Cập nhật điều trị u lymphô tế bào B lớn lan tỏa

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:11

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

U lympho tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) là một thực thể thường gặp của u lympho không Hodgkin, chiếm 30-40% các trường hợp. Bài viết trình bày việc cập nhật điều trị u lymphô tế bào B lớn lan tỏa.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cập nhật điều trị u lymphô tế bào B lớn lan tỏa

KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA Lưu Hùng Vũ1, Phạm Xuân Dũng1,2, Nguyễn Quang Tùng3 TÓM TẮT 43 Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is U lympho tế bào B lớn lan tỏa (ULBLLT) là an common entity of Non-Hodgkin’s lymphoma, một thực thể thường gặp của u lympho không accounting for 30-40% cases. This is a disease Hodgkin, chiếm 30-40% các trường hợp. Đây là with many variants and subtypes, diverse clinical loại bệnh lý với nhiều biến thể và phân nhóm, manifestations and different responses to biểu hiện đa dạng trên lâm sàng và đáp ứng khác treatment. In 1997, with the introduction of nhau với điều trị. Năm 1997, với sự ra đời của rituximab- an anti-CD20 monoclonal antibody- rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20- in combination with chemotherapy (RCHOP phối hợp với hóa trị (phác đồ RCHOP) được xem regimen) was considered the standard regimen. là phác đồ chuẩn. Tuy nhiên, phác đồ RCHOP However, the RCHOP regimen only cured 2/3 of chỉ chữa khỏi 2/3 các trường hợp ULBLLT, DLBCL, CD20(+) cases, when CD20(+), khi tái phát/kháng trị bệnh nhân relapsed/refractory, patients often have a bad thường có kết cục xấu ngay cả với hóa trị liều outcome even high-dose chemotherapy and cao và ghép tế bào gốc tự thân. Chính vì thế, autologous stem cell transplantation. Therefore, trong khoảng 10 năm gần đây nhiều phương pháp in the last 10 years, many treatment methods has điều trị mới được áp dụng cho ULBLLT như: been applied for DLBCL such as anti-CD19 kháng thể đơn dòng kháng CD19, ức chế chốt monoclonal antibodies, immune checkpoint kiểm soát miễn dịch, liên hợp thuốc-kháng thể, inhibitors, antibody-drug conjugate, bispecific kháng thể đặc hiệu kép và liệu pháp tế bào T antibodies and CAR T-cell therapy to improve kháng nguyên khảm, nhằm cải thiện kết quả điều the treatment outcome of this type of disease. trị của loại bệnh lý này. I. CHẨN ĐOÁN U LYMPHÔ TẾ BÀO B LỚN SUMMARY LAN TỎA (ULBLLT) UPDATE ON TREATMENT OF 1.1. Lịch sử tên gọi DIFFUSE LARGE B-CELL Trước đây, ULBLLT được gọi dưới LYMPHOMA nhiều tên gọi khác nhau: - Sarcôm tế bào lưới (Gall và Malory, 1942). 1 Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh - lymphô mô bào lan tỏa (Hick, 2 Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch Rappaport và Winter, 1956). 3 Trường Đại Học Y Hà Nội - U lymphô lan tỏa loại hỗn hợp tế bào, u Chịu trách nhiệm chính: Lưu Hùng Vũ lymphô lan tỏa tế bào lớn và u lymphô loại ĐT: 0903863934 nguyên bào miễn dịch (phân loại Working Email: vuluu193@yahoo.com Formulation, 1982). Ngày nhận bài: 01/8/2023 Từ ULBLLT (tiếng Anh: Diffuse large Ngày phản biện khoa học: 26/9/2023 B-cell lymphoma, not otherwise specified- Ngày duyệt bài: 29/9/2023 DLBCL,NOS) được sử dụng lần đầu trong 370
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 phân loại REAL 19941, sau đó được đồng ULBLLT thường gặp ở da trắng nhiều thuận, dùng chính thức trong phân loại WHO hơn các màu da khác9. 2001 (phiên bản lần 1)1, các năm 2002-2007 1.3. Yếu tố nguy cơ (phiên bản lần 2 và 3)2, WHO 2008 (phiên Chất hóa học, thuốc hóa chất: đặc biệt sự bản lần 4)3, WHO 2016/2017 (phiên bản sửa kết hợp giữa tác nhân alkyl và xạ trị làm tăng đổi)4 và gần đây là WHO 2022 (phiên bản nguy cơ mắc bệnh như là một ung thư thứ lần 5)5. hai 6. 1.2. Dịch tễ Bệnh lý suy giảm miễn dịch di truyền hay 1.2.1. Xuất độ mắc phải: hội chứng Wiskott-Aldrich, ức chế ULBLLT là một nhóm bệnh thường gặp miễn dịch do thuốc sau ghép tạng hoặc ghép nhất trong u lympho không Hodgkin, chiếm tủy (gọi là bệnh lý tăng sinh lymphô sau 31% toàn bộ u lympho không Hodgkin ở các ghép), AIDS, viêm giáp Hashimoto, viêm nước phương Tây và 37% u tế bào B trên khớp dạng thấp 6. toàn thế giới6. Tại châu Âu, ULBLLT là loại Siêu vi: HCV (thường kết hợp với u ung thư thường gặp ở người lớn với xuất độ lymphô tiến triển nhanh); HIV (giai đoạn đầu 3,5/100.000 dân/năm7. Tại Hoa Kỳ, theo của AIDS thường là u lymphô tiến triển chương trình giám sát, dịch tễ học và kết quả nhanh, giai đoạn cuối là u lymphô hệ TKTW sau cùng của Viện Ung thư quốc gia (SEER) nguyên phát); EBV (thường gặp ở ULBLLT năm 2014: xuất độ của ULBLLT ước tính là đi kèm viêm mạn tính, ULBLLT ở người 7/100.000 dân 8. già) 6. 1.2.2. Tuổi 1.4. Bệnh học Tuổi thường gặp trên 50-60 tuổi. Ở các 1.4.1. Hình thái học (morphology) nước phương Tây, ULBLLT thường được ULBLLT được định nghĩa: đó là u tân chẩn đoán ở bệnh nhân 70 tuổi và tăng theo sinh của những tế bào lymphô B lớn với kích tuổi 9. thước nhân bằng hay lớn hơn nhân của đại 1.2.3. Giới thực bào bình thường, hay kích thước lớn Bệnh thường gặp ở nam nhiều hơn nữ 9. hơn hai lần kích thước của tế bào lymphô 1.2.4. Chủng tộc bình thường, đi kèm kiểu tăng trưởng lan tỏa3. (A) (B) Hình 1.1: Hình thái học ULBLLT 2 371
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (A) Đa số trường hợp là hỗn hợp tế bào 1.4.2. Kiểu hình miễn dịch lớn bao gồm nguyên tâm bào với nhân ở (immunophenotype) ngoại vi và một số ít nguyên bào miễn dịch Bộ hóa mô miễn dịch được thiết kế phải với nhân ở trung tâm. đủ để chẩn đoán ULBBLT, các biến thể và (B) Đôi khi chiếm ưu thế là tế bào lớn phân nhóm9. với nhân ở trung tâm và bào tương rộng giống như nguyên bào miễn dịch Bảng 1.1: Các chất đánh dấu thường biểu hiện trong ULBLLT9 Chất đánh dấu Biểu hiện Ý nghĩa CD19 Thường gặp Chẩn đoán, đích điều trị CD20 Thường gặp Chẩn đoán, đích điều trị CD22 Thường gặp Chẩn đoán, đích điều trị CD79a/CD79b Thường gặp Chẩn đoán PAX5 Thường gặp Chẩn đoán sIG hay cytoIG 50-75% Chẩn đoán CD5 5-10% Tiên lượng CD30 Thay đổi (kiểu thoái sản) Tiên lượng, đích điều trị CD10 30-60% Cả ba chất đánh dấu CD10, BCL6, MUM-1 BCL6 60-90% dùng để xác định phân nhóm trung tâm mầm và MUM-1 35-65% không trung tâm mầm Ki-67 Thay đổi, thường > 40% Tăng sinh tế bào MYC 20-40% Xác định đồng biểu hiện BCL2 Thường gặp Tiên lượng, đích điều trị P53 Thay đổi Tiên lượng 1.4.3. Kiểu gen (genotype) Phân tích di truyền tế bào giúp phát hiện bất thường của nhiễm sắc thể. Có ba chuyển đoạn gen thường gặp ở ULBLLT là gen MYC, BCL2, BCL6 và được phát hiện bằng kỹ thuật FISH9. Bảng 1.2: Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể và gen ở ULBLLT9 Chuyển vị Gen Tỷ lệ t(3;v)(q27;v) BCL6 và bắt cặp khác 30-40% (IGH thường gặp) t(14;18)(q32;q21) BCL2 và IGH 20-30% t(8;v)(q24;v) MYC và bắt cặp khác 5-15% (IGH thường nhất; IGK/IGL 10%) inv(3q) TBL1XR1-TP63 5% t(6;v)(p25.3;v) IRF4 và IG; thường gặp IGH; hiếm hơn IGK hay IGL 4-5% (t: chuyển đoạn; v: thay đổi; inv: đảo đoạn; p: nhánh ngắn; q: nhánh dài) 372
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 Hình 1.2: Kỹ thuật FISH phát hiện tái sắp xếp gen MYC và BCL2 trong double hit lymphoma10 (B) Sự hợp nhất (mũi tên) tượng trưng BCL2 được phát hiện qua biểu hiện của cho đoạn gen bình thường. Sự tách rời giữa t(14;18) ở u lympho nang, có vai trò trung tín hiệu màu đỏ và màu xanh lá chỉ ra tái tâm trong ức chế tế bào chết theo lập trình sắp xếp C-MYC; (apoptosis). Chuyển đoạn t(14;18) gây ra (C) Sự kết hợp immunoglobulin chuỗi biểu hiện quá mức protein BCL2 bằng cách nặng (IGH) màu xanh lá và BCL2 màu đỏ gắn kết với Ig chuỗi nặng, thành phần làm tượng trưng cho đoạn gen bình thường (mũi tăng cường gen. Chuyển đoạn này gặp ở 20% tên). Sự mất NST 18 bình thường (mất tín trường hợp ULBLLT, thường gặp ở phân hiệu đỏ) là do chuyển đoạn gen. nhóm trung tâm mầm. Ngoài cơ chế mất điều • Tái sắp xếp gen MYC: Gen MYC có hòa BCL2, còn có thể do khuyếch đại gen vị trí 8q24.21 (gen nằm ở băng 24, vùng 21 BCL2 và tăng điều hòa dẫn truyền tín hiệu trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 8) là yếu tố con đường yếu tố trong nhân tế bào- 11. giải mã, kiểm soát trực tiếp hoặc gián tiếp BCL-6 là phân tử ức chế dẫn truyền, chủ việc biểu hiện của 10% các gen, chủ yếu là yếu trong sự tạo thành phản ứng trung tâm các chức năng sinh lý của tế bào 10. Tái sắp mầm. Đa số các bất thường gen BCL6 dẫn xếp gen MYC là đặc điểm nổi bật của hầu đến biểu hiện quá mức BCL6. Hậu quả là các hết u lympho Burkitt. Ở ULBLLT, tái sắp tế bào B không thể biệt hóa thành tương bào, xếp gen MYC chiếm 5-10% trường hợp, tiếp tục phân chia và tăng sinh. Chuyển đoạn được phát hiện bằng FISH 9, thường gặp ở gen BCL6 là đột biến thường xảy ra nhất ở phân nhóm trung tâm mầm, tiên lượng xấu ULBLLT, xảy ra khoảng 35% trường hợp 12. với điều trị RCHOP, đặc biệt rất xấu là khi Ý nghĩa tiên lượng: tái sắp xếp gen tái sắp xếp gen MYC đi kèm với tái sắp xếp BCL2 hoặc BCL6 có thể có hoặc không ảnh gen BCL2/BCL6 10. hưởng đến tiên lượng của ULBLLT (do kết • Tái sắp xếp gen BCL2 và BCL6: quả các nghiên cứu trái ngược nhau). Một 373
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU nghiên cứu cho thấy tái sắp xếp gen MYC và nước bọt, da, gan, vú, hốc mũi, xoang cạnh BCL6 đi kèm với kết quả xấu, trong khi tái mũi, xoang màng phổi và hệ thần kinh trung sắp xếp gen BCL2 không ảnh hưởng đến tiên ương (TKTW). lượng 42. Một nghiên cứu khác đã chỉ ra gen • Sinh thiết BCL2 có tiên lượng xấu hơn ở phân nhóm Sinh thiết giúp chẩn đoán xác định trung tâm mầm nhưng lại không ảnh hưởng ULBLLT và thường là sinh thiết hạch đến không trung tâm mầm 9,11,12. lymphô ngoại vi. Sinh thiết mở vẫn còn là 1.4.4. Phân loại phương pháp tối ưu để chẩn đoán. Sinh thiết ULBLLT được gọi là DLBCL, NOS và bằng kim có lõi nên thực hiện ở tổn thương chia ra các phân nhóm theo phân loại WHO khó tiếp cận. Chọc hút bằng kim nhỏ tránh 20164. sử dụng trong chẩn đoán ULBLLT7. 1.5. Chẩn đoán • Chẩn đoán mô bệnh học ULBLLT, 1.5.1. Chẩn đoán ULBLLT, CD20(+) CD20(+) Chẩn đoán ULBLLT bao gồm: hỏi bệnh Chẩn đoán mô bệnh học của ULBLLT, sử và khám lâm sàng, sinh thiết, chẩn đoán CD20(+) gồm chẩn đoán về hình thái học và mô bệnh học, chẩn đoán phân biệt và xét bộ hóa mô miễn dịch (HMMD) hỗ trợ. Theo nghiệm cận lâm sàng. Khuyến cáo của NCCN Hoa Kỳ, bộ HMMD • Hỏi bệnh sử và khám lâm sàng2 bao gồm 10 kháng nguyên: CD20, CD3, Đa số bệnh nhân xuất hiện hạch lymphô CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, to, không đau, chắc nhưng đàn hồi như cao IRF4/MUM1, MYC 13. su, lớn nhanh, điển hình thấy ở cổ hoặc một • Chẩn đoán phân biệt 2,13 khối ở bụng. Một diễn tiến không phải u: quá trình Triệu chứng toàn thân “B” (sốt, sụt cân, miễn dịch phản ứng, bệnh viêm hạch đổ mồ hôi đêm) gặp ở 30% trường hợp. Kikuchi. Tình trạng giảm chỉ số hoạt động cơ thể Các u lymphô ác tính khác: phân biệt gặp ở 25% trường hợp. ULBLLT với u lymphô Burkitt, u lymphô Khoảng 60% bệnh nhân có bệnh lan tràn Hodgkin, u lymphô tế bào lớn thoái sản và (giai đoạn III-IV) ở thời điểm chẩn đoán. trung gian giữa ULBLLT với u lymphô Bệnh lý bulky (tổn thương kích thước Burkitt/Hodgkin. lớn) gặp ở 25-30% trường hợp. Carcinôm kém biệt hóa di căn hạch: hình Tổn thương tủy xương gặp ở 15% trường ảnh vi thể rất giống với ULBLLT. hợp. Thường tủy xương bị xâm nhiễm bởi • Cận lâm sàng 1,2,13 các tế bào lymphô nhỏ hơn là các tế bào Tổng phân tích tế bào máu. Tủy đồ/sinh lymphô lớn. thiết tủy xương. Các tổn thương ngoài hạch khác có thể CT scan đầu cổ, ngực, bụng. PET/CT gặp là tinh hoàn, xương, tuyến giáp, tuyến 374
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 Sinh hóa máu: AST, ALT, urê, creatinin, Profile), hóa mô miễn dịch (HMMD) và glucose, LDH, Beta2-Microglobulin phân tích Lymph2CX 9. Nội soi tai mũi họng, đường tiêu hóa. + Phân nhóm ULBLLT bằng GEP: MRI hệ TKTW được sử dụng để phân ULBLLT thành hai HIV, HBV, HCV phân nhóm trung tâm mầm (GCB) và tế bào Chọc dò và khảo sát dịch não tủy nếu tổn B hoạt hóa (ABC), với một tỷ lệ nhỏ không thương ban đầu nguy cơ xâm nhập hệ TKTW thể xếp loại. Bệnh nhân ULBLLT thuộc phân cao: mũi và xoang cạnh mũi, vú, tinh hoàn, nhóm GCB tiên lượng tốt hơn ABC 2. ngoài màng cứng. GEP được xem là “tiêu chuẩn vàng” 1.5.2. Chẩn đoán dưới nhóm của trong việc phân loại tế bào cội nguồn và ULBLLT, CD20(+) được dùng để tiên lượng bệnh chính xác. Tuy • Xác định tế bào cội nguồn (cell of nhiên, kỹ thuật GEP giá thành đắt, tốn nhiều origin): Quá trình biệt hóa tế bào lympho B thời gian, không thích hợp với mô đúc sáp. bình thường xảy ra ở hạch lymphô. ULBLLT Vì vậy, HMMD đã được đề nghị thay thế 9. hình thành là do bất thường về di truyền dẫn + Phân nhóm ULBLLT bằng HMMD: đến rối loạn quá trình biệt hóa này ở vị trí Nhiều thuật toán HMMD đã được xây dựng trung tâm mầm của hạch lymphô. Có hai loại với ưu điểm là có thể tiến hành trên mô đúc tế bào u của ULBLLT: tế bào B trung tâm sáp, rẻ tiền và dễ thực hiện. Trong số đó, mầm và tế bào B hoạt hóa/ không trung tâm thuật toán Hans có sự tương đồng cao với mầm2. các phân nhóm theo GEP (80% trường hợp) • Chẩn đoán phân nhóm trung tâm mầm nên được sử dụng nhiều trên lâm sàng. Hệ và không trung tâm mầm: có ba phương pháp thống Hans sử dụng ba kháng nguyên là thực hiện phân nhóm ULBLLT là trắc đồ CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 (sơ đồ 1.1) biểu hiện gen (GEP-Gene Expression với biểu hiện từ 30% trở lên được xem là dương tính 2,9. Sơ đồ 1.1: Thuật toán Hans để xác định hai phân nhóm của ULBLLT2,9 + Phân nhóm ULBLLT bằng phân tích nguồn, kết quả 95% tương hợp với GEP. Lymph2CX: sử dụng kỹ thuật NanoString Phương pháp này có thể thực hiện với mẫu và bộ gồm 20 gen để xác định tế bào cội 375
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU mô đúc sáp, nên được kỳ vọng sẽ thay thế (4-5 điểm). Tỷ lệ OS 5 năm của nhóm nguy cho HMMD trong tương lai9. cơ thấp là 73% và cao là 26% 1,2. • Chẩn đoán ULBLLT có tái sắp xếp • Các chỉ số khác: IPI sửa đổi, IPI chỉnh MYC và BCL2/BCL6: sử dụng FISH để phát theo tuổi, IPI chỉnh theo giai đoạn và IPIcủa hiện tái sắp xếp hai gen/ ba gen (double hit mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia Hoa lymphoma/triple hit lymphoma)9. Kỳ (NCCN-IPI) 13. 1.6. Xếp giai đoạn • Trong kỷ nguyên rituximab, IPI vẫn Hệ thống xếp giai đoạn Ann Arbor còn giá trị tiên lượng với tỷ lệ OS 3 năm của (1971): dựa trên lâm sàng, siêu âm bụng, X bốn nhóm nguy cơ: thấp 91%, trung bình- quang ngực, CT scan (đầu cổ, ngực, bụng), thấp 81%, trung bình-cao 65% và cao 59% huyết đồ, tủy đồ/sinh thiết tủy, nội soi 1,2. 15 . Hiện nay bảng xếp giai đoạn này vẫn được 1.7.2. Các phân nhóm phân tử các trung tâm sử dụng do chi phí thấp và có ý Tỷ lệ OS 5 năm các phân nhóm nghĩa tiên lượng lâm sàng. ULBLLT: trung tâm mầm 76%, không trung Hệ thống Lugano (2014): sử dụng tâm mầm 56%, đồng biểu hiện protein 56% PET/CT để xếp giai đoạn và đánh giá đáp và đột biến kép (double hit lymphoma) 35% ứng, khó áp dụng rộng rãi cho bệnh nhân ở 15 . nước ta do PET/CT là kỹ thuật cao, chi phí 1.7.3. PET/CT đắt9,13. Có giá trị trong chẩn đoán xếp giai đoạn, 1.7. Tiên lượng đánh giá đáp ứng sau 2 chu kỳ (tuy nhiên có 1.7.1. Các yếu tố lâm sàng một tỷ lệ dương tính giả do kết hợp với • Chỉ số tiên lượng Quốc tế (IPI): Năm viêm/nhiễm trùng) và khi kết thúc điều trị 15. 1993, phân tích kết quả điều trị của 2031 1.7.4. ctDNA (circulating tumor DNA) bệnh nhân u lympho không Hogdkin với Các DNA tự do lưu thông trong máu phác đồ CHOP các nhà lâm sàng và giải ngoại vi được phóng thích từ tế bào bình phẫu bệnh đã thống nhất đưa ra IPI bao gồm thường hoặc tế bào u chết theo lập trình. Một năm yếu tố tiên lượng xấu (có một yếu tố nghiên cứu chỉ ra rằng sau điều trị RCHOP, tính 1 điểm): tuổi > 60, chỉ số ECOG > 1, bệnh nhân có ctDNA có thể xuất hiện ở thời giai đoạn III-IV, số vị trí ngoài hạch > 1 và điểm 3,5 tháng trước khi có dấu hiệu bệnh LDH tăng. Bệnh nhân được xếp vào bốn tiến triển trên lâm sàng, giúp phát hiện sớm nhóm nguy cơ: thấp (0-1 điểm), trung bình- tái phát15. thấp (2 điểm), trung bình-cao (3 điểm) và cao 376
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 II. ĐIỀU TRỊ U LYMPHÔ TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA (ULBLLT) Sơ đồ 2.1: Điều trị ULBLLT hiện nay14 2.1. Điều trị ULBLLT mới (điều trị Doxorubicin 50 mg/m2 TTM ngày 1; bước một) Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày 1 • Phác đồ chuẩn: R-CHOP Prednisone 45 mg/m2 uống ngày 1-5* Rituximab 375 mg/m2 TTM ngày 1; Chu kỳ mỗi 3 tuần. 16 Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1 (*Lưu ý: liều của prednisone khác nhau giữa R-CHOP và CHOP: nếu là R-CHOP thì 377
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU 45 mg/m2/ngày theo Sehn; nếu là CHOP thì điều trị dẫn dắt/bắt cầu (bringing therapy) 100mg/ngày được xem là liều chuẩn). với phác đồ ICE/DHAP ±R hoặc Các phác đồ RCHOP-14, RCHOP + X, polatuzumab vedotin13,17. RCHOP + duy trì không tốt hơn RCHOP. Nếu bệnh nhân không thỏa tiêu chí thì • Các phác đồ khác: 13 điều trị cứu vớt hoặc đưa vào thử nghiệm RCHOP-like (thay nhóm doxorubicin lâm sàng. bằng etoposide hay liposomal doxorubicin • Tái phát > 12 tháng: hóa trị cứu vớt với khi bệnh nhân có chức năng tâm thu thất trái phác đồ nền cisplatin, nếu có đáp ứng nên kém < 45%). củng cố bằng hóa trị liều cao và ghép tế bào R-EPOCH điều chỉnh liều, sử dụng cho gốc tự thân; nếu không đáp ứng thì chuyển bệnh nhân double hit lymphoma. sang phác đồ điều trị cứu vớt khác hoặc xem • Liệu trình điều trị (theo Hướng dẫn của xét CAR T cell. Đối với bệnh nhân không là NCCN version 2.2023)13 đối tượng ghép thì điều trị giống như bệnh Điều trị giai đoạn I-II, không có u mạc nhân không đáp ứng điều trị cứu vớt ở trên17. treo ruột: RCHOP/RCHOP-like x 3-6 chu kỳ Các phác đồ điều trị cứu vớt thường sử  xạ trị dụng là: DHAP/ICE/ESHAP/GDP/GMOX  Điều trị giai đoạn II, có u mạc treo ruột R13. hoặc giai đoạn III-IV: RCHOP/RCHOP-like 2.3. Điều trị dự phòng xâm nhập hệ x 6 chu kỳ hoặc polatuzumab vedotin -R- thần kinh trung ương CHP x 6 chu kỳ (ở bệnh nhân ULBLLT, ULBLLT có nguy cơ cao tái phát hệ CD20+, IPI ≥ 2) TKTW khi vị trí tổn thương ban đầu ở mũi, 2.2. Điều trị ULBLLT tái phát/kháng xoang cạnh mũi, ngoài màng cứng, tinh hoàn trị (điều trị từ bước hai trở đi) và vú 2. Schmitz và cộng sự đưa ra bảng gồm • Tái phát ≤ 12 tháng: xem xét sử dụng 6 yếu tố nguy cơ tái phát hệ TKTW (thêm liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên thận và thượng thận) cần điều trị dự phòng khảm (hay liệu pháp CAR T-cell)17. trong ULBLLT13. Tiêu chí dành cho đối tượng liệu pháp Điều trị dự phòng hệ TKTW: bơm kênh CAR T-cell: ECOG ≤ 2, CrCl ≥ 30 ml/phút, tủy với methotrexate 10mg/m2, từ 4-8 liều EF ≥ 40%, ALT ≤ 5 ULN (giá trị bình cách tuần hoặc methotrexate liều cao (3- thường thấp), total bilirubin < 2-3 mg/dl, tuổi 3,5g/m2) truyền tĩnh mạch 2-4 chu kỳ trong không giới hạn. Trước khi sử dụng liệu pháp quá trình điều trị1,2. CAR T-cell cần điều trị ngắn 1-2 đợt gọi là III. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ MỚI Bảng 3.1: Các tác nhân mới trong điều trị ULBLLT14 Tên phương pháp và tác Pha thử nghiệm Tỷ lệ đáp ứng Tỷ lệ đáp ứng Đích nhân lâm sàng toàn bộ (%) hoàn toàn (%) Liệu pháp CAR T-cell Axicabtagene ciloleucel CD19 1 82 54 Tixagelecleucel CD19 2 52 40 Ligocabtagene maraleucel CD19 1 73 53 Kháng thể đơn dòng Tafasitamab CD19 2a 26 6 Tafasitamab + lenalidomide CD19 2 60 43 378
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 Liên hợp thuốc - kháng thể (antibody-drug conjugates) Loncastuximab tesirine 1 CD19 42 23 Brentuximab vedotin 2 CD30 44 17 Polatuzumab vedotin 1 CD79b 52 13 Polatuzumab vedotin + BR vs 2, so sánh ngẫu CD78b 45 vs 17,5 40 vs 17,5 BR nhiên Kháng thể đặc hiệu kép (bispecific antibodies) Blinatumomab CD19-CD3 2 43 19 Mosunetuzumab CD19-CD3 1/1b 35 19 Glofitamab CD19-CD3 1/1b 41 29 Odronextamab CD19-CD3 1 42 35 Epcoritamab CD19-CD3 1/2 76 32 Sửa đổi NF-B và BCR 37 ABC, 5 16 ABC, 0 Ibrutinib BTK 1/2 GCB GCB Lenalidomide vs thuốc khác NF-B 2, ngẫu nhiên 28 vs 12 10 vs 2 Tác nhân khác Venotolax BCL2 1 18 12 Selinexor XPO1 2b 28 12 Ức chế chốt kiểm soát (checkpoint inhibitors) Nivolumab PD-1 2 < 10 ≤3 Magrolimab CD47 1b 40 33 Sửa đổi tính sinh biểu mô 17 EZH2 3 EZH2 (epigenetic modifier) mutant, mutant, EZH2 2 Tazemetostat 17 EZH2 9 EZH2 wildtype wildtype Gần đây, phương pháp điều trị mới được nhắc đến nhiều là liệu pháp CAR T-cell. Ba sản phẩm CD 19-CAR T-cell được EMA và FDA chấp thuận trong điều trị ULBLLT, từ chổ điều trị bước ba khi tái phát/kháng trị đến điều trị bước hai khi tái phát sớm < 12 tháng và điều trị bước một ở bệnh nhân nguy cơ cao như double hit lymphoma hoặc tổn thương hệ TKTW17. Bảng 3.2: Kết quả thử nghiệm lâm sàng so sánh ngẫu nhiên giữa CAR T-cell và ghép tế bào gốc tự thân ở bệnh nhân ULBLLT kháng với RCHOP (rút gọn) Tên nghiên cứu ZUMA-7 TRANSFORM BELINDA Axicabtagene Lisocabtagene maraleucel Tisagenlecleucel Tên sản phẩm (viết tắt) ciloleucel (axi-cel) (liso-cel) (tisa-cel) CR rate (%) 65% vs 32% 74% vs 43% 28% vs 28% Median PFS (tháng) 14.7 vs 3.7 Not reached vs 6.2 NA Median OS (tháng) Not reached vs 35.1 Not reached vs 29.9 16.9 vs 15.3 379
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TÀI LIỆU THAM KHẢO gov. Published 2014. Accessed April 25, 1. Armitage J.O. How I treat patients with 2016. diffuse large B-cell lymphoma, Blood. 9. Shaoying L, Ken H.Y and Medeiros J.L. 2007;110(1):29-36. DLBCL. Pathology. 2018; 50(1):74-87. 2. Armitage J.O, Mauch P.M, Harris N.L et 10. Nguyen L, Papenhausen P, Shao H et al. al. Diffuse Large B-cell Lymphoma. In: The role of c-MYC in B-cell lymphomas: Armitage JO, Mauch PM, Harris NL. Non diagnosis and molecular aspects. Genes. Hodgkin’s Lymphomas, 2 nd edition. New 2017;8:116. York, NY: Lippincott Williams & Wilkins; 11. Schuetz J.M, Johnson N.A, Morin R.D et 2010:304-326. al. BCL2 mutations in diffuse large B-cell 3. Jaffe E.S, Harris N.L, Stein H et al. lymphoma. Leukemia. 2012;26:1383-90. Classification of lymphoid neoplasms: the 12. Winter J.N, Weller E.A, Horning S.J, et microscope as a tool foe disease discovery. al. Prognostic significance of BCL-6 protein Blood. 2008; 112: 4384-4399. expression in DLBCL treated with CHOP or 4. Swerdlow S.H, Campo E, Pileri S.A et al. RCHOP. Blood. 2006;107(11):4207-13. The 2016 revision of the World Health 13. National Comprehensive Cancer Network. Organization classification of lymphoid NCCN Clinical Practice Guidelines in neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. Onocology: B-cell lymphoma, version 5. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I 2.2023. et al. The 5th edition of the WHO 14. Sehn L.H and Salles G. DLBCL. New Engl Classification of Haematolymphoid Med. 2021;384(9):842-858. Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 15. Adaniya S.S and Barta S.K. Update on 2022;36:1720-1748. Diffuse large B-cell lymphoma: A review of 6. Martelli M, Ferreri AJM, Agostinelli C et current data on risk stratification and al. Diffuse large B-cell lymphoma, Critical management. Am J Hematol. Reviews in Oncology/Hematology. 2021;96(5):617-629. 2013;87:146-171. 16. Sehn L.H. BCCA Protocol Summary for 7. Tilly H, Gomes da Silva M, Vitolo U et al. Treatment of Lymphoma with CHOP-R. DLBCL: ESMO Clinical Practice Guidelines BCCA Protocol Summary LYCHOP-R. for diagnosis, treatment and follow-up. 2021:1-5. Annals of Oncology. 2015;26(5):v116-v125. 17. Boardman A.P and Salles G. CAR T-cell 8. US National Cancer Institute. Surveillance, therapy in large B cell lymphoma. Epidemiology and End Results (SEER) Hematological Oncology. 2023;41(51):112- Program 1973-2011. http://www.seer.cancer. 118. 380