Đánh giá một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn loratadin

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016<br /> <br /> ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA<br /> HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN<br /> Đào Hồng Loan*; Nguyễn Văn Bạch*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: nghiên cứu một số đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn (HPTR) chứa loratadin<br /> (LOR) làm cơ sở khoa học cho việc làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng của dược chất<br /> này. Phương pháp: ứng dụng phương pháp nhiễu xạ tia X (X-ray), phương pháp quang phổ<br /> hấp thụ hồng ngoại (IR), phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC) và phương pháp hiển vi<br /> điện tử quét (SEM) để nghiên cứu trạng thái kết tinh của LOR ở dạng nguyên liệu và trong<br /> HPTR. Kết quả: dựa vào phân tích phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại, giản đồ nhiệt và ảnh<br /> SEM của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR, đã xác định được trạng thái kết tinh của<br /> LOR. Kết luận: ở dạng nguyên liệu, LOR tồn tại dưới dạng tinh thể, còn ở trong HPTR, LOR tồn<br /> tại ở dạng vô định hình. Đây là nguyên nhân để độ tan của LOR ở trong HPTR tăng rõ rệt so<br /> với LOR ở dạng nguyên liệu.<br /> * Từ khóa: Loratadin; Hệ phân tán rắn; Tinh thể; Vô định hình.<br /> <br /> Evaluation of some Physico-Chemical Characters of Loratadine Solid<br /> Dispersions<br /> Summary<br /> Objectives: To evaluate the physico-chemical characters of loratadine (LOR) solid dispersions and<br /> to explain how increase solubility and enhance bioavailability of LOR. Methods: X-ray, infrared<br /> spectroscopy (IR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy<br /> (SEM) were applied to study the crystallinity of LOR in pure and solid dispersions. Result: X-ray,<br /> DSC, IR, SEM studies showed the crystallinity of LOR. Conclusion: The conversion of LOR from<br /> the crystalline to the amorphous state. This is the reason for the solubility of LOR from the solid<br /> dispersions exhibited higher values over that of pure.<br /> * Key words: Loratadine; Solid dispersions; Crystalline; Amorphous.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Hệ phân tán rắn là hệ có một pha rắn<br /> (trong đó có chứa một hay nhiều dược<br /> chất) được phân tán hoặc hòa tan trong<br /> một hoặc hỗn hợp chất mang (cariers),<br /> trơ về mặt dược lý và được bào chế bằng<br /> <br /> phương pháp thích hợp [1, 5]. HPTR có<br /> tác dụng làm tăng mức độ và tốc độ tan<br /> của các dược chất ít hoặc không tan<br /> trong nước. Từ đó, làm tăng sinh khả<br /> dụng của thuốc. LOR là dược chất thuộc<br /> nhóm kháng histamin thế hệ 2, có tác dụng<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Đào Hồng Loan (loan295@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 22/09/2015; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/01/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 22/01/2016<br /> <br /> 5<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016<br /> <br /> điều trị các bệnh dị ứng. Nhưng dược<br /> chất này hầu như không tan trong nước,<br /> có sinh khả dụng thấp. Bằng phương pháp<br /> tạo hỗn hợp vật lý, phương pháp đun<br /> chảy và phương pháp bốc hơi dung môi,<br /> chúng tôi thấy LOR trong HPTR có tốc độ<br /> và mức độ hòa tan tăng rõ rệt so với độ<br /> tan của LOR ở dạng nguyên liệu. Trong<br /> đó, tốc độ và mức độ hòa tan của LOR từ<br /> HPTR lớn nhất khi HPTR được bào chế<br /> bằng phương pháp bốc hơi dung môi.<br /> Để lý giải về vấn đề này, một số nhà khoa<br /> học [6, 7] đã nghiên cứu ảnh hưởng cấu<br /> trúc của HPTR đến mức độ và tốc độ hòa<br /> tan của LOR. Để đánh giá cấu trúc của<br /> HPTR được bào chế bằng phương pháp<br /> bốc hơi dung môi, chúng tôi tiến hành:<br /> Đánh giá một số đặc tính lý hóa của<br /> HPTR LOR, làm cơ sở khoa học cho việc<br /> nghiên cứu làm tăng độ tan của LOR<br /> trong các HPTR.<br /> NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên vật liệu và thiết bị.<br /> * Nguyên liệu và hóa chất:<br /> - LOR chuẩn: tiêu chuẩn DĐVN IV,<br /> hàm lượng 99,16%, do Viện Kiểm nghiệm<br /> Thuốc TW cung cấp.<br /> - LOR nguyên liệu: theo tiêu chuẩn<br /> USP 30 (Ấn Độ).<br /> - PVP K30: theo tiêu chuẩn BP 2003<br /> (Trung Quốc).<br /> - HPTR LOR với chất mang PVP K30<br /> (theo tỷ lệ 1:10 được bào chế bằng phương<br /> pháp bốc hơi dung môi).<br /> * Thiết bị:<br /> - Thiết bị nhiễu xạ tia X D8 BRUCKER<br /> ADVANCE (Đức).<br /> 6<br /> <br /> - Máy quang phổ hồng ngoại PERKIN<br /> ELMER (Đức).<br /> - Máy phân tích nhiệt vi sai Setaram<br /> DSC 131 (Pháp).<br /> - Kính hiển vi điện tử quét S-4800<br /> (Nhật Bản).<br /> - Cân phân tích Meller Toledo có độ<br /> chính xác 0,1 mg (Thụy Sỹ).<br /> - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu<br /> chuẩn phân tích.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> Để xác định cấu trúc lý hóa của HPTR<br /> LOR, chúng tôi ứng dụng các phương<br /> pháp của Ingle US [3] và Meenakshi J [4]<br /> để phân tích trạng thái tinh thể hay vô<br /> định hình của LOR trong HPTR, cụ thể:<br /> * Phương pháp nhiễu xạ tia X:<br /> HPTR LOR được nghiền mịn và đưa<br /> vào thiết bị để nhận tia X với các điều<br /> kiện sau: góc quét từ 5 - 700, tốc độ quét<br /> 0,02o/0,5 giây, nhiệt độ 25oC và thời gian<br /> quét 29,5 giây.<br /> * Phương pháp quang phổ hấp thụ<br /> hồng ngoại (IR):<br /> HPTR LOR được nén với KBr với một<br /> tỷ lệ nhất định (2 - 5% về khối lượng).<br /> Sử dụng máy đo phổ hồng ngoại Perkin<br /> Elmer. Ghi phổ trong dải tần số từ 400 4000 cm-1.<br /> * Phương pháp phân tích nhiệt vi sai<br /> (DSC):<br /> HPTR LOR được đưa vào máy phân<br /> tích DSC với các thông số sau:<br /> - Khối lượng mẫu cân: 5 - 8 mg.<br /> - Tốc độ quét nhiệt: 10,00 K/phút.<br /> - Khoảng nhiệt độ quét: 25 - 300oC.<br /> - Tốc độ khí Ar: 50,0 ml/phút.<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016<br /> <br /> * Phương pháp hiển vi điện tử quét (SEM):<br /> Khối lượng HPTR LOR dùng để phân<br /> tích khoảng 2,0 mg. Mẫu được cố định<br /> trên lưới đỡ bằng đồng, trước đó đã phủ<br /> một lớp màng đỡ bằng collodion, formvar<br /> hay cabon... Màng có độ dày khoảng 50 -<br /> <br /> 100 nm. Sau đó, phủ một lớp mỏng platinum<br /> dẫn điện lên trên bề mặt HPTR LOR và<br /> đưa vào buồng mẫu của máy chụp kính<br /> hiển vi điện tử quét. Hình ảnh thu được<br /> chụp ở môi trường chân không với điện<br /> áp gia tốc 10 kV.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp nhiễu<br /> ti<br /> .<br /> Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp<br /> nhiễu xạ tia X theo phương pháp được trình bày ở trên.<br /> <br /> (a)<br /> <br /> Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - PVPK30<br /> 50 0<br /> <br /> 40 0<br /> <br /> (b)<br /> Lin (Cps)<br /> <br /> 30 0<br /> <br /> 20 0<br /> <br /> 10 0<br /> <br /> 0<br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 40<br /> <br /> 50<br /> <br /> 2-Theta - Scale<br /> <br /> Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - HPTR-PVPK30<br /> <br /> F ile : P V P K 3 0 .r a w - T y p e : 2 T h /T h lo c k e d - S t a r t : 5 . 0 0 0 ° - E n d : 5 0 . 0 0 0 ° - S te p : 0 . 0 3 0 ° - S t e p t im e : 0 . 3 s - T e m p . : 2 5 ° C (R o o m ) - T i m e S t a rt e d : 1 1 s - 2 -T h e t a : 5 . 0 0 0 ° - T h e t a : 2 . 5 0 0 ° - C h i: 0 .0 0 ° - P h i: 0 . 0 0<br /> <br /> 500<br /> <br /> 400<br /> <br /> (c)<br /> Lin (Cps)<br /> <br /> 300<br /> <br /> 200<br /> <br /> 100<br /> <br /> 0<br /> 5<br /> <br /> 10<br /> <br /> 20<br /> <br /> 30<br /> <br /> 40<br /> <br /> 50<br /> <br /> 2-Theta - Scale<br /> <br /> Hình 1: Phổ nhiễu xạ tia X của LOR nguyên liệu (a), PVP K30 (b) và<br /> HPTR LOR/PVP K30 (c).<br /> <br /> File: HPTR-PVPK30.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 5.000 ° - End: 50.000 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.3 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 15 s - 2-Theta: 5.000 ° - Theta: 2.500 ° - Chi: 0.00 ° - Ph<br /> <br /> 7<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016<br /> <br /> Kết quả phân tích phổ nhiễu xạ của LOR ở dạng nguyên liệu và trong HPTR cho<br /> thấy: LOR nguyên liệu (hình 1a) tồn tại ở dạng tinh thể, còn PVP K30 (hình 1b) không<br /> có đỉnh đặc trưng nên ở dạng vô định hình. HPTR chứa LOR/PVP K30 (hình 1c) được<br /> tạo thành do các đỉnh nhiễu xạ gần giống với PVP K30, không thấy xuất hiện các đỉnh<br /> nhiễu xạ hẹp và nhọn như của LOR ở dạng nguyên liệu. Điều này chứng tỏ: các phân<br /> tử LOR trong HPTR đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình. Kết quả<br /> nghiên cứu này cũng chứng minh HPTR của LOR và PVP K30 có thể cải thiện được<br /> độ tan của LOR. Kết quả này phù hợp với nhận định của Fenando Frizona và CS [2].<br /> Các tác giả cho rằng: ở HPTR của LOR và PVP K30 với tỷ lệ 1:9 được bào chế bằng<br /> phương pháp bốc hơi dung môi, LOR đã chuyển hoàn toàn từ dạng tinh thể sang dạng<br /> vô định hình. Đó là nguyên nhân chủ yếu để làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của<br /> LOR từ HPTR.<br /> 2. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng phƣơng pháp quang phổ hấp thụ<br /> hồng ngo i.<br /> Phân tích HPTR LOR với chất mang là PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp<br /> quang phổ hấp thụ hồng ngoại theo phương pháp ở phần phương pháp nghiên cứu.<br /> <br /> (a)<br /> <br /> (b)<br /> <br /> 8<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 2-2016<br /> <br /> (c)<br /> <br /> Hình 2: Phổ hồng ngoại của LOR nguyên liệu (a), PVP K30 (b) và HPTR LOR/PVP K30 (c).<br /> Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của<br /> LOR cho thấy:<br /> <br /> 3. Kết quả phân tích HPTR LOR bằng<br /> phƣơng pháp phân tích nhiệt vi sai (DSC).<br /> <br /> Ở dạng nguyên liệu, LOR có các píc ở<br /> số sóng 1.697,36 cm-1 đặc trưng cho liên<br /> kết C=O; 1.643,35 cm-1 đặc trưng cho liên<br /> kết C=N; 1.219,01 cm-1 đặc trưng cho liên<br /> kết C-N (hình 2a). So sánh giữa phổ IR<br /> của LOR ở dạng nguyên liệu và LOR trong<br /> HPTR (hình 2c) (LOR/PVP K30) cho thấy:<br /> <br /> Phân tích HPTR LOR với chất mang là<br /> PVP K30 ở tỷ lệ 1:10 bằng phương pháp<br /> phân tích nhiệt theo phương pháp được<br /> trình bày ở phần phương pháp nghiên cứu.<br /> <br /> - Xuất hiện thêm píc có số sóng<br /> 3.419,78 cm-1 của nhóm -OH trong HPTR.<br /> - Píc của nhóm C=O chuyển từ số sóng<br /> 1.697,36 cm-1 xuống số sóng 1.649,14 cm-1<br /> và píc này có độ rộng lớn hơn so với píc<br /> của LOR ở dạng nguyên liệu.<br /> <br /> (a)<br /> <br /> Một số tác giả cho rằng: khi cầu nối<br /> hydro hình thành sẽ làm thay đổi píc đặc<br /> trưng của các nhóm chức, có thể làm<br /> giảm dải tần và làm tăng độ rộng của píc<br /> so với dạng nguyên liệu. Do vậy, có thể<br /> dự đoán sự tạo thành liên kết hydro giữa<br /> nhóm chức của phân tử LOR và PVP K30.<br /> Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của<br /> LOR trong HPTR cho thấy: có sự tương<br /> tác tạo thành liên kết hydro giữa LOR và<br /> PVP K30. Tuy nhiên, tương tác này không<br /> làm thay đổi cấu trúc khung của LOR và<br /> PVP K30 trong HPTR.<br /> <br /> (b)<br /> <br /> 9<br /> <br />