Biến đổi sinh học trong ung thư phổi

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> <br /> BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG UNG THƯ PHỔI<br /> Huỳnh Quyết Thắng<br /> <br /> GIỚI THIỆU tố tăng trưởng”. Khi đó tế bào tự sản xuất những<br /> yếu tố tăng trưởng và thụ thể cần thiết, từ một<br /> Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình “quai tạo tín hiệu tự động tự kích thích”(self-<br /> chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản stimulatory autocrine signaling loop) đưa đến<br /> bình thường thành ra tế bào ung thư. Những đột tăng sinh tế bào không kiểm soát được. Trong<br /> biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), những<br /> (deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu hiện tượng này bao gồm đột biến sự điều hòa<br /> liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự trên dòng (up-regulating) của một số thụ thể<br /> chết theo lập trình, sự xâm nhập, sự di trú và tyrosine kinase (RTK), đặc biệt là thụ thể yếu tố<br /> những tiến trình khác mang đặc điểm ác tính tăng trưởng biểu mô (EGFR, Erb1) và những<br /> được phân chia theo gợi ý của Hanahan và thành viên khác của gia đình ErbB RTK. Trong<br /> Weinberg: ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), biểu lộ quá mức<br /> 1. Sự tự túc (tự có đủ bất thường) về tín hiệu của “yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1”<br /> tăng trưởng. (IGF-1) và thụ thể của nó cũng như một số yếu tố<br /> kích thích tăng trưởng thần kinh thường được<br /> 2. Sự tránh khỏi sự chết theo lập trình<br /> quan sát thấy.<br /> 3. Sự bất cảm ứng với tín hiệu kháng tăng<br /> trưởng. SỰ BIỂU LỘ QUÁ MỨC THỤ THỂ TĂNG<br /> TRƯỞNG BIỂU MÔ VÀ TẠO TÍN HIỆU<br /> 4. Tiềm năng chia đôi vô giới hạn<br /> TRONG NSCLC<br /> 5. Sự tăng sinh mạch được nâng đỡ.<br /> Sự biểu lộ quá mức của EGFR xảy ra trong<br /> 6. Sự xâm lấn mô và di căn.<br /> 50-90% các trường hợp NSCLC và đặc biệt trong<br /> NHỮNG TÍN HIỆU TĂNG TRƯỞNG VÀ ung thư tế bào vãy, nhưng hiếm trong SCLC.<br /> UNG THƯ Thụ thể kết hợp với màng tế bào chia làm 3<br /> Trong những tế bào u, những gen sinh ung phần: một phạm vi gắn kết ngoại bào, phạm vi<br /> được hoạt hóa (activated oncogen) thường mã xuyên màng kỵ thủy và một phần trong tế bào<br /> hóa những phân tử liên quan đến việc “tạo tín chất giữ hoạt tính tyrosine kinase xúc tác. Trên<br /> hiệu những yếu tố tăng trưởng” hoặc bằng khởi miền gắn kết, EGFR chịu sự biến đổi tương ứng,<br /> động trực tiếp những tăng trưởng tế bào như: dẫn đến sự nhị trùng hóa của thụ thể và sự hoạt<br /> bắt chước những yếu tố tăng trưởng khác, hoặc hóa của phạm vi xúc tác nội bào qua sự<br /> trung hòa những tín hiệu ức chế tăng trưởng. phosphoryl hóa những tồn lưu (recidue) tyrosine.<br /> Những tế bào u, mất đi tính lệ thuộc của chúng Những tồn lưu tyrosine được phosphoryl hóa,<br /> vào những tín hiệu kích thích tăng trưởng từ môi như những vị trí gắn kết cho những phân tử tạo<br /> trường bên ngoài, hoàn toàn có khả năng tăng tín hiệu xuôi dòng (downstream) khác nhau bên<br /> sinh một cách độc lập. Kiểu hình tự động tăng trong tế bào.<br /> trưởng này, do ảnh hưởng của những thay đổi Một trong 3 lộ trình tạo tín hiệu cơ bản là lộ<br /> phân tử và đột biến gen bên trong tế bào, thể trình Ras/Raf/ERK mà hiệu ứng biến đổi đa<br /> hiện một cách điển hình đặc tính “tự chủ về yếu dạng, tạo nên tình trạng tăng sinh tế bào. Một<br /> <br /> *Hội Ung Thư TP. Cần Thơ<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS. Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email: thanghuynhphd@yahoo.com<br /> <br /> <br /> 8<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> trong 3 gen ras, Kirsten ras (K.ras, p21-ras), bị đột Thành viên khác của gia đình ErbB là Her2-<br /> biến khoãng 30% trong NSCLC. Neu (ErbB2) được biểu lộ quá mức khoảng 30%<br /> Lộ trình trung tâm khác tạo tín hiệu EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chưa có<br /> liên quan sự hoạt hóa của PI3-kinase và AKT điểm gắn kết (ligand) nào cho Her2-Neu được<br /> (PKB) tác động tình trạng sống còn tế bào bằng phân lập, nhưng thụ thể là một thành phần nhị<br /> ức chế những tác nhân điều hòa chu trình tế bào trùng trung tâm cho những RTK khác của gia<br /> khác nhau như: glycogen synthase kinase 3 đình ErbB. và kết quả còn bàn cải nhiều về<br /> (GSK3) và protein tiền-chết theo lập trình BAD phương diện biểu lộ quá mức của Her2/Neu và<br /> (Bcl-2 associated promoter). dự hậu của NSCLC.<br /> Lộ trình khóa sau cùng, hoạt hóa bởi EGFR, BIỂU LỘ QUÁ MỨC CỦA NHỮNG THỤ<br /> liên quan đến hoạt hóa của phospholipase C-γ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ<br /> (PLC-γ), thủy phân phosphoinositide 4,5 NHỮNG ĐIỂM GẮN KẾT KHÁC<br /> bisphosphate (PIP2) làm sinh ra inositol 3 (OVEREXPRESSION OF OTHER<br /> phosphate (I3P) và diacylglycerol (DAG), dẫn GROWTH FACTOR RECEPTOR AND<br /> đến sự phóng thích ion calcium từ những tích LIGANDS)<br /> trữ nội bào, ảnh hưởng đến sự vận hành và di trú<br /> tế bào do giao thoa với hoạt tính của những Mức độ biểu lộ của chất sinh đột biến IGF-1<br /> protein điều biến actin. Ngoài ra, PLC-γ bị hoạt gia tăng trong phần lớn ung thư phổi tế bào nhỏ<br /> hóa cũng hoạt hóa protein kinase C (PKC), làm (SCLC), dẫn đến một quai tự động tự kích thích<br /> suy yếu sự tạo tín hiệu EGFR bằng một cơ chế liên đới thụ thể IGF-1 thường đồng biểu lộ trong<br /> phản hồi âm tính. loại bệnh ác tính này. Sự tạo tín hiệu IGF-1 tiến<br /> hành qua sự gắn với những ligand (thường là<br /> Những lộ trình khác qua đó EGFR đã hoạt<br /> IGF-1, II) vào những RTK bề mặt tế bào.(IGF-1R<br /> hóa dẫn đến những hiệu ứng: kháng chết theo<br /> và IGF-IIR). Giống như đối với EGFR, Sự tạo tín<br /> lập trình, di trú và tăng sản của nó và yếu tố<br /> hiệu IGF-IR cũng xãy ra qua các lộ trình<br /> mà nhiều tác nhân điều biến tạo tín hiệu có<br /> Ras/Raf/ERK và PI3-kinase/AKT.<br /> liên quan đã được tìm thấy phản ứng chéo<br /> giữa các lộ trình, cung cấp một vai trò trung RTK-c-Kit và điểm gắn kết yếu tố tế bào gốc<br /> tâm phức tạp của EGFR, cho đến bây giờ, (SCF) của nó: là một hệ thống thụ thể/gắn kết<br /> trong sự chuyển dạng tế bào. Trong ung thư khác, được điều hòa trên dòng (upstream) trong<br /> phổi không tế bào nhỏ, sự tạo tín hiệu EGFR hơn 80% các khối u SCLC. Một nghiên cứu về<br /> gia tăng đạt được bằng bản sao các gen gia biểu lộ c-Kit trong SCLC đã phân lập c-Kit như<br /> tăng, và bằng những đột biến gây hoạt hóa bên một chất chỉ điểm cho sự sống còn gia tăng.<br /> trong gen EGFR. Một biến thiên của EGFR đột c-Met: là một RTK khác thường hay biểu lộ<br /> biến – bị mất vùng gắn kết ngoại bào – gọi là quá mức trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Sự tạo<br /> EGFRvIII thường được tìm thấy trong những tín hiệu qua hệ thống thụ thể này đã được ghi<br /> tổn thương ác tính khác nhau, gồm khoảng nhận phối hợp với sự tăng trưởng khối u và sự<br /> 16% trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Do di căn. Khác với hệ thống c-Kit/SCF, điểm gắn<br /> mất vùng gắn kết ngoại bào, làm cho những kết c-Met yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF).<br /> thụ thể không có khả năng gắn kết vào bất cứ Những đột biến Ras gây hoạt hóa<br /> vùng nào nên thụ thể trở nên chủ đông một (Activating Ras mutations)<br /> cách cơ bản và hoàn toàn có khả năng hoạt<br /> Như đã trình bày những biệt hóa nội tế<br /> hóa xuôi dòng những tác nhân điều biến.<br /> bào-liên đới Ras, yếu tố trung gian tạo tín<br /> hiệu, với một biểu hiện quá mức cao của<br /> <br /> <br /> <br /> 9<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> những đột biến trong gen K-Ras được phát Sự khuyếch đại Myc (Amplification of<br /> hiện trong hơn 30% NSCLC, nhưng hiếm hoi Myc)<br /> trong SCLC. Protein Ras trở nên hoạt hóa, do Những thành viên của gia đình (tiền) gen<br /> gắn kết của Guanine triphosphate (GTP), cho sinh ung c-myc, N-myc và L-myc được khuyếch<br /> phép truyền những tín hiệu kích thích tăng đại trong SCLC và NSCLC, đưa đến sự biểu lộ<br /> trưởng vào trong nhân tế bào. quá mức của yếu tố sao mã Myc. Tuy nhiên,<br /> KRAS là thành viên gia đình RAS thuộc tiền sự phân bố của khuyếch đại Myc vào bệnh<br /> gen sinh ung bao gồm: KRAS, NRAS và HRAS ở sinh của ung thư phổi vẫn còn cần được làm<br /> người; nó mã hóa protein G với vai trò chủ đạo sáng tỏ them nữa.<br /> trong kiểm soát những lộ trình dẫn truyền tình<br /> ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)<br /> trạng tín hiệu (signal transduction pathways);<br /> Những sự tái sắp xếp của thụ thể tyrosine<br /> điều hòa tăng triển, biệt hóa và sống còn tế bào.<br /> kinase ALK chung nhất dẫn đến sự hòa tan của<br /> KRAS giữ vai trò chủ yếu truyền tín hiệu xuôi<br /> vùng kinase nội bào với đầu tận amino của vi<br /> dòng (downstream signal transduction).<br /> quản echinoderm phối hợp protein like 4<br /> Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và<br /> (Echinoderm Microtubule associated protein-<br /> những tổn thương ác tính khác, những đột biến<br /> Like 4 [EML-4]) xãy ra trong một tiểu nhóm UT<br /> điểm gây hoạt hóa trong gen K-Ras dẫn đến sự<br /> phổi. Sự tái sắp xếp xuất phát từ một sự nghịch<br /> đề kháng với hoạt tính của GAP, do đó chặn lại<br /> đảo ngắn trong NST 2p qua đó thành ra một biến<br /> protein Ras trong tình trạng hoạt động một cách<br /> đổi thường xuyên nhất, intron 13 của EML-4 bị<br /> chủ yếu, có khả năng tạo tín hiệu kích hoạt sự<br /> chảy ra đến intron 19 của ALK. Nhiều biến đổi<br /> tăng trưởng liên tục<br /> của sự hòa tan EML-4 ALK đã được phân lập do<br /> Biểu lộ quá mức của các peptide thần kinh những chiều dài khác biệt của EML-4, phổ biến<br /> (Overexpression of neuropeptides) nhất là exon 1-13 của EML-4 liên kết với exon 20-<br /> Sự biểu lộ gia tăng cao độ của những 29 của ALK. Gần đây hơn, những gen thành viên<br /> peptide thần kinh khác nhau là một dấu hiệu khác nhau đã được phân lập trong một tiểu<br /> xác nhận của ung thư phổi tế bào nhỏ và nhóm của những tái sắp xếp ALK bao gồm KIF5B<br /> nhiều chỉ điểm này cũng được phát hiện trong (Kinesin family member 5b), TFG (TRK- fused<br /> một số (chủ yếu là biệt hóa kém) những khối gene) và KLC-1 (kinesin ligh chain-1). Hoạt hóa<br /> ung thư phổi không tế bào nhỏ. ALK liên kết với tăng triển và ức chế Apoptosis<br /> qua trung gian của những lộ trình tạo tín hiệu<br /> Những peptide thần kinh biểu lộ một cách<br /> RAS/RAF/MAPK1; PI3K /AKT và JAK3- STAT 3.<br /> cao độ trong ung thư phổi bao gồm<br /> Tái sắp xếp ALK phân lập trong khoảng 40%<br /> bradykinin, neuron specific erolase và 1-Dopa NSCLC không chọn lọc. Ức chế ALK bằng TKI,<br /> decarboxylase. Gần đây, biểu lộ của yếu tố sao Isotinib, tạo nên đáp ứng mạnh mẽ, đề kháng<br /> chép nội tiết thần kinh Achaete-Scutehomolog thuốc phát triển với chứng cứ của một đột biến<br /> 1 (ASH1) trong ung thư phổi tế bào nhỏ đã thu điểm thứ phát.<br /> hút sự chú ý. ASH-1 bình thường biểu lộ trong ROS1<br /> những tế bào tiền thân thần kinh và hoàn toàn Ros là một tiền gen sinh ung nằm trên NST<br /> thiếu vắng trong cơ quan trưởng thành bình 6q22 mã hóa thụ thể TK xuyên màng có đồng<br /> thường, nhưng ASH-1 được tái hoạt hóa và tính chất với ALK trong vùng protein kinase của<br /> nó. Hoạt hóa ROS1 dẫn đến tạo tín hiệu qua<br /> biểu lộ cao trong SCLC trong những khối u<br /> những lộ trình PI3K/AKT/mTOR, STAT3 và<br /> phổi khác với kiểu hình thần kinh nội tiết.<br /> RAS/MAPK/ERK. Những tái sắp xếp ROS1 hình<br /> <br /> <br /> 10<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> như thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn, SỰ TẠO TÍN HIỆU KHÁNG TĂNG<br /> không bao giờ hút thuốc và thuộc chủng Á châu TRƯỞNG KHÁC THƯỜNG (Aberrant<br /> giống như tái sắp xếp ALK. Thêm vào đó, có anti-growth signaling)<br /> chứng cứ lâm sàng sớm in vitro rằng UT phổi với<br /> Bên cạnh những gen sinh ung, những gen đè<br /> tái sắp xếp ROS1 cảm ứng với tác nhân ức chế<br /> nén u tác động nhằm phòng ngừa và kiểm soát<br /> Kinase Crisotinib.<br /> tăng trưởng tế bào thường thông qua một sự<br /> RET điều hòa chặt chẽ của chu trình tế bào. Sự ngăn<br /> Định vị trên nhiễm sắc thể 10q11.2 và mã trở hoàn toàn tác động ức chế khối u thường đòi<br /> hóa một RTK liên quan trong phát triển mào hỏi sự bất hoạt hóa của cả hai allele của gen ức<br /> thần kinh. Hư hại RET đã được biết từ lâu giữ chế khối u trong tế bào ung thư. Sự bất hoạt hóa<br /> một vai trò trong UT giáp dạng nhú và tủy. kép này thường hay được hoàn tất qua một tiến<br /> Nhưng mãi cho tới gần đây hoạt hóa RET qua trình hai bước, có liên quan đến sự chuyển vị<br /> sự tái sắp xếp nhiễm sắc thể đã được phân lập nhiễm sắc thể hay sự xóa đưa đến mất tính dị<br /> một tỷ lệ nhỏ UT phổi. Tái sắp xếp của RET hình hợp tử, tiếp theo sau bằng một đột biến điểm bất<br /> như cũng phối hợp với ADC ở những người hoạt hóa của allele còn lại. Trong những tế bào<br /> chưa từng hút thuốc. ung thư phổi, sự mất tính dị hợp tử của những<br /> Sự nhắm đích trong liệu pháp thực nghiệm vùng nhiễm sắc thể phân biệt thường được phát<br /> của yếu tố tăng trưởng và gen sinh ung hiện và nhiều vùng như thế này che dấu những<br /> gen mã hóa những tác nhân ức chế khối u trung<br /> trong ung thư phổi<br /> tâm được cho là có liên đới đến tiến trình bệnh<br /> Sự hiểu biết ngày càng nhiều về đặc tính<br /> sinh học của ung thư.<br /> của những phân tử yếu tố tăng trưởng và<br /> những gen sinh ung cho phép phát triển Những đột biến TP53.<br /> phương pháp trị liệu mới nhắm đích khởi Gen p53 định vị bên trong nhiễm sắc thể 17<br /> động tiến trình tăng trưởng và lộ trình tạo (17p13), thường bị đột biến hoặc tổn thương<br /> khối u. Một nghiên cứu tập trung vào phần trong ung thư phổi, đặc biệt trong SCLC và ung<br /> quan trọng trong những năm gần đây là sự thư tế bào vãy.<br /> nhắm đích liệu pháp đối với EGFR trong ung Men tế bào MDM2, như một phần tử gắn kết<br /> thư phổi không tế bào nhỏ. Có 2 chiến lược p53, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa xuôi<br /> chung để ức chế sự tạo tín hiệu qua EGFR. dòng của p53. Sự tương tác MDM2-p53 phát<br /> Một là ngăn chận tại những vị trí của điểm sinh một quai phản hồi gãy vỡ và tổng hợp p53-<br /> gắn kết (thường bằng những kháng thể đơn MDM2 bên trong tế bào.<br /> dòng) và thứ hai là ức chế trực tiếp hoạt tính P53 hoạt tính điều hòa sự sao chép một số<br /> của vùng tyrosine kinase nội tế bào. Đối với gen liên quan đến kiểm soát chu trình tế bào.<br /> cách thứ nhất, Cetuximab là kháng thể EGFR Hoạt hóa p53 cũng tạo nên sự chết theo lập trình<br /> đơn dòng được nhân tính hóa. Hai chất ức chế qua hoạt hóa một số tác nhân trung gian (bao<br /> RTK triển vọng lâm sàng là Erlotinib và gồm Bax) và ức chế sự hình thành mạch máu<br /> Gefetinib. Ngoài ra, trong ADC phổi người Á bằng hoạt hóa gen gây mã hóa yếu tố kháng sinh<br /> châu, sự tái sắp xếp ALK được thấy trong mạch. Vai trò dự hậu của những đột biến p53<br /> khoảng 7% bệnh nhân. Những khối u phổi gợi y đột biến p53 dẫn đến một dự hậu xấu hơn<br /> mang tái sắp xếp EML 4-ALK đáp ứng với TKI trong NSCLC.<br /> đặc biệt có tên crisotinib.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 11<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> RB và p16INK4a đột biến RASSFIA, gen ứng viên ức chế u khác, trú<br /> Dòng thác tạo tín hiệu ức chế khối u trung trong NST 3p (vị trí 3.21). Gen này bị bất hoạt<br /> tâm là lộ trình p16INK4a / CDK-cyclin-D/RB. Gen trong hầu như tất cả các SCLC và hơn 60%<br /> ức chế khối u nguyên bào võng mạc (RB) định ví NSCLC.<br /> tại 13q14 mã hóa một yếu tố sao chép liên quan Một số gen khác trú trong vùng thường bị<br /> đến sự điều hòa việc chuyển từ pha G1 sang S xóa của NST 3p, nhưng còn tồn tại cần được biết<br /> trong chu trình tế bào. Hoạt tính gây ức chế khối về vai trò trong đè nén khối u.<br /> u của Rb lệ thuộc vào mức độ phosphoryl hóa Điều trị thực nghiệm: Tái dẫn nhập tác<br /> của nó. Trong tình trạng phosphoryl hóa thấp,<br /> nhân ức chế khối u<br /> Rb gắn kết và ức chế hoạt tính của những phần<br /> Do sự mất hoạt tính của một số những lộ<br /> tử gắn kết khác nhau, bao gồm những thành<br /> trình ức chế khối u là một đặc tính biệt lập của<br /> phần của gia đình E2F của các yếu tố sao mã.<br /> ung thư phổi ở người, sự tái phơi bày của hoạt<br /> Nhờ sự phosphoryl hóa của Rb, E2F được phóng<br /> tính ức chế khối u là một chiến lược lôi cuốn đối<br /> thích và hoạt hóa đưa đến sự sao chép của<br /> với can thiệp trị liệu. Do đó, liệu pháp gen thay<br /> những gen chịu trách nhiêm trong sự tiến triển<br /> thế qua phân bố gen ức chế đã bị mất đến khối u<br /> của chu trình tế bào từ G1 sang pha S. Kết quả là<br /> cho những tế bào ung thư trở nên ngày càng lôi<br /> Rb trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, phục<br /> cuốn nhà nghiên cứu. Hầu hết những báo cáo về<br /> vụ như một tác nhân ức chế khối u.<br /> liệu pháp gen thay thế những tác nhân ức chế<br /> Sự tạo tín hiệu TGF-β lạc chỗ khối u của ung thư phổi đều liên quan đến sự tái<br /> Thụ thể yếu tố tăng trưởng gây chuyển dạng phơi bày của gen TP53 trong ung thư phổi<br /> β (TGF-β) cũng thường bị ảnh hưởng trong ung không tế bào nhỏ mà một số những nghiên cứu<br /> thư phổi. Hiệu ứng của sự tạo tín hiệu bởi TGF-β lâm sàng đã được đề xuất. Tuy vậy, giới hạn của<br /> hầu như phối hợp với ức chế tăng trưởng trong gen liệu pháp là sự phân bố kém cỏi những gen<br /> nhiều loại tế bào. Những hiệu ứng ức chế tăng có tính trị liệu đến những tế bào ung thư. Một<br /> trưởng của sự tạo tín hiệu TGF-β phối hợp sự ức trở ngại lớn của việc sử dụng virus để phân bố<br /> chế biểu lộ và tập hợp của một số những cấu gen là sự phơi bày những đáp ứng miễn dịch<br /> phần cyclin/CDK chịu trách nhiệm cho sự hoạt kháng lại virus từ bệnh nhân, dẫn đến sự sản<br /> hóa Rb. xuất những kháng thể kháng virus làm phá hủy<br /> Mất nhiễm sắc thể 3p và những gen liên và giới hạn hiệu quả của những liệu pháp.<br /> Những cỗ xe mới phân bố không phải virus<br /> quan<br /> cũng đang được phát triển, có thể trong tương<br /> Bất thường nhiễm sắc thể thường gặp trong<br /> lai, cung cấp một sự thay thế có tiềm năng đối<br /> ung thư phổi là sự mất những vùng bên trong<br /> với liệu pháp gen.<br /> nhiễm sắc thể 3p. Sự mất tính dị hợp tử (LOH)<br /> tại nhiễm sắc thể 3p đã được công bố trong 70- CHẾT THEO LẬP TRÌNH TRONG UT<br /> 100% các trường hợp ung thư phổi không tế bào PHỔI<br /> nhỏ và trong > 90% các trường hợp ung thư phổi Chết theo lập trình là một hình thức chết tế<br /> tế bào nhỏ. bào riêng biệt về hình thái và sinh hóa xãy ra<br /> Một số gen trong vùng này đã được gợi ý trong những điều kiện sinh lý và bệnh học khác<br /> như tác nhân giả định ức chế khối u: Sự mất gen nhau. Nó được đặc trưng hóa bằng hoạt hóa một<br /> bộ ba histidine dễ gãy (fragile histidine triad - sự kiện đặc biệt về những tiến trình phân tử tiếp<br /> FHIT) định vị tại vị trí 3p14.2 thường gặp trong theo sau qua một số những thay đổi về hình thái<br /> ung thư phổi. cũng như sự co lại của tế bào, sự cô đặc của chất<br /> <br /> <br /> <br /> 12<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> nhiễm sắc và sự tan rã của tế bào thành những nghiệm lâm sàng nhưng vẫn chưa đủ để minh<br /> mảnh nhỏ. chứng giá trị.<br /> Chết theo lập trình của tế bào được hoạt hóa Một lớp thuốc mới ức chế PD-1, kích hoạt hệ<br /> bởi một gia đình men cystein protease nội tế bào thống miễn dịch tấn công khối u và do đó được<br /> được gọi là những caspase. Chúng được tổng sử dung điều tri ung thư: Nivolumab (Opdivo,<br /> hợp như những men zymogen và được hoạt hóa Bristol-Meyer Squibb), cũng nhắm đích thụ thể<br /> bởi sự chẻ tách protein. Chúng được phân chia PD-1 đã được công nhận tại Nhật bản tháng 7<br /> thành 2 lớp khác biệt : những “caspase khởi năm 2014 và được FDA Hoa kỳ công nhận tháng<br /> động” bao gồm những caspase P8, P9 và P10 và 12 năm 2014 điều trị bệnh u hắc bào ác tính di<br /> những “caspase phản ứng lại kích thích” bao căn, bệnh non squamous NSCLC và bệnh HCC.<br /> gồm P3, P6 và P7. Những tác nhân hoạt hóa và Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475,<br /> ức chế chịu ảnh hưởng bởi một số protein khác Merck), nhắm đích thụ thể PD-1 được FDA công<br /> gồm p53, RB, PTEN, Raf-ERK, PI3K-PKB và nhận 09/2014 điều trị u hắc bào ác tính.<br /> Hsp70. Pembrolizumab cũng được dung liệu pháp miễn<br /> Survivin gia tăng trong hầu hết NSCLC và dịch kháng PD-1 chữa b ệnh NSCLC, bệnh HCC.<br /> đã chứng tỏ rằng thiếu vắng sự biểu lộ của nó có Những thuốc khác trong phát triển giai đạn<br /> thể phối hợp với dự hậu được cải thiện. sớm nhắm đích thụ thể PD-1: Pidilizumab<br /> Một protein chết tế bào theo lập trình số 1 (Bristol Myers Squibb), và MPDL (Roche).<br /> (programmed cell death-1), mang tên PD-1 và SỰ TẠO SINH MẠCH (Angiogenesis)<br /> CD279 được mã hóa bởi gen PDCD-1. PD-1 là<br /> một thụ thể bề mặt tế bào, thuộc về một siêu gia Sự sinh mạch rất cần thiết cho chức năng của<br /> đình miễn dịch và được biểu lộ trên bề mặt tế tế bào cũng như sự sống còn của tất cả các mô,<br /> bào T và tiền tế bào B. PD-1 gắn kết với hai do oxy và những chất dinh dưỡng được cung<br /> ligand PD-L1 và PD-L2. PD-1 và ligand của nó cấp đến bằng đường mạch máu. Theo cách<br /> đóng vai trò quan trọng trong điều hòa dưới tương tự, những khối u phải phát triển khả năng<br /> dòng hệ thống miễn dịch thông qua sự hoạt hóa sinh mạch để tiến triển. Khả năng này hình như<br /> những tế bào T, nó lần lượt làm giãm sự tự miễn qua sự hoạt hóa những nút sinh mạch. Mổi khi<br /> và khởi động sự tự dung nạp. 2 ligand là PD-L1 những nút sinh mạch của khối u được hoạt hóa,<br /> và PD-L2 là thành viên của gia đình B7 đồng nó trở nên có khả năng tăng trưởng. Nhiều yếu<br /> dâng-1(B7-H1), là một Protein ở người được mã tố tiền và kháng sinh mạch khác nhau đã được<br /> hóa bởi gen CD247. Protein PD-L1 được điều phân lập. Những tín hiệu khởi động sự sinh<br /> hòa trên dòng trên những đại thực bào và tế bào mạch được làm thí dụ bằng những yếu tố nôi mô<br /> tua khi đáp ứng với điều trị lipopolysaccharide mạch máu/khả năng thấm qua mạch<br /> (LPS) và yếu tố kích thích-khúm đại thực bào hạt (VEGF/VPF) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào<br /> (GM-CSF). sợi acid và kiềm (FGF1/FGF2) mà tất cả chúng<br /> gắn kết vào thụ thể tyrosine kinase xuyên màng<br /> Nhắm đích những lộ trình chết theo lập được biểu lộ qua những tế bào nội mô. VEGF<br /> trình được ám chỉ như một tiền yếu tố quan trọng của<br /> Điều trị với TNF đã được đảm trách. Tuy một dự hậu xấu của NSCLC<br /> nhiên, do những độc tính đã được công bố, tiềm<br /> Yếu tố sinh mạch tạo nhắm đích<br /> năng về một dược chất trị liệu như TNF thì hãy<br /> Sự sinh mạch có tính ức chế thông qua<br /> còn bàn cải. Gần đây, những chất tạo kích thích<br /> những kháng sinh mạch và/hoặc những chất<br /> TRAIL đã được chứng minh qua những thử<br /> nhắm đích mạch máu hợp lý, như những chiến<br /> <br /> <br /> <br /> 13<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015<br /> <br /> lược điều trị kháng ung thư mới. Đặc biệt, nhiều tế bào ung thư hoạt hóa một chương trình cho sự<br /> quan tâm đã được tập trung vào những VEGF và duy trì telomere, hoạt hóa của một phức hợp<br /> VEGFR đích. Những thử nghiệm lâm sàng gần men telomerase, nhưng một tập hợp nhỏ của<br /> đây đã cho thấy rằng kháng thể kháng VEGF những tế bào ung thư mất hoạt tính telomerase<br /> Bevacizumab kết hợp với hóa trị tiêu chuẩn dòng và bị bất tử hóa bởi một tiến trình được biết như<br /> đầu trong ung thư phổi không tế bào nhỏ cung là một sự kéo dài thay thế của telomere.<br /> cấp lợi ích sống còn có ý nghĩa về mặt lâm sàng Sự duy trì telomere trong ung thư phổi<br /> và thống kê với độc tính chấp nhận được. Thêm<br /> Men cốt lỏi telomerase bao gồm một tiểu đơn<br /> vào đó, ngày càng có thêm những hợp chất có<br /> vị RNA (hTERC) cung cấp một khuôn mẫu cho<br /> tính kháng sinh mạch tác động trên nhiều đích:<br /> sự tổng hợp telomeric DNA, được tạo thuận lợi<br /> Sunitinib, Rigorafenib, Ramucirumab.<br /> từ men sao mã ngược ở người (human<br /> TIỀM NĂNG SINH ĐÔI VÀ telomerase reverse transcriptase – hTERT). Một<br /> TELOMERASE (Replicative potential and số nghiên cứu đã minh chứng rằng hoạt tính<br /> telomerase) telomerase gia tăng và những mức độ gia tăng<br /> Sau một số những chia cắt, những tế bào, của hTERT mRNA được tìm thấy chính trong<br /> được xác định trước, sẽ đi vào tình trạng khủng những bệnh nhân có khối u biệt hóa kém (như là<br /> hoảng, một trạng thái có đặc điểm là một sự chết ung thư phổi tế bào nhỏ), bệnh tiến xa và có liên<br /> tế bào lan rộng và những lệch lạc nhiễm sắc thể. quan đến tình trạng sống còn kém, gợi ý hoạt<br /> Hiện tượng này đã được gọi là định giờ phân tính telomerase là một dấu hiệu dự hậu quan<br /> bào và là một phần của điều hòa một cách chặt trọng đối với bệnh nhân ung thư phổi.<br /> chẽ sự tăng trưởng tế bào bình thường. Ngược Liệu pháp nhắm đích của telomerase trong<br /> lại, những tế bào ung thư nhân giống trong canh UT phổi<br /> cấy có tiềm năng không giới hạn về sự phân chia Do vai trò trung tâm của telomerase trong sự<br /> tế bào liên tục và được coi như bất tử hóa. chuyển dạng của những tế bào ung thư ở phổi<br /> Sự giải thích về mặt phân tử cho sự định giờ và thiếu sự duy trì telomerase trong những mô<br /> phân bào nằm trong cấu trúc nhiễm sắc thể và cơ bình thường, ức chế hoạt tính của men này có vẽ<br /> chế của sự nhân đôi DNA hướng đến hình thành là một đích hấp dẫn can thiệp trị liệu.<br /> những “chuỗi dẫn dắt” (leading) và “chuỗi theo Hợp chất GRN136L, một hợp chất ít<br /> sau” (lagging) từ một chuỗi xoắn kép DNA. Do nucleotid gắn kết với tiểu nhóm hTERC của<br /> sự tách đôi DNA chỉ có thể theo hướng 3' – 5' cho telomerase, rất giống về cấu trúc, cho nên ức chế<br /> nên chỉ có chuỗi dẫn dắt (leading strand) là được reverse transcriptase bằng cách ức chế đường<br /> tổng hợp liên tục trong khi chuỗi theo sau vào của hTERT đến mẫu RNA của nó. GRN136L<br /> (lagging strand) được tập hợp bằng những đoạn vừa mới đã được ghi nhận là ức chế thành công<br /> DNA nhỏ hơn dẫn đến một khoảng trống ở tại hoạt tính telomerase dẫn đến sự rút ngắn<br /> đầu cuối 5’ của chuỗi DNA mới tổng hợp, kết telomere, sự giảm thiểu phát triển của những tế<br /> quả là mất chất liệu nhiễm sắc trong mỗi chu bào ung thư tuyến in vitro và đề phòng hữu hiệu<br /> trình phân bào. Do hiện tượng rút ngắn liên tục sự di căn của khối u vào trong một kiểu hình<br /> của DNA tại telomere theo sau sự phân chia tế chuột dị giống.<br /> bào, mất sự duy trì telomere sau cùng dẫn đến<br /> SỰ XÂM LẤN MÔ VÀ SỰ DI CĂN (Tissue<br /> sự gãy vỡ nhiễm sắc thể và sự dính liền nhiễm<br /> sắc thể giữa đầu cuối với đầu cuối được minh invasion and metastasis)<br /> họa bằng sự chết tế bào trọn khối. Để vượt qua Những tế bào khối u có thể tạo ra một số<br /> những giới hạn của sự rút ngắn telomere, những men ly giải protein có thể bẽ gãy cấu trúc gồm<br /> <br /> <br /> 14<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 5 * 2015 Tổng Quan<br /> <br /> chất metaloproteinase sườn (matric kiến thức nhằm vào tính phức tạp của sinh học<br /> metaloproteinase- MMPs), collagenase, tác nhân ung thư phổi, ứng dụng một cách đứng đắn kiến<br /> hoạt hóa urokinase plasminogen (uPA), plasmin, thức này trong sự phát triển những liệu pháp và<br /> cathepsin và những chất khác. MMPs đóng một sự tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi là những<br /> vai trò chức năng trong sự lan rộng di căn ung mục tiêu cho những năm đến.<br /> thư phổi, những MMPs khác tác động đến tiến TAI LIỆU THAM KHẢO<br /> trình xâm nhập và di căn, và một sự hiểu biết tốt 1. Adjei AA (2008) “K-ras as a target for lung cancer therapy. J.<br /> hơn về những quan hệ của MMPs đến sự xâm Thoracic Oncol; 3 (6 suppl2); 1069 – 75.<br /> nhập và sự điều hòa tăng trưởng của các khối u 2. Campbell L, Blackhall F., Thatcher N. (2010) “Gefitinib for the<br /> treatment of non small cell lung cancer” Expert Opin<br /> nguyên phát và thứ phát có thể giúp thực hiện Pharmacother; 11; 1343 – 57.<br /> đầy đủ những việc này như một đích trị liệu 3. Chen Z, Sasaki T, Tan X, et al. (2010) “Inhibition of ALK,<br /> PI3K/MEK, and HSP90 in murine lung adenocarcinoma<br /> kháng ung thư.<br /> induced by EML4-ALK fusion oncogene. Cancer Res; 70(23);<br /> Những protease nhắm đích và tiến trình di 9827 – 36.<br /> 4. Choi YW, Choi JS, Zheng LT et al. (2007) “Comparative<br /> căn genome hybridization array analysis and realtime PCR reveal<br /> Người ta cho rằng sự ức chế tiềm năng di genomic alteration in squamous cell carcinoma of the lung.<br /> Lung cancer; 55(1); 43 – 51.<br /> căn của một khối u bằng tương tác với sự bẽ gãy 5. Hanahan D, Weinberg RA (2011) “Hallmark of cancer: the<br /> protein ngoại bào có thể là một đích quan trọng, next generation” Cell 144 (5); 646 – 74.<br /> 6. Huynh Quyet Thang 2015 “Sinh học phân tử nền tảng trong<br /> đặc biệt trong quá trính phát triển sớm khối u.<br /> ung thư” Tạp chí ung thư học Viêt nam 2015; 1; 493 – 500.<br /> Những thuốc nhắm đích MMPs đã được thử 7. K.M. Fong, Y. Sekido, A F Gazdar, J D Minna “Lung cancer 9:<br /> nghiệm trong lâm sàng, nhưng có một chút hoặc Molecular Biology of lung cancer: clinical implication” Thorax<br /> 2003; 58; 892 – 900. Doi : 10.1136/thorax 58.10.892<br /> không có hoạt tính trong ung thư phổi. Sự ức chế 8. Kendal J, Liu Q, et al (2007) “Oncogene cooperation and<br /> MMPs đã được tập trung một cách đặc biệt trên coamplification of developmental transcription factor genes in<br /> MMPs 2 và 9 nhắm đích. Hiện nay, những ức lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA; 104 (42); 16663 – 8.<br /> 9. Kim YH, Kwei KA, Girard L, et al (2010) “Genomic and<br /> chế MMP mới như là CP-471, 358 đang được functional analysis identifies CRKL as an oncogene amplified<br /> đánh giá ở pha I và II nghiên cứu trong một số in lung cancer. Oncogene; 29(10); 1421 – 30.<br /> 10. Klein F, Kotb WF, Petersen I, (2009) “Incidence of human<br /> những bệnh ác tính bao gồm ung thư phổi.<br /> papilloma virus in lung cancer” Lung cancer; 65 (1); 13 – 18.<br /> KẾT LUẬN 11. Larsen JE, Minna JD “Molecular Biology of Lung cancer:<br /> Clinical Implications” Clin. Chest Med 32 (2011) 703 – 740.<br /> Những tiến bộ lớn tử nghiên cứu trong Doi 10. 1016/j.ccm.2011.08.003<br /> 12. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al (2010) “The mutation spectrum<br /> những thập niên gần đây về sinh học phân đã revealed by paired genome sequences from a lung cancer<br /> đưa đến hiểu biết khá thấu đáo tường tận những patient. Nature; 465(7297); 473 – 7.<br /> lộ trình tín hiệu quan trọng và những trung gian 13. Mackinnon AC, Kopazt J, and Sethi T (2008) “The molecular<br /> and cellular biology of lung cancer: identifying novel<br /> góp phần vào bệnh sinh ung thư phổi. Cũng mới therapeutic strategies”. British Medical Bulletin; 95; 47 – 61.<br /> đây, liệu pháp đầu tiên nhắm đích trực tiếp Doi: 10. 1093/bmb/Idq023.<br /> những lộ trình khởi động tăng trưởng được chấp 14. Mascaux C, Jannino N, Martin B et al. (2005) “The role of Ras<br /> oncogene in survival of patients with lung cancer: a<br /> nhận để điều trị ung thư phổi và nhiều thuốc systematicreviewof the literature with meta-analysis” Br J<br /> khác cũng đang được nghiên cứu lâm sàng. Bên Cancer; 92; 131 – 9.<br /> 15. Miller YE (2005) “Pathogenesis of lung cancer” Am J Respir<br /> cạnh đáp ứng lâm sang tích cực cho một số bệnh<br /> cell Mol Biol; Sept 2005;33(3); 216 – 223.<br /> nhân với những trị liệu mới, điều hiển nhiên là 16. Poulxen TT, Poulxen HS, Pappot H (2008) “Molecular biology<br /> phải hiểu biết thấu đáo cụ thể cơ chế cũng như of lung cancer” Textbook of Lung cancer 2nd Edition; 20 – 34.<br /> 17. Sato M, Shames DS, Gazdar AF et al. (2007) “A<br /> đích tác dụng của những thuốc mới này nhằm translationalview of the molecular pathogenesis of lung<br /> mục đích thiết lập một chiến lược điều trị cá thể cancer” L. Thoracic Oncology; 4; 327 – 43.<br /> hóa phù hợp: điều trị trúng đích cho bệnh nhân 18. Yano S, et al. (2006) “Current status and perspective of<br /> angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non small<br /> ung thư phổi. Thụ đắc một cách xác thực những cell lung cancer” Int J Clin Oncol; 11; 73 – 81.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 15<br />