Bào chế viên nén chứa phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cyclodextrin có độ hòa tan cao

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA PHỨC RUTIN<br /> VÀ 2-O-HYDROXYPROPYL- β -CYCLODEXTRIN CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO<br /> Phùng Đức Truyền*, Lê Hữu Phúc*, Đặng Văn Tịnh*, Huỳnh Văn Hóa*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Đặt vấn đề: Rutin là hợp chất tự nhiên có nhiều ứng dụng trong điều trị nhưng do độ tan thấp nên<br /> việc ứng dụng vào điều trị còn hạn chế. Việc nghiên cứu bào chế viên nén rutin có sinh khả dụng cao là cần<br /> thiết để mở rộng ứng dụng và tăng hiệu quả trong điều trị của rutin.<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu tạo phức rutin và 2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD), từ đó bào chế<br /> viên nén chứa phức rutin có độ hòa tan cao..<br /> Phương pháp: Điều chế phức rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin (RHPBCD) với các phương<br /> pháp khác nhau và đánh giá phức qua xáx định độ hòa tan, độ tan, phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC)<br /> Kết quả: Độ hòa tan của rutin trong phức RHPBCD điều chế bằng phương pháp trộn khô, nghiền ướt<br /> đều cao hơn độ hòa tan của rutin nguyên liệu. So sánh các thời gian nghiền ướt 20, 30 và 40 phút, kết quả<br /> cho thấy thời gian 40 phút cho độ hòa tan cao nhất. Phân tích phổ IR và phân tích nhiệt vi sai cho thấy có sự<br /> tương tác giữa rutin và HPBCD. Bào chế và thử độ hòa tan invitro của viên nén có chứa phức RHPBCD<br /> (rutin 50 mg) chứng minh HPBCD làm tăng độ hòa tan của rutin trong viên nén.<br /> Kết luận: Xác định tỷ lệ tạo phức giữa rutin và HPBCD, điều chế và đánh giá độ hòa tan của phức<br /> RHPBCD, bào chế viên nén chứa phức rutin- RHPBCD có độ hòa tan cao.<br /> Từ khóa: Rutin, phức Rutin-HPBCD, độ hòa tan.<br /> <br /> ABSTRACT<br /> PREPARATION OF TABLETS CONTAINING COMPLEX OF RUTIN<br /> AND 2-O-HYDROXYPROPYL- β –CYCLODEXTRIN WITH A HIGH DISSOLUTION RATE<br /> Phung Duc Truyen, Le Huu Phuc, Dang Van Tinh, Huynh Van Hoa<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 106 - 112<br /> Introduction: The therapeutic application of rutin, a natural compound, is still limited because of its<br /> low solubility. In order to expand the application, and enhance the therapeutic effects of rutin, the<br /> preparation of rutin tablets having a high bioavailability is needed.<br /> Objectives: The aim of this study was to prepare a complex of rutin and 2-O-hydroxypropyl-βcycodextrin (RHPBCD), then formulate the tablets containing this complex with a high dissolution rate.<br /> Methods: Prepared RHPBCD complex by different methods, characterized this complex via its<br /> solubility, dissolution rate, IR spectrum and differential thermal analysis (DSC).<br /> Results: The solubility of rutin in RHPBCD complex prepared by dry mixing, keading method was<br /> higher than the that of rutin material. The results showed that the complex prepared with 40 minutes<br /> kneading gave the highest solubility when compared with other kneading times of 20, 30 minutes. The IR<br /> spectrum and differential thermal analysis confirmed the interaction between rutin and HPBCD. The<br /> formulation and in vitro dissolution tests of the tablets containing RHPBCD complex (rutin 50 mg)<br /> indicated that HPBCD complex enhanced the solubility of rutin.<br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp. HCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa ĐT: 38295641 - 109<br /> <br /> 106<br /> <br /> Email: huynhvanhoa_bc@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Conclusion: This study determined the rate of complexation between rutin and 2-O-hydroxypropyl-βcycodextrin. This study also prepared and characterized the solubility of the RHPBCD complex. The tablets<br /> containing RHPBCD complex with a high dissolution rate were also successfully prepared.<br /> Keywords: Rutin, Rutin-2-O-hydroxypropyl-β-cycodextrin complex, dissolution rate.<br /> nghiền ướt là 20, 30, 40 phút. Sấy phức ở 50 oC<br /> ĐẶTVẤN ĐỀ<br /> trong vòng 8 giờ. Rây phức qua rây 0,5 mm.<br /> Hiện nay một số bệnh tim mạch như xơ<br /> Các phương pháp đánh giá phức<br /> vữa động mạch, tai biến mạch máu não, giãn<br /> Độ hòa tan<br /> tĩnh mạch, cao huyết áp ngày càng phổ biến và<br /> gây tỷ lệ tử vong cao và để lại nhiều di chứng.<br /> 50 mg rutin hoặc lượng phức RHPBCD<br /> Do đó việc phòng ngừa các nguy cơ gây bệnh<br /> tương ứng với 50 mg rutin được rắc đều trên<br /> hết sức quan trọng. Rutin là hợp chất tự nhiên,<br /> bề mặt môi trường. Rút 10 ml mẫu tại các thời<br /> là một chất kháng oxy (antioxydant), gần như<br /> điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút. Bổ sung lại<br /> không có tác dụng phụ, có tác dụng tăng<br /> bằng nước cất sau mỗi lần rút mẫu. Pha loãng<br /> cường sức chịu đựng của mao mạch, giảm<br /> thích hợp bằng ethanol 96 % (TT) và đo độ<br /> trương lực cơ trơn và chống co thắt, tăng<br /> hấp thu tại bước sóng 362.5 nm và 375 nm.<br /> cường lực tĩnh mạch, củng cố sức bền thành<br /> Phần trăm rutin đã hòa tan vào môi trường<br /> mạch, giúp hạn chế bệnh suy tĩnh mạch ở<br /> tại các thời điểm được tính theo đường chuẩn<br /> (2,3,4)<br /> . Tuy nhiên rutin không tan<br /> người cao tuổi<br /> đã xây dựng.<br /> trong nước dẫn đến độ hòa tan kém và sinh<br /> Độ tan<br /> khả dụng thấp. Vì vậy phải tìm ra phương<br /> Cho một lượng dư rutin (200 mg) hoặc<br /> pháp cải thiện độ hòa tan để nâng cao sinh khả<br /> lượng phức HPBCD chứa lượng rutin tương<br /> dụng của thuốc, tăng hiệu quả điều trị(4,1). Đề<br /> ứng vào trong các bình nón nút mài có 100 ml<br /> tài “Bào chế viên nén chứa phức RHPBCD có<br /> nước cất. Lắc đều các bình trong 72 giờ, sau đó<br /> độ hòa tan cao” được tiến hành nhằm nâng<br /> lọc qua lọc 0,45 µm, pha loãng thích hợp bằng<br /> cao độ hòa tan của rutin bằng phức bao<br /> ethanol 96 % (TT) đo độ hấp thu của các dung<br /> HPBCD.<br /> dịch ở các bước sóng 362,5 nm và 375 nm. Xác<br /> NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> định độ tan trong nước của rutin nguyên liệu<br /> và rutin trong phức RHPBCD.<br /> Nguyên liệu<br /> Rutin đạt đạt tiêu chuẩn DĐVN III.<br /> HPBCD đạt tiêu chuẩn cơ sở. Các hóa chất và<br /> dung môi đạt tiêu chuẩn dành cho phân tích.<br /> <br /> Phổ hồng ngoại (IR)<br /> <br /> Phương pháp<br /> <br /> Phân tích và đánh giá sự thay đổi các đỉnh<br /> đặc trưng của rutin dạng nguyên liệu so với<br /> đỉnh của rutin chứa trong phức HPBCD.<br /> <br /> Các phương pháp điều chế phức RHPBCD<br /> <br /> Nhiệt vi sai (DSC)<br /> <br /> Phương pháp trộn khô<br /> <br /> Nhiệt đồ của rutin, HPBCD và phức<br /> RHPBCD được ghi nhận bởi máy Netzch<br /> TASC 414-3. Phân tích nhiệt đồ dựa vào sự<br /> xuất hiện của đỉnh nội nhiệt tương ứng với<br /> nhiệt độ nóng chảy của từng chất.<br /> <br /> Trộn đều rutin và HPBCD trong 30 phút<br /> Phương pháp nghiền ướt<br /> Trộn đều rutin và HPBCD trong 30 phút,<br /> thêm lượng hỗn hợp dung môi ethanol 96 %:<br /> nước (tỉ lệ 1: 1) vào hỗn hợp rắn theo tỉ lệ khối<br /> lượng (g) hỗn hợp rắn/ thể tích (ml) dung môi<br /> là 5,17: 0,5; nghiền hỗn hợp, khảo sát thời gian<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Bào chế viên nén rutin<br /> Bào chế viên bằng phương pháp dập<br /> thẳng. Các công thức nghiên cứu được xây<br /> dựng trên nguyên tắc thay đổi tá dược rã:<br /> <br /> 107<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Polyplasdon, Croscarmellose, Sodium starch<br /> glycolate, Avicel PH102 với tỉ lệ 3, 5 %, trong<br /> khi đó tỉ lệ tá dược dập thẳng Starlac được bù<br /> vừa đủ 100 %. Khối lượng viên lí thuyết 400<br /> mg. Hàm lượng rutin trong viên 50 mg.<br /> <br /> KẾTQUẢ<br /> Các phương pháp đánh giá phức<br /> Độ hòa tan<br /> Khảo sát độ hòa tan của phức nghiền ướt có thời<br /> gian nghiền ướt khác nhau<br /> Độ hòa tan của rutin nguyên liệu, các phức<br /> nghiền ướt có thời gian nghiền ướt lần lượt là<br /> <br /> 20, 30, 40 phút với tỉ lệ mol 1:1 trong nước cất<br /> ở các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45 phút được<br /> trình bày trong Bảng 1 và Hình 1.<br /> Bảng 1. Kết quả độ hòa tan của các phức nghiền ướt<br /> Độ hòa tan (%) (n=3)<br /> Thời<br /> Phức<br /> điểm Phức nghiền Phức nghiền<br /> (phút) ướt 40 phút ướt 30 phút nghiền ướt<br /> 20 phút<br /> 5<br /> 75,94<br /> 58,99<br /> 57,45<br /> 10<br /> 86,23<br /> 79,05<br /> 78,53<br /> 15<br /> 90,69<br /> 84,82<br /> 84,59<br /> 20<br /> 91,50<br /> 87,91<br /> 86,42<br /> 30<br /> 93,20<br /> 88,95<br /> 86,95<br /> 45<br /> 94,73<br /> 89,21<br /> 88,21<br /> <br /> Rutin<br /> nguyên<br /> liệu<br /> 38,79<br /> 43,51<br /> 45,51<br /> 47,81<br /> 49,61<br /> 52,67<br /> <br /> 100<br /> 90<br /> 80<br /> <br /> % hòa tan<br /> <br /> 70<br /> 60<br /> 50<br /> 40<br /> <br /> phức nghiền ướt 40 phút<br /> phức nghiền ướt 30 phút<br /> <br /> 30<br /> 20<br /> <br /> phức nghiền ướt 20 phút<br /> rutin nguyên liệu<br /> <br /> 10<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 40<br /> <br /> 50<br /> <br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của rutin và các phức nghiền ướt trong nước<br /> Độ hòa tan của rutin trong các phức<br /> RHPBCD rất nhanh và cao hơn nhiều so với<br /> độ hòa tan của rutin nguyên liệu. Độ tan của<br /> phức nghiền ướt 40 phút có độ hòa tan tại thời<br /> điểm 5 phút cao hơn 1,96 lần, tại thời điểm 45<br /> phút cao hơn 1,80 lần so với độ hòa tan rutin<br /> nguyên liệu cùng thời điểm.<br /> Phức nghiền ướt 40 phút cho thấy có độ<br /> hòa tan nhanh và cao hơn phức có thời gian<br /> nghiền ướt 20, 30 phút. Điều này chứng tỏ thời<br /> gian nghiền ướt có ảnh hưởng đến khả năng<br /> tạo phức do làm tăng sự tiếp xúc giữa rutin và<br /> HPBCD giúp hình thành phức tốt hơn.<br /> Do đó lựa chọn thời gian nghiền ướt để tạo<br /> phức giữa rutin và HPBCD là 40 phút.<br /> <br /> 108<br /> <br /> Khảo sát độ hòa tan của phức được bào chế bằng<br /> các phương pháp khác nhau<br /> Bảng 2. Độ hòa tan của các phức bào chế theo<br /> phương pháp trộn khô và nghiền ướt<br /> Thời<br /> điểm Phức<br /> (phút) trộn khô<br /> 5<br /> 10<br /> 15<br /> 20<br /> 30<br /> 45<br /> <br /> 39,82<br /> 45,56<br /> 50,94<br /> 52,13<br /> 54,42<br /> 56,72<br /> <br /> Độ hòa tan (%) (n=3)<br /> Phức Phức nghiền<br /> Rutin<br /> nghiền ướt có 10%<br /> nguyên liệu<br /> ướt<br /> PVP K40<br /> 75,69<br /> 68,91<br /> 38,79<br /> 85,94<br /> 82,02<br /> 43,51<br /> 90,39<br /> 86,45<br /> 45,51<br /> 91,19<br /> 90,03<br /> 47,81<br /> 92,90<br /> 91,58<br /> 49,61<br /> 94,41<br /> 92,35<br /> 52,67<br /> <br /> Độ hòa tan của phức RHPBCD điều chế<br /> bằng phương pháp trộn khô, nghiền ướt hay<br /> nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 đều cao hơn<br /> độ hòa tan của rutin nguyên liệu. Phức nghiền<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> ướt và nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 có độ<br /> hòa tan cao hơn nhiều so với phức nghiền khô.<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> làm nâng cao khả năng tạo phức mà trong<br /> trường hợp này có thể PVP K40 cạnh tranh với<br /> rutin trong trong quá trình hình thành phức<br /> với HPBCD.<br /> <br /> Độ hòa tan của phức nghiền ướt và phức<br /> nghiền ướt có thêm 10% PVP K40 khác nhau<br /> không có ý nghĩa, chứng tỏ PVP 10% không<br /> 100<br /> 90<br /> 80<br /> <br /> phức nghiền ướt<br /> <br /> % hòa tan<br /> <br /> 70<br /> 60<br /> <br /> phức nghiền ướt<br /> có 10% PVP<br /> phức trộn khô<br /> <br /> 50<br /> 40<br /> 30<br /> <br /> rutin nguyên liệu<br /> <br /> 20<br /> 10<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 40<br /> <br /> 50<br /> <br /> Thời điểm (phút)<br /> <br /> Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của rutin nguyên liệu, phức trộn khô, nghiền ướt và nghiền ướt có<br /> thêm 10% PVP K40<br /> Do phức RHPBCD được bào chế bằng<br /> phương pháp nghiền ướt trong 40 phút là<br /> phức được chọn để tiến hành bào chế viên nén<br /> rutin<br /> <br /> Độ tan<br /> Kết quả khảo sát độ tan của rutin dạng<br /> nguyên liệu và rutin trong phức được điều chế<br /> bằng phương pháp nghiền ướt được trình bày<br /> trong Bảng 3.<br /> Bảng 3. Độ tan của rutin nguyên liệu và rutin<br /> trong phức nghiền ướt<br /> Rutin nguyên liệu<br /> Rutin trong phức nghiền ướt<br /> <br /> Độ tan<br /> (mg/ ml)<br /> 0,57<br /> 1,63<br /> <br /> Hiệu quả gia<br /> tăng độ tan<br /> 2,84 lần<br /> <br /> Kết luận: độ tan của rutin trong phức vượt<br /> trội hơn hẳn so với rutin nguyên liệu, chứng tỏ<br /> hiệu quả rõ rệt của HPBCD trong việc làm<br /> tăng độ tan của một chất khó tan trong dung<br /> môi nước.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Quang phổ hồng ngoại IR<br /> Phổ IR của rutin, HPBCD, phức được bào<br /> chế bằng phương pháp nghiền ướt với tỉ lệ<br /> mol rutin: HPBCD = 1:1 được trình bày trong<br /> Hình 3A, 3B, 3C.<br /> Phổ hồng ngoại của rutin có đỉnh đặc trưng<br /> ở số sóng 1598,9 cm-1, tương ứng với nhóm C=O<br /> trong công thức của rutin (Hình 3A).<br /> Phân tử HPBCD có nhiều nhóm – OH nên<br /> đỉnh đặc trưng của liên kết – OH trên phổ<br /> hồng ngoại không phải là một đỉnh nhọn mà<br /> là vùng hấp thu kéo dài ở khoảng sóng 36503200 cm-1 với đỉnh là 3386,8 cm-1(Hình 3B).<br /> Phổ hồng ngoại của phức RHPBCD cho<br /> thấy đỉnh đặc trưng của rutin dịch chuyển về<br /> số sóng 1600 cm-1 do bị che lấp. Nhiều đỉnh đặc<br /> trưng của rutin trong vùng dấu vân tay 1300910 cm-1 hầu hết bị biến mất và biến đổi khác<br /> hẳn so với phổ của rutin (Hình 3C). Điều đó<br /> chứng tỏ có sự tương tác giữa rutin và<br /> HPBCD.<br /> <br /> 109<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 2 0 9 0 .7<br /> <br /> 2 8 7 1 .8<br /> <br /> (A)<br /> <br /> 1 2 3 4 .4<br /> 1 11 30 29 .31. 6<br /> 1 0 4 1 .5<br /> 1 4 5 6 .2<br /> 1 615549.18<br /> 85. 9<br /> 0 6 .3<br /> 1<br /> 2<br /> 0<br /> 7 .6<br /> 1 3 16 21 9. 76 . 1 3 1. 5016021. 2<br /> <br /> 2115.8<br /> <br /> 1560.3<br /> 1508.2<br /> <br /> 1654.8<br /> <br /> 2929.7<br /> (B)<br /> <br /> 4 3 4 .0<br /> <br /> 4 8 6 .0<br /> 8 7 9 .5<br /> 5<br /> 2 2 .7<br /> 8 2 7 .4<br /> 7 0 9 . 85 5 7 . 4<br /> 9 4 3 .1<br /> 727<br /> 6 .515 . 8<br /> 6 3 0 .7<br /> 5 9 6 .0<br /> 9 7 0 .1<br /> 8 0 8 .1<br /> <br /> 1 5 5 6 .4<br /> <br /> 3 3 8 4 .8<br /> <br /> 3820.7<br /> 3853.5<br /> 3751.3<br /> <br /> 9 1 0 .3<br /> <br /> 1247.9<br /> 1299.9<br /> 1338.5<br /> 1375.2<br /> <br /> 947.0<br /> <br /> 418.<br /> 447.5<br /> 540.0<br /> 580.5<br /> <br /> 758.0<br /> 707.8<br /> <br /> 1157.2<br /> 1082.0<br /> 1031.8<br /> <br /> 3386.8<br /> 2 0 8 8 .8<br /> <br /> 8 3 7 .0<br /> <br /> 4<br /> <br /> 6 .0<br /> 8 0785.1<br /> 9 4 5 .1<br /> <br /> 1 5 5 8 .4<br /> 1 2 3 6 .3<br /> 2 9 3 1 .6<br /> <br /> (C)<br /> 3 3 8 4 .8<br /> <br /> 7 0 7 .8<br /> <br /> 534<br /> 5 8 2 .5<br /> <br /> 1 5 0 6 .3<br /> 1 2 0 5 .4<br /> 1 6 0 0 1.84 5 8 .1<br /> 1 6 5 4 .8<br /> 1 3 16 23 9.66 .1<br /> 1 1 5 5 .3<br /> 1 0 3 1 .8<br /> <br /> Hình 3. Phổ IR của rutin (A), HPBCD (B), phức HPBCD (C)<br /> đỉnh nội nhiệt ở 93,33 oC tương ứng với điểm<br /> Phân tích nhiệt vi sai<br /> nóng chảy của HPBCD.<br /> Kết quả phân tích nhiệt vi sai của mẫu<br /> Phổ phân tích nhiệt của phức RHPBCD<br /> rutin, HPBCD và phức RHPBCD điều chế<br /> điều<br /> chế bằng phương pháp nghiền ướt có 2<br /> bằng phương pháp nghiền ướt được trình bày<br /> đỉnh nội nhiệt 93,5 oC và 168,17 oC. Đỉnh nội<br /> trong Hình 4.<br /> nhiệt của HPBCD trong phức là 93,5 oC thay<br /> Phổ phân tích nhiệt vi sai của rutin là một<br /> đổi không nhiều nhưng cường độ giảm so với<br /> vùng nhiệt rộng từ 119,98 – 181,40 oC tương<br /> đỉnh nội nhiệt của HPBCD chuẩn. Đỉnh nội<br /> ứng với quá trình dehydrat hóa, và có một<br /> nhiệt của rutin trong phức giảm và giảm<br /> đỉnh nội nhiệt ở 173,33 oC tương ứng với điểm<br /> cường độ nhiều so với mẫu rutin, bị che khuất<br /> nóng chảy của rutin.<br /> một phần bởi đỉnh nội nhiệt của HPBCD. Điều<br /> Phổ phân tích nhiệt vi sai của HPBCD là<br /> này chứng tỏ có sự tương tác giữa rutin và<br /> một vùng nhiệt rộng hơn từ 50,01- 139,10 oC<br /> HPBCD, phân tử rutin đã đi vào khoang rỗng<br /> tương ứng với quá trình dehyrat hóa và có một<br /> của HPBCD và tạo phức RHPBC.<br /> <br /> 110<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br />