zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Chẩn đoán và điều trị hen nặng tăng bạch cầu ái toan

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Báo xấu

30
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Hen nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. Hen nặng đa dạng về bản chất viêm nên việc phân loại kiểu hình là cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp. Bài viết trình bày về cách nhận diện và điều trị kiểu hình hen nặng tăng BCAT.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Chẩn đoán và điều trị hen nặng tăng bạch cầu ái toan

Tổng quan CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ HEN NẶNG TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN TS. BS. NGUYỄN VĂN THỌ Bộ môn Lao và Bệnh phổi, Đại Học Y Dược TP. HCM Khoa Thăm dò Chức năng Hô hấp, Bệnh viện Đại Học Y Dược TP. HCM Khoa Bệnh phổi tắc nghẽn, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Tóm tắt Hen nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. Hen nặng đa dạng về bản chất viêm nên việc phân loại kiểu hình là cần thiết để có lựa chọn điều trị phù hợp. Kiểu hình hen tăng bạch cầu ái toan (BCAT) được định nghĩa là khi tỷ lệ BCAT trong đàm kích thích chiếm ít nhất 3% tổng số bạch cầu. Cơ chế sinh học phân tử của hen tăng BCAT là đáp ứng viêm loại 2, được đặc trưng bởi việc sản xuất quá mức các kháng thể IL-4, IL-5 và IL-13. Trong hen nặng, kiểu hình hen tăng BCAT chiếm 50-55%. Hen nặng tăng BCAT có nguy cơ cao bị đợt cấp nặng. Hen tăng BCAT có thể được nhận diện bởi các xét nghiệm sau: đếm BCAT trong đàm, đếm BCAT trong máu, đo nồng độ NO trong hơi thở ra (FeNO) và định lượng nồng độ periostin trong máu. Việc phối hợp nhiều dấu ấn sinh học cùng lúc sẽ tăng độ chính xác trong việc chẩn đoán hen tăng bạch cầu ái toan. Hen nặng tăng BCAT được điều trị nền bởi corticoid hít phối hợp với thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài và được xem xét điều trị cộng thêm bởi kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp ứng viêm loại 2 nếu đợt cấp vẫn xảy ra. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 2. GIỚI THIỆU HEN NẶNG TĂNG BẠCH Hen là một bệnh đa kiểu hình, thường được đặc CẦU ÁI TOAN trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường dẫn khí Hen nặng là hen cần phải dùng ICS liều cao kèm (1) . Kiểu hình là tập hợp các đặc tính có thể quan một thuốc ngừa cơn thứ 2 (và/hoặc corticoid sát được, do sự tương tác giữa yếu tố di truyền và uống) để được kiểm soát hoặc vẫn không kiểm yếu tố môi trường. Những bệnh nhân có chung soát dù điều trị như thế (điều trị bậc 4 hoặc bậc 5 các biểu hiện lâm sàng thì được xếp vào cùng một theo Chiến lược toàn cầu về hen-GINA) (3). Hen kiểu hình. Các kiểu hình thường gặp của hen bao nặng chỉ chiếm 5-10% tổng số bệnh nhân hen gồm: hen tăng bạch cầu ái toan (BCAT), hen tăng nhưng tiêu tốn nhiều nguồn lực y tế để chăm sóc. bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), hen nghề Hen nặng đa dạng về bản chất viêm nên các bệnh nghiệp, hen do aspirin,… 90-95% bệnh nhân hen nhân hen nặng khác nhau sẽ có diễn tiến và đáp có thể đạt kiểm soát hen nếu điều trị hợp lý bằng ứng với điều trị khác nhau. Do đó, việc phân loại corticoid hít (ICS) và/hoặc thuốc kích thích thụ kiểu hình ở bệnh nhân hen nặng là cần thiết để có thể β2 tác dụng kéo dài (LABA), tuân thủ điều trị, lựa chọn điều trị phù hợp. kỹ thuật dùng thuốc đúng. Do đó, phần lớn bệnh nhân hen không cần phải đánh giá kiểu hình trước Hen tăng BCAT được định nghĩa là khi tỷ lệ khi bắt đầu điều trị. Thông thường bác sĩ lâm sàng BCAT trong đàm kích thích chiếm ít nhất 3% tổng chỉ đánh giá kiểu hình cho hen nặng để giúp tiên số bạch cầu. Một nghiên cứu gần đây ở 86 bệnh lượng hoặc lựa chọn điều trị đặc hiệu (2). Trong bài nhân hen nặng người Bỉ cho thấy, kiểu hình hen tổng quan này, chúng tôi trình bày về cách nhận tăng bạch cầu ái toan chiếm 55%, trong khi đó diện và điều trị kiểu hình hen nặng tăng BCAT. kiểu hình tăng BCĐNTT chiếm 22%, kiểu hình 18 Hô hấp số 17/2018
Tổng quan hỗn hợp (vừa tăng BCAT vừa tăng BCĐNTT) chiếm 6% và kiểu hình ít bạch cầu chiếm 17% (4). Một nghiên cứu khác ở 115 bệnh nhân hen nặng sau đó cũng cho thấy kiểu hình hen tăng BCAT chiếm 50%. Trong khi đó, tỷ lệ tăng BCAT/đàm ở bệnh nhân hen chung là 35%, ở bệnh nhân hen nhẹ-trung bình là 26% (5). Đường dẫn khí của bệnh nhân hen thường được đặc trưng bởi sự xâm nhập bạch cầu ái toan. Số lượng bạch cầu ái toan đã hoạt hóa trong đường dẫn khí tăng lên khi hít phải dị nguyên. Bạch cầu ái toan gây tăng đáp ứng phế quản thông qua việc tiết các proteins cơ bản và các gốc oxy hóa tự do. Bạch cầu ái toan được huy động đến đường dẫn khí bằng cách bám dính vào tế bào nội mô mạch máu trong hệ tuần hoàn của đường dẫn khí do sự tương tác giữa các phân tử bám dính, di chuyển vào lớp Hình 1. Bạch cầu ái toan góp phần gây viêm đường dẫn khí dưới niêm do tác động của các chemokines và sau dai dẳng trong hen (Nguồn: Mackay IR et al. NEJM 2001;134:350-362) đó chúng được hoạt hóa và kéo dài thời gian sống còn (hình 1). Bạch cầu ái toan có thể quan trọng 3. CHẨN ĐOÁN HEN TĂNG BẠCH CẦU ÁI TOAN trong việc tiết yếu tố tăng trưởng gây tái cấu trúc Các xét nghiệm sau có thể được dùng để nhận phế quản và trong các đợt cấp của hen (6). diện nhóm bệnh nhân hen tăng bạch cầu ái toan. Việc phân biệt hen tăng với không tăng Xét nghiệm đếm bạch cầu ái toan trong đàm: BCAT quan trọng vì những lý do sau: hen tăng Bệnh nhân được xem như có tăng BCAT trong BCAT có nguy cơ cao bị đợt cấp nặng; Cách tiếp đàm nếu số lượng BCAT ≥ 3% tổng số lượng cận dựa trên việc nhận diện và điều trị hen tăng bạch cầu trong đàm. Xét nghiệm này dùng để BCAT giúp làm giảm đợt cấp; Kháng thể kháng dự đoán khả năng bệnh nhân có đáp ứng với ICS IgE (Omalizumab) và một số kháng thể đơn dòng hoặc các thuốc ức chế đặc hiệu của đáp ứng viêm mới tỏ ra hiệu quả trên hen tăng BCAT (7). loại 2. Tuy nhiên, xét nghiệm đếm BCAT trong Cơ chế sinh học phân tử của hen tăng BCAT đàm có hạn chế là tốn thời gian, khó lấy mẫu và là đáp ứng viêm loại 2 (hình 2), đáp ứng viêm liên chỉ làm được ở trung tâm có kinh nghiệm. Do đó, quan đến tế bào limpho T giúp đỡ loại 2 (Th2) và xét nghiệm này vẫn chưa thể áp dụng trong thực tế bào limpho bẩm sinh loại 2 (8). Đáp ứng viêm hành lâm sàng một cách thường quy trong chẩn loại 2 được đặc trưng bởi việc sản xuất quá mức đoán và điều trị hen. các kháng thể IL-4, IL-5 và IL-13, từ đó gây tăng Xét nghiệm đếm bạch cầu ái toan trong máu: IgE, cơ địa dị ứng và tăng BCAT trong máu (9). Việc đếm BCAT trong máu bằng xét nghiệm tổng Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân hen nặng phân tích tế bào máu ngoại vi là một xét nghiệm tăng BCAT không có cơ địa dị ứng hoặc tăng IgE. thường quy và rất dễ thực hiện. Nếu số lượng Hen tăng BCAT thường đáp ứng tốt với ICS đối BCAT trong máu phản ánh được số lượng BCAT với hen nhẹ, nhưng đối với hen nặng thì viêm trong đàm thì chúng ta có thể sử dụng xét nghiệm tăng BCAT vẫn dai dẳng dù được điều trị bằng BCAT trong máu để chẩn đoán hen tăng bạch cầu ICS hoặc corticoid uống. 19 Hô hấp số 17/2018
Tổng quan ái toan. Một nghiên cứu gần đây cho thấy, trong điểm cắt 300/ml thì độ nhạy là 59,7% và độ đặc số các bệnh nhân hen, BCAT trong máu có thể hiệu là 84,4%; với điểm cắt 450/ml thì độ nhạy là tiên đoán BCAT trong đàm ≥ 2% với diện tích 49,3% và độ đặc hiệu là 97,0% (10). Tuy nhiên, cho dưới đường cong ROC là 0,79 (khoảng tin cậy tới thời điểm này, điểm cắt của BCAT trong máu 95% từ 0,72 đến 0,86). Độ nhạy và độ đặc hiệu để tiên đoán viêm tăng BCAT ở bệnh nhân hen tùy thuộc vào điểm cắt của BCAT trong máu. Với vẫn chưa được xác định. Hình 2. Mối liên quan giữa đáp ứng viêm loại 2 và các dấu ấn sinh học của của hen tăng bạch cầu ái toan (Nguồn: Amit D. Parulekar et al. Curr Opin Pulm Med 2016, 22:59–68) Xét nghiệm đo nồng độ khí NO trong hơi thở ra vai trò trong việc nhận diện bệnh nhân hen có tăng (FeNO): BCAT mà còn có thể giúp theo dõi đáp ứng với điều trị kháng viêm nhắm vào viêm tăng BCAT (8). Các nghiên cứu gần đây cho thấy FeNO tương quan thuận với số lượng BCAT trong đàm, trong Một phân tích gộp gần đây cho thấy FeNO, máu, trong dịch rửa phế quản phế nang và sinh BCAT trong máu và IgE có độ chính xác chẩn thiết niêm mạc phế quản ở bệnh nhân hen. Bệnh đoán hen tăng bạch cầu ái toan với mức độ vừa nhân hen được xem như có khả năng viêm tăng phải (bảng 1). Do đó, bác sĩ không nên dùng đơn BCAT nếu FeNO > 50 ppb; không có viêm tăng thuần một dấu ấn sinh học nào kể trên để chẩn BCAT nếu FeNO < 25 ppb. Ưu điểm của xét đoán hen tăng BCAT vì có khả năng chẩn đoán nghiệm FeNO là không xâm lấn và có tính lặp lại dương giả hoặc âm giả (11). Bác sĩ nên phối hợp cho từng cá nhân. Do đó, FeNO không những có nhiều dấu ấn sinh học cùng lúc để tăng độ chính 20 Hô hấp số 17/2018
Tổng quan xác trong việc chẩn đoán hen tăng BCAT. Tuy nhiên, một trong những rào cản của việc sử dụng các dấu ấn sinh học này là điểm cắt để xác định tăng cao là không thống nhất giữa các nghiên cứu. Bảng 1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của các dấu ấn sinh học trong xác định bạch cầu ái toan trong đàm ≥ 3% Độ đặc hiệu Số nghiên cứu Số bệnh nhân Độ nhạy (KTC95%) (KTC95%) FeNO 12 1720 0,66 0,76 (0,57–0,75) (0,65–0,85) Số BCAT/máu 12 1967 0,71 0,77 (0,65–0,76) (0,70–0,83) % BCAT/máu 5 920 0,76 0,74 (0,52–0,90) (0,67–0,80) IgE toàn phần/máu 6 699 0,64 0,71 (0,42–0,81) (0,42–0,89) Xét nghiệm định lượng nồng độ periostin trong đếm BCAT trong máu, IgE và FeNO. Đặc biệt, máu: periostin được dùng để tiên đoán đáp ứng với kháng thể kháng IL-13 và kháng IgE. Tuy nhiên, Periostin do tế bào niêm mạc phế quản chế tiết cho tới thời điểm hiện nay, xét nghiệm periostin khi có sự kích thích của IL-4 và IL-13. Do đó, chỉ được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng periostin là dấu ấn sinh học của đáp ứng viêm mà vẫn chưa được sử dụng trong thực hành lâm loại 2. Periostin có vai trò tiên đoán khả năng đáp sàng (12). ứng với ICS ở bệnh nhân hen. Nếu bệnh nhân hen vẫn chưa kiểm soát dù đã điều trị bằng ICS Vai trò tiên đoán đáp ứng và theo dõi điều liều cao thì periostrin có vai trò tiên đoán tăng trị hen nặng tăng BCAT của các dấu ấn sinh học BCAT trong đàm hoặc mô tốt hơn xét nghiệm được trình bày tóm lược trong bảng 2. Bảng 2. Xét nghiệm tiên đoán đáp ứng* hoặc theo dõi điều trị† hen tăng BCAT Thuốc Đích điều trị FeNO BCAT/máu BCAT/đàm Periostin IgE/máu Omalizumab IgE *, † † * Mepoluzimab IL-5 *, † *, † Lebrikizumab IL-13 *, † * *, † † Dupilumab IL-4/IL-13 † * * † 4. ĐIỀU TRỊ HEN NẶNG TĂNG BẠCH CẦU hen nặng tăng BCAT vẫn chưa được kiểm soát ÁI TOAN hoặc đợt cấp vẫn xảy ra dù đã điều trị như trên, Về nguyên tắc, phần lớn hen tăng BCAT đáp ứng xem xét thêm kháng thể đơn dòng nhắm vào đáp với ICS nên tất cả bệnh nhân hen nặng tăng bạch ứng viêm loại 2 (lưu đồ hình 3) (14). Những thuốc cầu ái toan đều được điều trị trước hết bằng ICS ức chế đặc hiệu của đáp ứng viêm loại 2 (bảng và thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài gồm 3) hy vọng có hiệu quả tương tự corticoids trong LABA và/hoặc tiotropium. Tuy nhiên, 10-20% kiểm soát hen với ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, bệnh nhân hen tăng BCAT không đáp ứng với thực tế cho thấy chúng có hiệu quả hạn chế hơn corticoid. Cơ chế kháng corticoid trong hen tăng ICS, nên chúng chủ yếu được dùng như thuốc hỗ BCAT thì phức tạp và chưa rõ (13). Nếu bệnh nhân trợ ICS hơn là thuốc thay thế (15). 21 Hô hấp số 17/2018
Tổng quan Bảng 3. Các liệu pháp điều trị đích cho hen nặng tăng BCAT Thuốc Đích điều trị Tình trạng đăng ký Omalizumab IgE FDA chấp thuận năm 2002 Mepolizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2015 Reslizumab IL-5 FDA chấp thuận năm 2016 Benralizumab IL-5Rα FDA chấp thuận năm 2017 Dupilumab IL-4Rα Nghiên cứu pha III Tralokinumab IL-13 Nghiên cứu pha III Lebrikizumab IL-13 Nghiên cứu pha III Omalizumab trong hen nặng tăng BCAT: điều trị của thuốc sau 4 tháng bằng cách dựa vào triệu chứng lâm sàng và tần suất đợt cấp hen. Nếu Chỉ định của Omalizumab: điều trị cộng thêm cho không đáp ứng nghĩa là thuốc không hiệu quả người ≥ 6 tuổi; Hen chưa kiểm soát với ICS liều và không nên tiếp tục dùng (16). Một nghiên cứu cao và LABA, cơ địa dị ứng (được xác định bằng gộp cho thấy, trong số các bệnh nhân hen nặng test lẩy da dương tính), FEV1
Tổng quan Thuốc kháng IL- 5 hoặc thụ thể IL-5: kiểm soát. Trong số những bệnh nhân hen từ 12- Hình 4 cho thấy cơ chế hoạt động của thuốc kháng 75 tuổi với BCAT trong máu ≥400/mL và có ít IL-5 hoặc kháng thụ thể IL-5 trong hen tăng nhất một đợt cấp trong năm qua dù đang dùng BCAT (19). Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của ICS liều trung bình trở lên. So với giả dược, Mepolizumab sau 32 tuần ở những bệnh nhân hen Reslizumab làm giảm 54% số đợt cấp (RR 0,46; chưa kiểm soát. Trong số những bệnh nhân hen từ KTC 95% từ 0,37 đến 0,58) (21). 12-82 tuổi, có ít nhất 2 đợt cấp trong năm qua dù Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của đang dùng ICS liều cao và có BCAT trong máu ≥ 300/mL, khi so sánh với giả dược, Mepolizumab Benralizumab ở bệnh nhân hen từ 12-75 tuổi, với liều 75 mg tiêm mạch mỗi 4 tuần lễ giảm 53% đang dùng ICS liều cao và LABA, có ít nhất 2 số đợt cấp hen (RR 0,47; KTC 95% từ 0,28 đến đợt cấp trong năm qua và FEV1 < 80%. Trong số 0,60), Mepolizumab với liều 100 mg tiêm tiêm những bệnh nhân có bạch cầu ái toan máu từ 300/ dưới da mỗi 4 tuần lễ giảm 47% số đợt cấp hen mL trở lên, khi so với giả dược, Benralizumab (RR 0,53; KTC 95% từ 0,36 đến 0,65) (20). thêm vào điều trị hiện tại đã làm giảm đáng kể số Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả của đợt cấp: liều 30 mg mỗi 4 tuần giảm 45%, liều 30 Reslizumab sau 12 tháng ở bệnh nhân hen chưa mg mỗi 8 tuần giảm 51% (22). Hình 4. Cơ chế tác động của thuốc kháng IL- 5 hoặc thụ thể IL-5 ở hen nặng tăng BCAT (Nguồn: Varricchi G et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016;16:186-200) 23 Hô hấp số 17/2018
Tổng quan Tài liệu tham khảo 1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for 13. Mukherjee M, Svenningsen S, Nair P. Glucocortiosteroid asthma management and prevention (updated 2015). subsensitivity and asthma severity. Curr Opin Pulm Med Available at: http://www.ginasthma.org/. Accessed: 2017;23:78-88 13 April 2015 14. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat 2. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for Asthma in Adults. N Engl J Med 2017;377:965-976 improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med 2016;279:192-204 15. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: 3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ the nxt steps toward personalized care. J Allergy Clin ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of Immunol 2015;135:299-310; quiz 311 severe asthma. Eur Respir J 2014;43:343-373 16. Al Said A, Cushen B, Costello RW. Targeting patients 4. Schleich F, Brusselle G, Louis R, et al. Heterogeneity of with asthma for omalizumab therapy: choosing the phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe right patient to get the best value for money. Ther Adv Asthma Registry (BSAR). Respir Med 2014;108:1723-1732 Chronic Dis 2017;8:31-45 5. Westerhof GA, Korevaar DA, Amelink M, et al. Biomarkers 17. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy to identify sputum eosinophilia in different adult asthma and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as phenotypes. Eur Respir J 2015;46:688-696 add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011;139:28- 6. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils 35 in airway remodelling in asthma. Trends Immunol 2004;25:477-482 18. Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of 7. Hilvering B, Pavord ID. What goes up must come down: biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care biomarkers and novel biologicals in severe asthma. Clin Med 2013;187:804-811 Exp Allergy 2015;45:1162-1169 19. Varricchi G, Bagnasco D, Borriello F, et al. Interleukin-5 8. Parulekar AD, Diamant Z, Hanania NA. Role of T2 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic inflammation biomarkers in severe asthma. Curr Opin respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr Pulm Med 2016;22:59-68 Opin Allergy Clin Immunol 2016;16:186-200 9. Trevor JL, Deshane JS. Refractory asthma: mechanisms, 20. Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, et al. Mepolizumab targets, and therapy. Allergy 2014;69:817-827 treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1198-1207 10. Fowler SJ, Tavernier G, Niven R. High blood eosinophil counts predict sputum eosinophilia in patients with severe 21. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, et al. Reslizumab asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;135:822-824 e822 for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, 11.. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 accuracy of minimally invasive markers for detection of trials. Lancet Respir Med 2015;3:355-366 airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015;3:290-300 22. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma 12. Jia G, Erickson RW, Choy DF, et al. Periostin is a uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation and long-acting beta2-agonists (SIROCCO): a in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 2012;130:647-654 e610 trial. Lancet 2016;388:2115-2127 24 Hô hấp số 17/2018

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.