Bệnh Mucopolysaccharidose týp III: báo cáo ca bệnh

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSE TÝP III:<br /> BÁO CÁO CA BỆNH<br /> Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**; Cấn Thị Bích Ngọc**<br /> Nguyễn Thị Yến***; Trịnh Thanh Hùng****<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: mô tả đặc điểm lâm sàng, đo hoạt độ enzym trong máu cho 2 bệnh nhi<br /> Mucopolysaccharidose týp III (MPS III) tại Bệnh viện Nhi TW. Đối tượng và phương pháp: 2<br /> bệnh nhân (BN) MPS III được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ<br /> enzym. Kết quả: 1 BN thể MPS IIIA, 1 BN thể MPS IIIB. Cả 2 BN đều có biểu hiện rối loạn hành<br /> vi, tăng động, trí nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần tăng dần, bộ mặt bất thường nhẹ,<br /> biến dạng cột sống nhẹ. Kết luận: phát hiện các triệu chứng lâm sàng sớm, đo hoạt độ enzym<br /> trong máu giúp phát hiện bệnh sớm, tiên lượng mức độ nặng của bệnh, lựa chọn phương pháp<br /> điều trị thích hợp giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho BN.<br /> * Từ khóa: Mucopolysaccharidosis; Glycosaminoglycans.<br /> <br /> Mucopolysaccharidosis Type III: Case Study<br /> Summary<br /> Objectives: To describe clinical characteristics and to identify enzyme activities on 2 patients<br /> with MPS III. Patients and methods: 2 cases of MPS III are classified based on the analysis of<br /> clinical data and enzyme activity at the National Hospital of Pediatrics. Results: 1 patient is<br /> MPS IIIA and 1 patient is MPS IIIB. Both of them had behavioural abnormalities, hyperactivity,<br /> progressive intellectual decline, mild spinal deformation, mild coarse facial features, low enzyme<br /> activity in leukocytes. Conclusions: Clinical analysis and enzyme activity measurements can<br /> help classify types of MPS III. Based on this classification, proper treatment will be established<br /> that can change the prognosis of the disease.<br /> * Key words: Mucopolysaccharidose; Glycosaminoglycans.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Mucopolysaccharidose týp III (MPS III)<br /> hay hội chứng Sanfilippo là bệnh di<br /> truyền gen lặn nhiễm sắc thể (NST)<br /> thường do thiếu hụt 1 trong 4 enzym cần<br /> <br /> thiết của lysosom để giáng hóa heparan<br /> sulphate. Bệnh được chia thành 4 thể phụ<br /> thuộc enzym thiếu hụt; thiếu heparan N<br /> sulphate gây MPS IIIA, thiếu α N<br /> acetylglucosaminidase gây MPS IIIB,<br /> <br /> * Bệnh viện Quân y 103<br /> ** Bệnh viện Nhi TW<br /> *** Đại học Y Hà Nội<br /> **** Bộ Khoa học Công nghệ<br /> Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 06/01/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 10/03/2017<br /> Ngày bài báo được đăng: 27/03/2017<br /> <br /> 227<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> thiếu acetyl CoA α glucosamide<br /> acetyltransferase gây MPS IIIC, thiếu N<br /> acetyl glucosamine 6 sulphate gây MPS<br /> IIID [1, 2]. Tỷ lệ bệnh MPS III cao ở các<br /> nước châu Âu: 1,89/100.000 trẻ sơ sinh<br /> Hà Lan, 1,58/100.000 trẻ sơ sinh Đức,<br /> 0,39/100.000 trẻ sơ sinh Đài Loan [3].<br /> Bệnh gây ảnh hưởng chủ yếu trên hệ<br /> thần kinh trung ương. Trẻ mới sinh phát<br /> triển bình thường. Giai đoạn 1 của bệnh<br /> thường bộc lộ khi trẻ 1 - 3 tuổi, biểu hiện<br /> chậm phát triển tinh thần, chủ yếu là<br /> chậm nói. Giai đoạn 2 thường từ 3 - 4<br /> tuổi, biểu hiện ngôn ngữ chậm phát triển,<br /> một số BN có thể không nói được, rối<br /> loạn hành vi, tăng động rõ rệt, khó tập<br /> trung, rối loạn giấc ngủ, chậm phát triển<br /> tinh thần tăng dần. Tóc thô, rậm lông, gan<br /> lách to nhẹ, cứng khớp nhẹ, có thể bàn<br /> tay càng cua. Tiêu chảy tái phát và đôi khi<br /> nặng, nhưng thường được cải thiện ở trẻ<br /> lớn. Giảm thính lực trầm trọng thường<br /> phổ biến ở BN vừa và nặng. Co giật<br /> thường gặp ở BN lớn tuổi, nhưng dễ kiểm<br /> soát. Giai đoạn 3 bắt đầu vào tuổi vị<br /> thành niên, với biểu hiện chậm phát triển<br /> tinh thần nặng, chức năng vận động suy<br /> yếu dần dẫn đến mất hẳn, nuốt khó. Tuổi<br /> thọ của BN 20 - 30 tuổi. CT sọ não giai<br /> đoạn này thấy teo vỏ não ở hầu hết BN.<br /> Tiến triển teo vỏ não nặng ở giai đoạn<br /> cuối của bệnh, BN có thể bị mất trí.<br /> Về tổng thể, týp A nặng nhất, khởi phát<br /> sớm hơn, tiến triển triệu chứng nhanh<br /> hơn và tuổi thọ ngắn hơn. Týp B là thể<br /> hỗn tạp nhất, có các dạng nặng và nhẹ<br /> ngay cả trong một gia đình. Týp C xuất<br /> hiện trung gian giữa týp A và B. Týp D<br /> cũng xuất hiện hỗn tạp.<br /> 228<br /> <br /> Những khác biệt về mặt lâm sàng giữa<br /> 4 týp của hội chứng Sanfilippo không rõ<br /> rệt, việc chẩn đoán cần thực hiện bằng<br /> xét nghiệm đo hoạt độ enzym, phân tích<br /> gen [1, 2, 4]. Hiện nay, trên thế giới điều<br /> trị MPS III là vấn đề nan giải, một số liệu<br /> pháp đang được thử nghiệm lâm sàng<br /> như liệu pháp giảm chất nền, liệu pháp<br /> gen, liệu pháp phân tử nhỏ Chaperone<br /> hứa hẹn sẽ cải thiện tiến triển cho BN.<br /> Việc điều trị hiện nay chủ yếu là chăm sóc<br /> hỗ trợ nhằm cải thiện triệu chứng và<br /> phòng ngừa biến chứng. Phát hiện sớm<br /> BN MPS III là một khó khăn, việc chẩn<br /> đoán bệnh còn nan giải. Xuất phát từ<br /> những yêu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến<br /> hành nghiên cứu này với mục tiêu: Mô tả<br /> triệu chứng lâm sàng, đo hoạt độ enzym<br /> của 2 BN, trong đó 1 BN MPS IIIA và<br /> 1 BN MPS IIIB.<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 2 BN được chẩn đoán MPS III tại Khoa<br /> Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương từ<br /> tháng 10 - 2012 đến 5 - 2015. BN được<br /> chọn dựa vào tiêu chuẩn do Jessica de<br /> Rụiter và CS (2011) [4] gồm:<br /> * Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát<br /> triển tâm thần (đánh giá dựa vào đo IQ<br /> hoặc DQ), tăng động, rối loạn phát triển<br /> hình thái (bộ mặt thô, biến dạng xương<br /> khớp, cứng khớp, có thể thoát vị rốn hoặc<br /> thoát vị bẹn), gan, lách to, giảm thính lực<br /> (khám chuyên khoa tai mũi họng), tim<br /> (có thể có bệnh lý van tim trên siêu âm tim).<br /> * Tiêu chuẩn xét nghiệm: ly tâm bệnh<br /> phẩm máu tách bạch cầu, sau đó ủ với<br /> cơ chất đặc hiệu theo quy trình, đọc kết<br /> quả trên máy spectrofluorometry. Bệnh<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> phẩm là bạch cầu lympho hoặc huyết<br /> tương, hoạt độ enzym đo ở cả 2 loại bệnh<br /> phẩm. Kết quả thiếu hụt enzym khi hoạt<br /> độ enzym < 10% so với bình thường.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> Mô tả lâm sàng, cỡ mẫu tiện ích.<br /> BN được thăm khám lâm sàng, khai<br /> thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm<br /> đánh giá chức năng các cơ quan tại Bệnh<br /> viện Nhi Trung ương, tiến hành đo hoạt<br /> độ enzym tại labo nghiên cứu về bệnh<br /> lysosom của khu vực châu Á (Bệnh viện<br /> Trường Đại học Quốc gia Đài Loan).<br /> Đề tài được sự chấp thuận của Hội<br /> đồng Y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương<br /> (ngày chấp thuận: 21 - 2 - 2012), được sự<br /> đồng ý của cha mẹ BN, đảm bảo tính bí<br /> mật cho đối tượng nghiên cứu.<br /> <br /> Test Denver: 30% (cá nhân - xã hội:<br /> 18 - 20 tháng; vận động tinh: 20 tháng;<br /> vận động thô: 3 tuổi; ngôn ngữ: 18 tháng).<br /> Xét nghiệm công thức máu, chức năng<br /> gan, thận, điện giải đồ, canxi máu, phospho<br /> máu, ALP máu, T3, T4, TSH bình thường.<br /> X quang: có xương sườn hình mái<br /> chèo, cột sống biến dạng nhẹ, xương dài<br /> không biến đổi. MRI cột sống cổ, cột sống<br /> lưng, cột sống thắt lưng bình thường.<br /> MRI sọ não: tụ máu mạn tính khoang<br /> dưới màng cứng vùng chẩm phải, bất<br /> thường tín hiệu nhu mô não thùy đảo<br /> 2 bên, tăng lượng dịch vùng hố sau.<br /> Xét nghiệm đo hoạt độ enzym heparan<br /> N sulphate trong máu 0,03 nmol/mgprot/<br /> 24 giờ (bình thường 4,6 ± 2,2).<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> * BN thứ nhất:<br /> BN nữ 5,5 tuổi vào viện với lý do tăng<br /> động, chậm phát triển tâm thần. BN là<br /> con đầu, đẻ thường, sinh đủ tháng. Cân<br /> nặng lúc đẻ 2,7 kg, sau sinh không ngạt.<br /> BN phát triển bình thường đến 3 tuổi. Từ<br /> 3 tuổi, trẻ hay có những hành vi bất<br /> thường, hay đập phá, giảm tập trung, trí<br /> nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần<br /> tăng dần. Chiều cao của trẻ khi đến viện<br /> đo được 103 cm, cân nặng 14,5 kg, vòng<br /> đầu 53 cm. Trẻ có bộ mặt bất thường,<br /> lông mày rậm. Lồng ngực không biến<br /> dạng, cột sống thắt lưng ưỡn quá mức,<br /> trẻ không bị cứng khớp, gan to nhẹ, lách<br /> không to, tim phổi bình thường. Mắt<br /> không bị đục giác mạc, thính lực bình<br /> thường. Gia đình không có ai bị bệnh<br /> giống BN.<br /> <br /> Hình 1: Hình ảnh X quang xương của BN<br /> MPS IIIA (xương sườn hình mái chèo và<br /> cột sống cong nhẹ).<br /> 229<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> * BN thứ 2:<br /> BN nam 5 tuổi, vào viện tăng động và<br /> chậm phát triển tâm thần. Trẻ là con đầu,<br /> đẻ thường, sinh đủ tháng. Cân nặng lúc<br /> đẻ 3,0 kg, sau sinh không ngạt. Sau đẻ,<br /> gia đình thấy cháu phát triển tâm thần<br /> chậm hơn so với các cháu cùng lứa tuổi,<br /> vận động bình thường. Từ 2 tuổi, cùng<br /> với triệu chứng chậm phát triển tâm thần,<br /> trẻ hay có những hành vi bất thường,<br /> tăng động, giảm chú ý, nóng tính, hay cáu<br /> giận, trí nhớ kém, chậm phát triển tâm<br /> thần tăng dần. Chiều cao của trẻ khi đến<br /> viện đo được 110 cm, cân nặng 20 kg.<br /> Trẻ có bộ mặt hơi bất thường, nói ngọng.<br /> Lồng ngực không biến dạng, cột sống<br /> bình thường, trẻ bị cứng khớp gối nhẹ,<br /> gan, lách không to, không có thoát vị, tim<br /> phổi bình thường. Mắt không bị đục giác<br /> mạc, thính lực bình thường. Gia đình<br /> không có ai bị bệnh giống cháu.<br /> Test Denver: 60%.<br /> Xét nghiệm công thức máu, chức năng<br /> gan, thận, điện giải đồ, canxi máu,<br /> phospho máu, ALP máu, T3, T4, TSH<br /> bình thường.<br /> X quang lồng ngực có xương sườn<br /> hình mái chèo, cột sống cong nhẹ đoạn<br /> thắt lưng, xương dài biến dạng nhẹ.<br /> MRI sọ não: kém biệt hóa myelin chất<br /> trắng quanh não thất bên 2 bên.<br /> Xét nghiệm đo hoạt độ enzym α N<br /> acetylglucosaminidase trong máu 0,93<br /> nmol/ml plasma/17 giờ (bình thường<br /> 320,4 ± 131,3).<br /> 230<br /> <br /> Hình 2: Hình ảnh X quang xương<br /> của BN MPS IIIB.<br /> Cột sống thắt lưng cong nhẹ và<br /> xương dài biến dạng nhẹ.<br /> BÀN LUẬN<br /> Trong nghiên cứu chúng tôi thấy tuổi<br /> xuất hiện triệu chứng đầu tiên của BN<br /> MPS III từ 2 - 3 tuổi. Tuổi chẩn đoán của<br /> BN là 5,0 - 5,5. Các triệu chứng xuất hiện<br /> sớm là tăng động, giảm chú ý, hay đập<br /> phá, chậm phát triển tinh thần. Theo M.J<br /> Valsta và CS (2008), tuổi xuất hiện triệu<br /> chứng đầu tiên của nhóm BN MPS III từ<br /> 2 - 6 tuổi. Các triệu chứng xuất hiện sớm<br /> thường chậm phát triển tâm thần, rối loạn<br /> hành vi hoặc phối hợp cả 2 triệu chứng [5].<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> Nghiên cứu của Veronica Delgadillo và<br /> CS (2013) trên 55 BN MPS III ở Tây Ban<br /> Nha thấy từ 12 - 18 tháng tuổi, trẻ vẫn ở<br /> trạng thái bình, triệu chứng đầu tiên xuất<br /> hiện sau 18 tháng tuổi. Tuổi chẩn đoán<br /> trung bình nhóm BN MPS IIIA 4,4 tuổi.<br /> Tuổi chẩn đoán trung bình nhóm BN MPS<br /> IIIB 3,1 tuổi. Chậm biết nói là triệu chứng<br /> đầu tiên, thường gặp nhất (85%), tiếp<br /> theo là bộ mặt thô (78%), tăng động<br /> (65%), các biểu hiện này được phát hiện<br /> trung bình lúc 3 tuổi [6]. 2 BN trong<br /> nghiên cứu đều biểu hiện tăng động,<br /> chậm phát triển tâm thần, hung tính, biến<br /> dạng xương nhẹ. BN MPS IIIA có gan to<br /> nhẹ, bộ mặt thô. BN MPS IIIB có cứng<br /> khớp nhẹ. Cả 2 BN đều không bị đục giác<br /> mạc, không có tổn thương van tim, chức<br /> năng nghe bình thường, chiều cao bình<br /> thường. Theo M.J Valsta và CS (2007),<br /> Frits A Wijburg và CS (2013), triệu chứng<br /> của BN MPS III nổi bật là chậm phát triển<br /> tâm thần, trí tuệ sa sút dần, chậm biết nói,<br /> tăng động, rối loạn hành vi, hung tính, rối<br /> loạn giấc ngủ, co giật. Các tác giả cũng<br /> nhận xét biểu hiện bộ mặt thô có ở hầu<br /> hết BN, nhưng mức độ nhẹ hơn và có thể<br /> xuất hiện muộn hơn các thể khác. Ngoài<br /> ra, một số BN có biến dạng xương nhẹ<br /> (gù, vẹo cột sống), giảm thính lực, thoát vị<br /> bẹn hoặc rốn, hay viêm đường hô hấp,<br /> viêm tai. Rất ít BN có gan hoặc lách to, có<br /> thể có tổn thương van tim [5, 7]. Nghiên<br /> cứu của Veronica Delgadillo và CS (2013)<br /> trên 34 BN MPS IIIA người Tây Ban Nha<br /> thấy 79,4% BN có biểu hiện chậm nói,<br /> 70,6% có bộ mặt thô, 61,8% BN có biểu<br /> hiện tăng động, 50% hay rối loạn tiêu<br /> <br /> hóa, 44,1% hay bị viêm tai, 41,2% có rối<br /> loạn giấc ngủ, 35,3% nghe kém, thoát vị<br /> rốn hoặc bẹn 32,4%. Nghiên cứu trên<br /> 11 BN MPS IIIB thấy 11/11 BN biểu hiện<br /> chậm nói, 9/11 BN bộ mặt thô, 6/11 BN<br /> có biểu hiện tăng động, 5/11 hay bị viêm<br /> tai, 5/11 hay rối loạn giấc ngủ, 4/11 thoát<br /> vị rốn, 4/11 hay rối loạn tiêu hóa, 2/11<br /> nghe kém [6].<br /> Trong nghiên cứu này, hoạt độ enzym<br /> heparan sulphamidase trong bạch cầu<br /> của BN MPS IIIA là 0,03 nmol/mgprot/24<br /> giờ (bình thường 4,6 ± 2,2). Hoạt độ<br /> enzym α-hexosaminidase trong huyết thanh<br /> BN MPS IIIB là 0,93 nmol/mg plasma/17<br /> giờ (bình thường 320,4 ± 131,3). Nghiên<br /> cứu của Veronica Delgadillo thấy hoạt độ<br /> enzym heparan sulphamidase trong bạch<br /> cầu của 34 BN MPS IIIA đều < 2,5 nmol/17<br /> giờ/mgprot, hoạt độ enzym α-hexosaminidase<br /> trong bạch cầu 11 BN MPS IIIB đều<br /> < 3,9 nmol/17 giờ/mgprot (bình thường<br /> 17,2 ± 6,4) [6].<br /> Số lượng BN MPS III được phát hiện<br /> còn quá ít, có thể một số BN bộc lộ triệu<br /> chứng về tâm thần nên gia đình cho<br /> khám và điều trị ở chuyên khoa tâm<br /> thần, do đó dễ bỏ sót. Do số lượng BN ít,<br /> chưa bộc lộ nhiều triệu chứng so với<br /> nghiên cứu của các tác giả khác. Chúng<br /> tôi mới chỉ mô tả triệu chứng bệnh của 2<br /> ca bệnh hiếm gặp này để giúp đồng<br /> nghiệp có thêm kinh nghiệm sàng lọc<br /> chẩn đoán khi gặp BN có những biểu<br /> hiện tương tự.<br /> 231<br /> <br />