối hợp? Tình huống nào nên?
CÁC NAS MỚI ĐANG HỨA HẸN NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG NAs CLEVUDINE CHƯA ỨC CHẾ POLYMERASE EMTRICITABINE FDA (HIV) AMDOXOVIR II(HIV) LB80380 IIb TENOFOVIR ALAFENAMIDE (GS 7340) II/III
CÁC TRỊ LIỆU ĐANG HỨA HẸN NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG ỨC CHẾ XÂM NHẬP MYRCLUDEX-B Ib/IIa ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID BAY 41-4109 I GLS-4, NVR-1221 TIỀN LS HAP: Heteroaryldihydropyrimidines ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ GS9620 TIỀN LS cccDNA Các ZFP, DSS, IFN-α Lymphotoxin-ß receptors ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg Rep 9 AC II NITAZOXANIDE II ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH TIẾT CYTOKIN PEG-IFN LAMDA I HOẠT HÓA TLR-7, TLR-3 GS 9620 TIỀN LS ĐÁP ỨNG LYMPHÔ T CORE ANTIGEN VACCIN I KÍCH THÍCH LYMPHÔ T TIẾT IFN-Ύ ePA-44 II RNA INTERFERENCE ARC 520 I HI-8 HBV II
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI • Tác dụng chống xâm nhập (entry): (Myrcludex-B): là lipopeptide tổng hợp của vùng pre-S1, nhằm vào NTCP (Natri Taurocholate Co-transported Peptide). • Tác dụng trên quá trình tạo capsid: – HAP: Hetero-Aryldihydro-Pyrimidines: ức chế tạo capsid, tạo capsid bất thường, mất ổn định và dễ bị hủy hoại. – Phenypropenamide: ức chế quá trình kết hợp nên virion, hình thành các virion bất thường (virion trống) • Tác dụng trên quá trình tiết HBsAg: – Nitazoxanide and Tizoxanide: giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào và HBcAg nội bào. – Nucleic acid polymer, Amphipathic oligonucleotide (Rep 9AC)
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI • Tác dụng trên quá trình bọc vỏ (encapsidation): – Glucosidase inhibitors: ức chế glycosyl hóa protein vỏ tại lưới nội bào (ER) ảnh hưởng sự hình thành vỏ bọc, tạo nên tiểu thể Dane bất thường, không có khả năng gắn vào màng tế bào khởi phát sự xâm nhập. • Tác dụng trên cccDNA (GS-9620 ): cccDNA trong nhân có thời gian bán hủy 33-50 ngày, không bị ảnh hưởng bởi NAs, là cấu trúc duy trì tính di truyền của HBV. Thuốc tạo cccDNA lỗi, HBV kháng thuốc, tái hoạt sau ngừng thuốc. – Bất hoạt/ thải trừ/ giáng hóa cccDNA: các ZFP (Zinc Finger Protein. Ngăn cản chuyển mã của cccDNA. – Ngừng biểu hiện gen cccDNA (Epigenetic Silencing of cccDNA): ức chế biểu lộ và chức năng của cccDNA • Tác dụng trên mRNA
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI • Tác dụng trên ký chủ: 1. Kích hoạt TLR Agonists: uống, hấp thu nhanh ở gan, có thể sản xuất viên phối hợp với NAs. Kích thích sản xuất IFN, cytokin tác dụng trên quá trình truyền tín hiệu trong tế bào. Thuốc tác dụng chính tại gan, tránh được phản ứng toàn thân do hoạt hóa phản ứng không đặc hiệu. 2. Cytokines – CYT107: là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2. phục hồi miễn dịch mạnh; dùng như phụ gia cho vắcxin. Tác dụng tốt cho điều trị truyền tế bào. – Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch mới đang ở pha I và II trị liệu cho bệnh nhân ung thư. một thuốc phối hợp tốt với NAs. 3. Programmed Death-1/PD Ligand-1: Phục hồi trạng thái kiệt quệ của lymphô T, phục hồi miễn dịch thích ứng ở BN viêm gan B mạn. 4. Vắc xin trị liệu: – Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác – Adeno-virus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050 – DNA & T-cell Peptide Epitope
CHỐNG XÂM NHẬP (MYRCLUDEX): Nhằm vào NTCP (Sodium Taurocholate co-transported peptide)