Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 1

Chia sẻ: Nguyễn Thắng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:16

Thêm vào BST

Báo xấu

89
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đã có những tiến bộ lớn về bệnh viêm gan B từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tự nhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc kháng virus. REVEAL, một nghiên cứu dài hơn một thập niên về vài ngàn bệnh nhân viêm gan virus B với kháng nguyên bề mặt (HBsAg) dương tính ở người trưởng thành Đài Loan, đã chứng minh rằng mức độ HBV DNA ban đầu ở những người mang HBsAg trong độ tuổi từ 30-65 tuổi có liên quan trực tiếp đến khả năng phát...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 1

Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 1 I.GIỚI THIỆU: Đã có những tiến bộ lớn về bệnh viêm gan B từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tự nhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc kháng virus. REVEAL, một nghiên cứu dài hơn một thập niên về vài ngàn bệnh nhân viêm gan virus B với kháng nguyên bề mặt (HBsAg) dương tính ở người trưởng thành Đài Loan, đã chứng minh rằng mức độ HBV DNA ban đầu ở những người mang HBsAg trong độ tuổi từ 30-65 tuổi có liên quan trực tiếp đến khả năng phát triển ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát và xơ gan 10 năm sau. Các nghiên cứu khác đã đi đến kết luận tương tự . Về vấn đề điều trị, nó đã được chứng minh rằng ức chế virus lâu dài làm giảm tỷ lệ các kết cục xấu lâm sàng , đặc biệt là ở bệnh nhân xơ hóa tiến triển . Điều quan trọng chắc chắn cho rằng việc tiếp tục ức chế virus vẫn có lợi cho dù sự xuất hiện đề kháng làm giảm giá trị điều trị.
Những nghiên cứu diễn tiến tự nhiên và điều trị lâm sàng này đã dẫn đến xuất hiện một khái niệm đơn giản nhưng sâu sắc là "hai vấn đề song hành " của điều trị viêm gan B : sự sử dụng lâu dài thuốc ức chế virus và việc tránh xuất hiện đề kháng. Nguyên lý phù hợp là với sự ức chế virus hoàn toàn tạo nên lợi ích lâm sang tối đa, và lượng virus trong máu còn sót lại tại các thời điểm trong khi điều trị với một số thuốc chống virs bằng đường uống đã được chứng minh làm tăng nguy cơ đề kháng với điều trị, và điều này có khả năng ảnh hưởng đến kết quả bệnh nhân . Các trang bị y tế điều trị phát triển đối với virus viêm gan B (HBV) khiến nó ngày càng tốt để đạt được mục tiêu kép là ức chế virus lâu dài và tránh sự đề kháng trong phần lớn các bệnh nhân. Tính sẵn có hiện tại của 4 chất t ương tự nucleos(t)ide, với những chất khác, cùng với interferon tiêu chuẩn và peginterferon, cung cấp cho các bác sĩ lâm sàng nhiều tùy chọn điều trị cho bệnh nhân của họ. Tuy nhiên, khoảng rộng các lựa chọn điều trị này tạo ra thách thức đối với bác sĩ lâm sang, người phải lựa chọn thuốc điều trị thích hợp điều trị cho bệnh nhân mà việc điều trị được chỉ định. Quyết định điều trị ban đầu liên quan đến sự lựa chọn giữa một chế độ interferon alfa chuẩn đã được công nhận hoặc thuốc bằng đường uống được chấp thuận. Nếu một loại thuốc uống đ ược chọn, các câu hỏi khác theo sau, chẳng hạn như có thuốc được dùng và liệu sự kết hợp trị liệu có thể đem lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào không. Quyết định đối với điều trị ban đầu là không tránh khỏi bị ràng buộc với câu hỏi rằng liệu điều trị có thể ngừng lại không và nếu có thì khi nào. Câu trả lời yêu cầu
việc xem xét mục tiêu điều trị mong muốn đã đạt được không và, điều quan trọng tương đương là mục tiêu này và những lợi ích lâm sàng liên quan với nó có thể được duy trì không nếu việc điều trị được ngừng lại. Ngoài ra, quản lý bệnh nhân điều trị viêm gan B nên được coi là một quá trình động của việc đánh giá liên tục các thông số đáp ứng để đảm bảo đạt được tối ưu mục tiêu kép của ức chế virus lâu dài và tránh đề kháng. Những công bố gần đây đã cố gắng thiết lập những mốc điều trị tại một số thời điểm quan trọng trong quá trình điều trị, trong trường hợp không đạt được tiêu chuẩn đó, quyết định những thay đổi chủ động trong điều trị. Các chỉ số của đáp ứng khác nhau đối với các thuốc kháng virus khác nhau nh ư chức năng các đặc tính: hàng rào di truyền cho đến đề kháng. Điều này chỉ ra các câu hỏi: thuốc nào được lựa chọn, khi nào thực hiện thay đổi trong điều trị, và khi nào ngừng điều trị ở những bệnh nhân đã được lựa chọn cho điều trị HBV. Nhiều sự tranh cãi kéo dài đối với câu hỏi ở những bệnh nhân nào trong điều trị, đó là một chủ đề quan trọng đ ược thực hiện bởi Anna SF Lok, MD, trong "Điều trị viêm gan B mãn tính: Ai sẽ điều trị và Khi nào điều trị? II.CHỌN ĐIỀU TRỊ NÀO? Thách thức đầu tiên cần đối mặt của một người lâm sang, người lập kế hoạch để điều trị một bệnh nhân viêm gan B mãn là thuốc nào được lựa chọn. Các thuốc được công nhận tại Hoa Kỳ cho HBV có thể được phân thành 2 nhóm, điều trị interferon alfa chuẩn và điều trị bằng các nucleos(t)ide uống như bên dưới:
Interferons  Interferon alfa-2b o Peginterferon alfa-2a o Nucleos (t) ide  Adefovir o entecavir o Lamivudine o Telbivudine o A.Điều trị Interferon alfa chuẩn Mặc dù interferon alfa-2b đã được chấp thuận cho điều trị viêm gan B vào năm 1991 , nhưng tại thời điểm hiện nay tại Hoa Kỳ, việc điều trị interferon đ ược ưa chuộng là peginterferon alfa-2a vì tiện lợi sử dụng. Peginterferon alfa-2a được chấp thuận cho điều trị viêm gan B ở liều 180 µg / tuần trong 1 năm, dựa trên 2 nghiên cứu chủ chốt . Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, điều trị bằng interferon có thể được mong muốn đem lại sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khoảng 30% các cá nhân sau 1 năm điều trị - một tỷ lệ cao hơn đáng kể so với 12% đến 23% được thấy với 1 năm điều trị bằng thuốc uống. Chống lại lợi thế
này, tuy nhiên, là tỉ lệ gia tăng được tích lũy của chuyển đảo ngược HBeAg huyết thanh với điều trị kéo dài thuốc uống (các tỉ lệ tăng đến ~ 30% sau 2 năm điều trị và hơn 40% sau 3 năm điều trị. Thậm chí giả định rằng việc sử dụng kéo dài hơn interferon sẽ dẫn tới tỷ lệ đáp ứng cao hơn, quá trình dùng nó và các triệu chứng bất lợi làm cho việc sử dụng duy trì nó dài hơn 1 năm có vấn đề. Do đó, các bác sĩ lâm sàng có thể kết luận hợp lý rằng tốt hơn là sử dụng điều trị bằng đường uống trong 2-3 năm, hoặc thậm chí lâu hơn, hoặc interferon trong 1 năm. Một ưu điểm được coi là ưu thế của interferon là khả năng đạt được mục tiêu mất HBsAg hoặc chuyển đổi huyết thanh HBsAg trong 3% đến 8% của những bệnh nhân có kháng nguyên e viêm gan B (HBeAg) dương tính sau 1 năm đi ều trị. Mất HBsAg đã được quan sát với việc dùng thuốc uống là ≤ 1% ở hầu hết các nghiên cứu của adefovir, lamivudine, và telbivudine. Entecavir xuất hiện tạo ra tỉ lệ cao hơn của việc HBsAg mất (2 %) ở bệnh nhân HBeAg dương tính sau 1 năm điều trị. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân HBeAg dương tính mất HBsAg là 5% và 3% sau 2 năm điều trị với entecavir hoặc lamivudine, ri êng từng chất tương ứng. Hơn nữa, trong một thử nghiệm quan trọng gần đây của tenofovir ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, 3% mất HBsAg sau 1 năm điều trị. Do đó, mặc dù interferon có thể vẫn giữ lại một ưu thế trong việc đạt được HBsAg mất sau 1 năm điều trị, nhưng nó không còn được xem là khả năng duy nhất để đạt được đích cuối này. Ở bệnh nhân HBeAg-âm tính, từ lâu đã nhận ra rằng điều trị bằng interferon alfa chuẩn cũng có thể ức chế số lượng HBV DNA, nhưng tồn tại một rủi ro tái phát
chắc chắn sau khi ngưng điều trị. Điều này có thể được giảm bớt với việc sử dụng kéo dài alfa interferon (ví dụ, lên đến 2 năm), nhưng nhiều bác sĩ lâm sàng có thể xem vấn đề này là quá dài để điều trị được chấp nhận ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, ngay cả 1 năm dùng peginterferon alfa-2a liên quan đến một tỉ lâu bền cao hơn về việc ức chế virus sau một đợt điều trị tự giới hạn so với khả năng có thể đạt được với 1 năm điều trị thuốc uống. Ngưỡng HBV DNA không phát hiện được quan sát thấy trong gần 20% các bệnh nhân tại thời điểm 4 năm sau khi ngừng điều trị peginterferon alfa. Mặc dù có dữ liệu cho thấy rằng việc kéo dài điều trị bằng đường uống có thể dẫn đến duy trì ức chế virus sau khi điều trị đã ngừng lại, đối với hầu hết các bác sĩ lâm sàng hiện nay việc quyết định điều trị ban đầu bằng đường uống ở một bệnh nhân HBeAg-âm tính là tương tự như quyết định để việc điều trị là vô thời hạn. Vì lý do này, peginterferon alfa-2a được ưa chuộng bởi một số chuyên gia cho điều trị đầu tiên ở bệnh nhân HBeAg-âm tính, và nó vẫn là một trong các tùy chọn khuyến khích cho lần đầu điều trị trong cả hai nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính ở những hướng dẫn điều trị bệnh gan của Hiệp hội Mỹ (AASLD: The American Association for the Study of Liver Diseases). B.Điều trị các Nucleos(t)ide bằng đường uống Mặc dù dữ liệu chính xác còn thiếu, phần lớn các bệnh nhân được nhận điều trị do FDA (Food and Dryg Adminitration) Hoa Kỳ chấp thuận cho viêm gan B
mãn tính tại Hoa Kỳ được điều trị bằng các nucleos(t)ide vì tính hiệu quả và khả năng dung nạp tốt của chúng. 1.Lamivudine. Sự ra đời của lamivudine vào cuối những năm 1990 là một cuộc cách mạng vào thời điểm đó: đó là thuốc uống đầu tiên được công nhận để điều trị viêm gan B mãn tính, và nó vẫn còn được sử dụng rộng rãi trên thế giới. Tuy nhiên, lamivudine có đề kháng xấu, với 23% bệnh nhân đề kháng tại domain YMDD của DNA polymerase (codon rtM204V/I/S) tại năm đầu tiên điều trị, tăng tới 46% tại năm 2, 55% ở năm 3, và sau đó 65-71% ở năm 4 và 5 . Hơn nữa, hầu hết các cá nhân này sẽ phát triển thêm 1 hoặc nhiều đột biến nữa ở codon rtV173L và / hoặc rtL180M, vị trí bảo quản sự tái tạo của virus. Với những hiện tượng này, lamivudine không còn được sử dụng như một loại thuốc đầu tiên trong viêm gan B mãn tính khi các lựa chọn khác có khả năng, nh ư đã được thể hiện trong hướng dẫn điều trị gần đây. 2.Adefovir. Adefovir, một chất tương tự nucleotide, là thuốc uống thứ hai được giới thiệu cho bệnh viêm gan B mạn. Mặc dù hoạt tính kháng virus của adefovir và thông tin kháng thuốc được cải thiện so với lamivudine, nhưng thuốc này đã không đem lại một tỉ lệ ức chế virus lớn hơn lamivudine với liều 10 mg được đề nghị hàng ngày để tránh độc thận, ở liều cao adefovir hơn được quan sát trong các thử nghiệm HIV trước đó. Trong những cuộc thử nghiệm quan trọng, HBV DNA âm tính lúc 1 năm đạt được 21% và 51% ở bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra ở 12% bệnh nhân sau 1
năm, nhưng tỷ lệ dần dần tăng lên 48% sau 5 năm. Adefovir có một lý lịch đề kháng tốt hơn nhiều so với lamivudine, với tỉ lệ đề kháng cộng dồn genotypic l à 0% và 3% ở 1 và 2 năm, mặc dù tỷ lệ đề kháng genotypic đã tăng đến 29% trong nghiên cứu mở rộng 5-năm quan trọng được thực hiện ở bệnh nhân HBeAg-âm tính. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có HBV DNA
Các dữ liệu đề kháng của entecavir đã được chứng minh là rất tốt, với tỷ lệ cộng dồn đề kháng genotypic là 1,2% tại thời điểm 5 năm ở những bệnh nhân tự nguyện nhận điều trị trước đó. Các hàng rào di truyền cao đối với đề kháng của entecavir ở những bệnh nhân điều trị tự nguyện có thể giải thích vì quy luật của những đột biến thay thế 3 amino acid trong DNA polymerase do đề kháng xảy ra, bao gồm 2 trong những đột biến liên quan đến đề kháng của lamivudine (ví dụ: M204V / I + L180M) cộng với một đột biến liên quan đến entecavir “được ký hiệu bổ sung” tại locus 169 , 202 hoặc 250. Trái ngược hoàn toàn, ở những bệnh nhân đề kháng lamivudine, khoảng 35% bệnh nhân xuất hiện đề kháng entecavir 1,0 mg dùng hàng ngày trong vòng 3 năm khi được chuyển sang dùng entecavir. Vì thế, đơn trị liệu với entecavir bây giờ phải được coi là một lựa chọn gần tốt nhất cho bệnh nhân đề kháng lamivudine, và phương thức cho việc điều trị những bệnh nhân đề kháng lamivudine đã dứt khoát thay đổi theo hướng bổ sung thêm, như một chất tương tự nucleotide: adefovir hoặc tenofovir. 4.Telbivudine. Được phê duyệt vào năm 2006 với liều 600 mg mỗi ngày, đây là một chất ưu việc với lợi điểm đã được chứng minh so với lamivudine trong các thử nghiệm trọng yếu. Sau 1 nă m điều trị, HBV DNA không phát hiện được ở 60% số HBeAg dương tính và 88% bệnh nhân HBeAg-âm tính. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg xảy ra ở 23% người nhận telbivudine ở 1 năm so với 21% người nhận lamivudine. Tỷ lệ cộng dồn chuyển đổi HBeAg huyết thanh ở năm 2 với telbivudine là 31% so với 26% với lamivudine.
Các dữ liệu đề kháng của telbivudine thì tốt hơn của lamivudine, nhưng vẫn có một nguy cơ đề kháng 5% và 2% sau 1 năm ở những bệnh nhân HBeAg d ương tính và những bệnh nhân HBeAg âm tính, tương ứng với từng nhóm, với mức đề kháng cao hơn là 25% và 11% quan sát được tại tuần lễ 104. Thông tin từ thử nghiệm quan trọng của việc dùng telbivudine để chứng minh mối quan hệ giữa việc ức chế virus trong quá trình điều trị và tỷ lệ ức chế virus duy trì, chuyển đổi huyết thanh HBeAg, và đề kháng. Việc ức chế virus hoàn toàn ở tuần 24 có liên quan với kết quả vượt trội về tất cả các chỉ số được quan sát. Đáng chú ý nhất, tỷ lệ đề kháng tại tuần 92 là 4% ở bệnh nhân HBeAg dương tính và 2% ở bệnh nhân HBeAg âm tính nếu họ đã không thể phát hiện HBV DNA ở tuần 24. Ngược lại, 30% đến 60% ở cả hai những bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính được phát hiện đề kháng telbivudine sau 92 tuần nếu họ đ ã có HBV DNA trên 4 log10 copies/ mL lúc 24 tuần, với tỉ lệ đề kháng trung bình cho các bệnh nhân có mức độ còn virus trong máu thấp hơn tại Tuần 24. Trong một phân tích gần đây của nghiên cứu GLOBE, Zeuzem và các đồng nghiệp thấy rằng trong các nhóm nhỏ bệnh nhân HBeAg-dương tính với HBV DNA lúc ban đầu dưới 109 copies/mL và ALT gấp 2 lần giới hạn trên của bình thường, sự đề kháng với telbivudine xuất hiện tại thời điểm 2 năm chỉ trong 1,8% bệnh nhân miễn l à họ đạt được HBV DNA không thể phát hiện tại tuần 24. Tương tự, trong tập hợp con của bệnh nhân HBeAg-âm tính với HBV DNA lúc ban đầu dưới 107 copies/mL là những người đạt HBV DNA được không thể phát hiện ở 24 tuần là 2% xuất hiện đề kháng ở năm 2.
5.Tenofovir. Tenofovir tương tự acyclic nucleotide, khác với adefovir ở 1 nhóm methyl, đã được chấp thuận để điều trị HIV năm 2002 và có hoạt tính chống HBV ở dân số đồng nhiễm HIV/ HBV cũng như trong ống nghiệm. Những báo cáo về hàng loạt các trường hợp, trong đó tenofovir đ ược sử dụng ở bệnh nhân chỉ nhiễm HBV cũng chỉ ra hoạt tính đáng kể đối với HBV. Những dữ liệu gần đây từ những thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên lớn quan trọng đã được trình bày tại Hội nghị AASLD thường niên năm 2007 xác nhận rằng tenofovir 300 mg dùng hàng ngày thì liên quan với những tỉ lệ ấn tượng về ức chế virus tại 48 tuần điều trị ở những bệnh nhân đơn nhiễm HBV. Trong những nghiên cứu này, 76% bệnh nhân HBeAg dương tính và 93% bệnh nhân HBeAg âm tính thì đạt được HBV DNA âm tính bằng PCR phân tích sau 48 tuần điều trị tenofovir so sánh với chỉ 13% và 63% HBeAg dương tính và HBeAg-âm tính những người nhận dùng adefovir. Không có đề kháng genotypic hoặc bùng phát virus liên quan đến đề kháng đã được nhìn thấy trong mỗi nhóm bệnh nhân nhận được tenofovir. Dữ liệu 72 tuần gần đây từ Hiệp hội châu Âu về gan năm 2008 chứng minh rằng HBV DNA không phát hiện được bởi phân tích hướng về điều trị là 79% bệnh nhân HBeAg dương tính và và 91% HBeAg âm tính trong trong nhánh dùng tenofovir đầu tiên, trong khi đó những bệnh nhân ban đầu được “chọn” dùng adefovir ở nhánh khác khi chuyển sang tenofovir từ tuần 48-72. Tỉ lệ HBV DNA không phát hiện được vẫn cao hơn trong phân tích những bệnh nhân thật sự điều trị. Những nghiên cứu kéo dài, đó là trong quá trình tiếp theo, cần cung cấp thông tin có giá trị về thông tin đề kháng của tenofovir theo thời gian. Tenofovir chưa được chấp thuận để điều trị viêm gan
B tại Hoa Kỳ nhưng đã nhận được một ý kiến tích cực từ Ủy ban Thuốc dùng cho người của Cơ quan Thuốc châu Âu đối với sự chấp thuận để điều trị viêm gan B mãn tính ở người lớn. C.Hướng dẫn cho việc lựa chọn đơn trị liệu ban đầu Tại thời điểm hiện tại, các tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc nào để sử dụng cho những bệnh nhân viêm gan B mãn tính nên tập trung vào việc đạt được sự ức chế virus nhanh chóng, mạnh mẽ với một nguy cơ đề kháng đi kèm tối thiểu. Với các tiêu chí được quan tâm này, cả hai hướng dẫn AASLD và bảng hướng dẫn chuyên sâu đã xuất bản một phác đồ đề nghị (đôi khi được gọi là “phác đồ Mỹ”) đồng ý rằng lamivudine đơn trị liệu nên tránh dùng như là một chế độ điều trị đầu tiên. Những trường hợp ngoại lệ có thể sử dụng lamivudine như là dự phòng chống lại sự tái hoạt động của virus ở những người HBsAg không hoạt động mà nhận hóa trị hoặc trong ba tháng cuối của thai kỳ- thời điểm mà ghi nhận theo dõi an toàn của nó được biện minh cho việc sử dụng này để ngăn ngừa lây truyền chu sinh. Tuy nhiên, trong thai kỳ nhà lâm sàng nên biết rằng cả telbivudine và tenofovir là thuốc nhóm B và, do đó khả năng chấp nhận là tương đương nhau mặc dù nhiều dữ liệu có sẵn hơn về việc sử dụng trong thai kỳ (có vài trăm trường hợp mang thai trong cơ sở dữ liệu tenofovir, được xuất phát từ việc sử dụng trong việc nhiễm HIV).
Hai thuốc uống được liệt kê trong các hướng dẫn AASLD như là nhữnng lựa chọn ưu tiên đầu tiên với việc bổ sung peginterferon alfa-2a- mà chính nó vẫn còn là một phương pháp tiếp cận đầu tiên cho cả các bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính, là entecavir và adefovir. Tenofovir hiện nay chưa được phê duyệt để điều trị HBV, nhưng nó đem lại một tỉ lệ ức chế virus cao hơn nhiều so với adefovir trong những thử nghiệm 1 năm quan trọng, nên khi phê duyệt Tenofovir nên thay thế adefovir như là một chất nucleotide tương tự được ưu tiên sử dụng cho điều trị lần đầu. Telbivudine không được khuyến cáo như là một loại thuốc đầu tay trong các hướng dẫn của AASLD gần đây nhất. Nó có hoạt tính chống virus tiềm năng với liều đã được phê duyệt là 600 mg / ngày và liều này thì cao cấp hơn so với lamivudine, và dữ liệu đề kháng của nó thì tốt nhất cho những bệnh nhân đạt được HBV DNA không thể phát hiện ở 24 tuần. Nếu telbivudine được chọn là liệu pháp ban đầu, thì mức HBV DNA nên được theo dõi cẩn thận, và nên có sự cân nhắc nhiều về việc thay đổi trong kế hoạc điều trị nếu có virus trong máu đ ược phát hiện bất kỳ tại Tuần 24. III. ĐƠN TRỊ LIỆU SO SÁNH VỚI PHỐI HỢP TRỊ LIỆU Việc quan sát sự xuất hiện đề kháng đối với điều trị HBV, và kinh nghiệm tích lũy với điều trị HIV đã dẫn đến ý kiến cho rằng sự điều trị phối hợp đối với HBV n ên là thường qui. Tuy nhiên, sự tiến triển chậm hơn rất nhiều của đề kháng HBV và
các báo cáo gần đây về các tỉ lệ thấp đề kháng khi điều trị kéo dài của các thuốc mới hơn đã tạm dừng khái niệm điều trị phối hợp thường qui trong khi thiếu các dữ liệu hỗ trợ mạnh mẽ hơn cho thấy một lợi ích hơn của loại điều trị này ở hiệu quả hay đề kháng. Trong việc ủng hộ quan niệm về điều trị kết hợp đối với HBV, có dữ liệu chứng minh khả năng làm giảm sự đề kháng của lamivudine khi nó được kết hợp với adefovir trong 2 năm so với lamivudine sử dụng một mình. Ngoài ra còn có dữ liệu chứng minh việc tăng cường khả năng ức chế virus khi nucleoside analogue emtricitabine được kết hợp với adefovir so với adefovir sử dụng đơn độc ; tuy nhiên, những phát hiện từ nghiên cứu này có thể chỉ đơn giản phản ánh hiệu quả của các thuốc mạnh hơn (như emtricitabine), những thuốc chưa được đánh giá như một đơn trị liệu trong nghiên cứu này. Ngược lại, thử nghiệm giai đoạn II của telbivudine với đặc điểm là 3 nhóm: lamivudine đơn trị, telbivudine đơn trị, và telbivudine kết hợp với lamivudine. Mức độ ức chế virus sau 1 năm khôn g cao hơn với điều trị phối hợp so với telbivudine. Mặc dù các nhà điều tra đã không chắc chắn lý do tại sao trong trường hợp này, có vẻ như thận trọng để tránh sử dụng thuốc có đề kháng chéo, chẳng hạn như kết hợp lamivudine và telbivudine. Dùng với nhau, những dữ liệu còn hạn chế này không đủ để tạo ra một tiêu chuẩn mới cho việc sử dụng thường quy điều trị phối hợp ở thời điểm hiện nay. Đối với những người thúc đẩy lý lẽ cho việc điều trị kết hợp thì cách lý tưởng để tổng hợp nó trong những hướng dẫn dựa trên bằng chứng đã được thực hiện trong
một thử nghiệm ngẫu nhiên, dài hạn có kiểm chứng kiểm tra giả định rằng có thực sự là ít đề kháng với điều trị phối hợp hơn so với đơn điều trị. Đây là một bước ngoặc lớn với các đơn trị liệu hiện đang có sẵn vì nguy cơ cộng dồn rất nhỏ của đề kháng với một loại thuốc như entecavir cho dù lên đến 4 hoặc 5 năm. Vì vậy, có vẻ như nhiều khả năng rằng mục tiêu của cuộc thử nghiệm điều trị phối hợp hiện tại được bắt đầu hoặc dự tính sẽ thực hiện là cuộc trình diễn một số lợi ích khác mà có thể yêu cầu một khoảng thời gian ngắn hơn (ví dụ, tỷ lệ lớn hơn trong việc ức chế HBV DNA, chuyển đổi huyết thanh HBeAg, làm sạch HBsAg hoặc giảm nhanh chóng hơn nồng độ HBsAg, làm sạch nhanh chóng cccDNA, và có thể có khả năng ngừng điều trị mà không bị tái phát, đặc biệt ở bệnh nhân HBeAg-âm tính, vào những thời điểm xác định). Điều đó không có nghĩa là một điều chắc chắn rằng kết quả đó sẽ đạt đ ược trong nay mai bởi vì cho đến nay chưa có bất kỳ một chứng minh nào của các điểm cuối với một chế độ kết hợp 2 loại thuốc mạnh hơn có sẵn. Ngay cả khi không có những hướng dẫn dựa trên bằng chứng, một số bác sĩ vẫn thường xuyên chọn sử dụng liệu pháp kết hợp , trong trường hợp này có vẻ như việc kết hợp một nucleoside và nucleotide có thể là một kế hoạch hợp lý để tránh khả năng đề kháng chéo. Những tr ường hợp có lợi của ứng dụng này có thể được thực hiện mạnh nhất cho những bệnh nhân được phân loại sau đây, phân loại mà sự xuất hiện đề kháng đem đến nguy cơ lớn nhất.
1. Đề kháng được xác định đối với một thuốc. Những dữ liệu hiện tại với adefovir và lamivudine trong các thiết lập của đề kháng lamivudine cho thấy điều trị phối hợp phải luôn luôn được sử dụng trong hai thuốc này, bởi vì những thông tin đề kháng adefovir đã thất bại điều trị khi được dùng đơn trị liệu đã được ghi nhận ở đây. Bằng cách loại suy, cho dù không có dữ liệu được công bố, nhiều nguyên nhân của các chuyên gia cho rằng sự đề kháng đã được xác định đối với bất kỳ loại thuốc kháng HBV thì nên điều trị bằng liệu pháp kép. 2. Xơ gan. Đặc biệt là xơ gan tiến triển, nó rất quan trọng để tránh đề kháng do nguy cơ mất bù sau một viêm gan bùng phát. 3. Đồng nhiễm HIV / HBV. Những hướng dẫn gần đây cho thấy HBV ở những bệnh nhân này luôn luôn cần được điều trị trong tình trạng điều trị retrovirus hoạt tính cao, thường là với một chế độ điều trị có tenofovir, bất kể số lượng CD4. Entecavir đơn trị liệu gần đây đã cho thấy hoạt tính ức chế thích hợp chống lại HIV để được chọn cho những đột biến mà gây nên sự kháng lamivudine.