Điều trị nhắm đích trong lymphoma không Hodgkin

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

22
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Lymphoma không Hodgkin (LKH) là nhóm bệnh ác tính dòng tế bào lympho của hệ bạch huyết. Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung thư. Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu (GLOBOCAN 2008) tại Việt Nam, tỷ lệ mắc LKH chuẩn theo tuổi ở cả nam và nữ là 1,7/100.000 dân, là một trong 10 bệnh ung thư thường gặp nhất.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Điều trị nhắm đích trong lymphoma không Hodgkin

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan ĐIỀU TRỊ NHẮM ĐÍCH TRONG LYMPHOMA KHÔNG HODGKIN Hoàng Thị Thuý Hà*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn** GIỚI THIỆU mắc bệnh. Những yếu tố nguy cơ khác bao gồm ung thư da, tiếp xúc tia cực tím, bệnh tự miễn, Lymphoma không Hodgkin (LKH) là nhóm viêm mạn tính, hút thuốc lá, bệnh nghề nghiệp, bệnh ác tính dòng tế bào lympho của hệ bạch dị ứng, yếu tố nhân trắc, nhóm máu, nghiện huyết. Bệnh xuất hiện ở các nơi trên thế giới, rượu, nhuộm tóc, thuốc và một số yếu tố môi chiếm khoảng 4% các trường hợp bệnh lý ung trường. Những bất thường nhiễm sắc thể trong thư. Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung LKH bao gồm khá nhiều đột biến như chuyển thư toàn cầu (GLOBOCAN 2008) tại Việt Nam, đoạn, mất đoạn nhiễm sắc thể, đột biến gen…(3,4). tỷ lệ mắc LKH chuẩn theo tuổi ở cả nam và nữ là Các phương pháp điều trị LKH hiện nay vẫn 1,7/100.000 dân, là một trong 10 bệnh ung thư chưa mang lại hiệu quả tối ưu, luôn tồn tại thường gặp nhất(20). Mặc dù đã có nhiều tiến bộ những vấn đề đáng lo ngại như bệnh tái phát, đáng ghi nhận trong chẩn đoán và điều trị, kháng trị và nguy cơ phát sinh ung thư thứ phát. lymphoma vẫn còn là nguyên nhân hàng đầu Tiên lượng lâu dài của những bệnh nhân LKH gây tử vong liên quan đến ung thư. Theo số liệu tiến triển tái phát như LKH tế bào B lớn lan toả thống kê của SEER năm 2014, ước tính có 70.800 và lymphoma tế bào vỏ (Mantle cell lymphoma) ca LKH mới mắc (32.530 nữ và 38.270 nam). sau hoá trị tấn công còn rất mong manh. Việc Thêm vào đó, số liệu ước tính trong cùng năm, phát minh các phương pháp điều trị mới nhằm có 18.990 ca bệnh tử vong do LKH (8.520 nữ và kéo dài thời gian sống còn và an toàn hơn biện 10.470 nam). Tần suất mới mắc hàng năm là pháp điều trị trước đây là một yêu cầu y học cấp 19,7/100.000 dân và tỷ suất tử vong là 6,3/100.000 thiết. Những nỗ lực nghiên cứu tích cực tập dân. Trong năm 2011, số liệu thống kê tại Mỹ trung vào tìm hiểu cơ chế bệnh sinh của ước tính có 530.919 bệnh nhân LKH còn sống. Tỷ lymphoma ở mức phân tử đã mở đường cho lệ sống còn toàn bộ ở thời điểm 5 năm là 69,3% những phát kiến và thử nghiệm liệu pháp điều và LKH chiếm 4,3% tổng số bệnh ung thư(29). trị nhắm đích nhằm hạn chế tác dụng phụ, tăng Nguy cơ trung bình phát triển LKH trong đời hiệu quả tác dụng chính, và có thể áp dụng cho sống khoảng 1/50 người. LKH có thể xuất hiện ở mọi đối tượng bệnh nhân. Điều trị nhắm đích cả người lớn và trẻ em ở bất kì lứa tuổi nào. Tuy (targeted therapy) là phương pháp điều trị mới nhiên, khoảng gần một nửa số bệnh nhân phát sử dụng các kháng thể đơn dòng (monoclonal hiện bệnh ở tuổi trên 66 tuổi. Bệnh trội ở nam so antibodies) hoặc các chất ức chế phân tử nhỏ với nữ (tỷ lệ khoảng 1,3/1). Ngày nay với những (small molecule inhibitors) để tác dụng đặc hiệu phương pháp chẩn đoán mới đã góp phần phát vào các tế bào ung thư nhưng ít gây hại cho các hiện sớm LKH so với trước kia(22,27). tế bào của mô bình thường. Các loại thuốc này Các yếu tố nguy cơ của bệnh bao gồm giới, hiện đang được sử dụng để điều trị nhiều loại tuổi, chủng tộc, địa lý, tiếp xúc với tia xạ, hoá ung thư phổ biến như ung thư vú, đại trực tràng, chất, nhiễm virus (HIV, viêm gan C, Epstein phổi, tụy, thận, não, lymphoma, bệnh lơ xê mi và Barr, HTLV…), bên cạnh đó người ta cũng đa u tủy. Cơ chế tác dụng và độc tính của chứng minh được một số bất thường di truyền phương pháp điều trị đích có khác với hóa trị và viêm mạn tính cũng làm gia tăng khả năng liệu gây độc tế bào truyền thống(19,21). * Khoa Huyết học, BV Chợ Rẫy; ** BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà, ĐT: 0908456307, Email: thuyhado@yahoo.com.vn Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 1
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Mô tả các cơ chế dẫn truyền thông tin liên đang được nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng quan đến cơ chế bệnh sinh của lymphoma đã trong điều trị lymphoma, và ridaforolimus bộc lộ các đích điều trị mới cho các nghiên cứu (trước đây gọi là deforolimus) đang được đánh lâm sàng. Ví dụ, con đường dẫn truyền tín hiệu giá trên bệnh nhân huyết học ác tính trong đó có ubiquitin-proteasome là một thành phần căn bản lymphoma(1,31,32). của quá trình tăng sinh và sống sót tế bào, điều Các phương pháp điều trị nhắm đích khác hoà sự giáng hoá của protein tham gia vào điều đang được nghiên cứu trong điều trị LKH. hoà quá trình tăng trưởng của tế bào. Lenalidomide (Revlimid®) là một dẫn xuất của Proteasome hoạt hoá tín hiệu dẫn truyền yếu tố thalidomide đã được phê duyệt dùng kết hợp nhân (nuclear factor-κB - NF-κB) bởi quá trình dexamethazone trong điều trị đa u tuỷ thất bại thoái giáng IκB kinase (bản chất là protein ức chế với phương pháp điều trị trước. Lenalidomide NF-κB) dẫn đến thúc đẩy khối u phát triển và di hiện nay được nghiên cứu điều trị trong nhiều căn. Những sáng tỏ về con đường dẫn truyền loại khối u đặc và bệnh huyết học ác tính trong thông tin này cho phép xác định IκB kinase là đó có lymphoma. Trong khi cơ chế tác dụng vẫn một đích phân tử để phát triển các thuốc có hoạt chưa được biết chính xác, lenalidomide được cho tính chống lymphoma. Bortezomib (Velcade®) là là có tác dụng chống di căn, chống tăng sinh, một đồng dạng của chất ức chế phân tử nhỏ điều hoà miễn dịch. Sunitinib (Sutent®) và được phê duyệt trong điều trị lymphoma tế bào sorafenib (Nexavar®) là chất ức chế tyrosine vỏ tái phát/kháng trị và đa u tuỷ xương(23,25). kinase có tác dụng ngăn chặn tăng sinh u và tăng Con đường dẫn truyền tín hiệu sinh mạch nhờ ức chế thụ thể của yếu tố tăng phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt là một con sinh biểu mô nội mạch (vascular endothelial đường dẫn truyền tín hiệu khác quan trọng, bị growth factor- VEGF) và yếu tố tăng trưởng có hoạt hoá bất thường trong nhiều bệnh lý ung thư nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth khác nhau bao gồm cả các bệnh huyết học ác factor- PDGF). Các chất ức chế histone tính. PI3K là một lipide kinase được hoạt hoá bởi deacetylase là phương pháp điều trị mới với rất nhiều tín hiệu kích thích tế bào khác nhau, đích tác động vào bất thường gen, nhờ đó ngăn như yếu tố kích thích tyrosine kinase qua chặn sự phát triển của khối u ác tính (điều trị receptor yếu tố tăng trưởng (grow factor gen). Histone là một protein cấu trúc tham gia receptor tyrosine kinase stimulation). PI3K hoạt vào quá trình giải mã gen điều hoà sự biệt hoá hoá có thể huy động serine/threonine kinase Akt và chết theo chương trình của tế bào khối u. tới màng tế bào, tại đó chúng sẽ bị phosphoryl Vorinostat (Zolinza®), romidepsin (FK228), hoá. Akt phosphoryl hoá sẽ hoạt hoá một số valproic acid, và panobinostat là những chất ức protein khác của con đường thông tin nội bào. chế histone deacetylase (HDACI) đang được Một đích phân tử thế hệ sau của Akt là mTOR nghiên cứu trên lâm sàng(2,18,24,26,30). (mammalian target of ripamycin), bản chất là LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU một serine/threonine kinase nội bào, khi bị hoạt TRỊ LKH hoá sẽ thúc đẩy quá trình dịch mã và tổng hợp protein của mRNA, ảnh hưởng đến quá trình Kháng thể đơn dòng ( monoclonal antibody- điều hoà tăng trưởng và biệt hoá tế bào, đến MAB) chuyển hoá tế bào và tăng sinh mạch. Con Rituximab(28) đường thông tin mTOR được hoạt hoá bất Là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp khảm thường trong nhiều bệnh lý huyết học ác tính giữa chuột/người tác động trực tiếp lên kháng bao gồm một số thể LKH và Hodgkin. Chất ức nguyên CD20, một protein xuyên màng không chế mTOR như everolimus và temsirolimus tan trong nước có mặt ở các tế bào tiền lympho B 2 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan và lympho B trưởng thành. Rituximab là một được tìm thấy trên 90% tế bào lympho B bình kháng thể tác động trực tiếp lên tế bào CD20 thường, tế bào lymphoma dòng B và những bằng cách gây ly giải tế bào, được chỉ định điều bệnh lý ung thư nguồn gốc tế bào lympho B và trị các trường hợp bệnh LKH. Thuốc được phê biểu hiện ở gần như tất cả các giai đoạn biệt hoá duyệt điều trị bước 1 LKH tế bào B lớn lan toả của tế bào B. Thời gian bán huỷ của CD20 dương tính, phối hợp với Ofatumumab là 15,6 ngày. cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin và Ofatumumab được phê duyệt trong điều trị prednisone (phác đồ CHOP) hoặc phối hợp các bệnh bạch cầu mạn dòng lympho ở bước 1 khi phác đồ có anthracyclin. Ngoài ra, rituximab phối hợp chlorambucil và cả điều trị bước 2. Tác cũng được phê duyệt trong điều trị bước 1 bệnh dụng phụ thường gặp là giảm bạch cầu hạt, lymphoma độ ác thấp hoặc LKH thể nang tế bào phản ứng tiêm truyền, ho, thiếu máu, khó thở, B, CD20 dương tính. Thuốc cũng được điều trị tiêu chảy, viêm phổi, mệt mỏi, buồn nôn và viêm phối hợp với phác đồ CVP (cyclophosphamide, đường hô hấp trên. Tái hoạt viêm gan B có thể vincristin và prednisone); hoặc chỉ định điều trị gặp phải ở bệnh nhân điều trị Ofatumumab. Cần duy trì LKH thể nang tế bào B CD20 dương tính. ngưng dùng Ofatumumab trên bệnh nhân có Thời gian bán thải của Rituximab là 32 ngày. bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển vì nguy cơ có Tác dụng phụ thường gặp là sốt, nhiễm thể gây tử vong. Tác dụng phụ giảm tế bào máu trùng, phản ứng tiêm truyền, mệt mỏi, giảm tế nặng như giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch bào lympho. Rituximab có thể gây phản ứng quá cầu hạt có thể xảy ra khi điều trị phối hợp mẫn nghiêm trọng có thể ảnh hưởng đến tính Ofatumumab với Chlorambucil. mạng, hội chứng ly giải bướu có thể gặp sau 12 - Obinutuzumab(13) 24 giờ sau truyền thuốc. Phản ứng da niêm Là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens- type II thế hệ thứ 3, gắn chọn lọc với vùng ngoài Johnson, pemphigus, viêm da bóng nước cũng tế bào của kháng nguyên CD20 trên tế bào B ác được ghi nhận. Chống chỉ định dùng Rituximab tính của người. Các phân tử carbohydrate của trong bệnh lý chất trắng đa ổ tiến triển phần Fc của kháng thể này, đa số ở dạng tách đôi (Progressive Multifocal Leukoencephalophathy- không chứa đường fucose, giúp chúng ái lực cao PMLE) và cần ngưng thuốc trong viêm gan B tái hơn với thụ thể Fc gamma RIII so với kháng thể hoạt, nhiễm trùng, nhiễm nấm, bệnh nặng đe không được glycosyl hoá, dẫn đến tăng khả doạ tính mạng, nhiễm virus mới hoặc tái hoạt. năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể Ofatumumab(14) (ADCC) và chết theo chương trình không phụ Là một kháng thể đơn dòng cấu trúc giống thuộc enzyme protease dạng cysteine- aspartic. IgG1, nguồn gốc hoàn toàn từ người, tác động Thêm vào đó, việc điều chỉnh các chuỗi dạng trực tiếp chống lại kháng nguyên bề mặt CD20 bản lề trong các vùng khung dễ biến đổi của của tế bào B dựa trên hoạt tính chống tăng sinh kháng thể có thể kích hoạt hoạt động chết theo tế bào. Ofatumumab gắn đặc hiệu với CD20 trên chương trình mạnh của R7159 khi gắn với CD20 của bề mặt tế bào B, khởi động ly giải tế bào phụ tế bào đích. Thời gian bán thải của thuốc 28,4 ngày. thuộc bổ thể (complement-dependent cell lysis- Obinutuzumab được phê duyệt phối hợp CDCL) và gây độc tế bào qua trung gian tế bào Chlorambucil trong điều trị bước 1 bạch cầu phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cell- mạn dòng lympho và phối hợp Bendamustin mediated cytotoxicity- ADCC) của tế bào B có trong điều trị bước 2 LKH thể nang thất bại với CD20 dương tính. Kháng thể CD20 là một điều trị Rituximab. Thuốc cũng được chỉ định phosphoprotein không glycosylate hoá, hoạt động như một kênh ion calci, kháng nguyên này Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 3
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 điều trị đơn độc trong lymphoma tế bào B vùng hiệu với tế bào B có CD20. Ở bước 2 của liệu rìa của lách. trình điều trị, cần dùng tiền liều (predose) Tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu, Tositumomab không gắn phóng xạ trước, sau đó giảm tiểu cầu, bệnh lý cơ-khớp, giảm bạch cầu mới dùng tiếp Tositumomab iodine I131 định hạt, ho, phản ứng tiêm truyền, sốt. Viêm gan B liều; 7 - 14 ngày sau mới dùng Tositumomab tái hoạt đã gặp ở bệnh nhân điều trị với iodine I131 liều điều trị. Liều Tositumomab Obinutuzumab. Cần ngưng dùng Ofatumumab không đánh dấu phóng xạ gắn với tế bào trên bệnh nhân có bệnh lý chất trắng đa ổ tiến lympho B bình thường, làm tăng bán huỷ của triển vì nguy cơ có thể gây tử vong. Hội chứng ly kháng thể gắn phóng xạ trong khi vẫn bảo vệ giải bướu có thể gặp sau truyền thuốc 12 - 24 giờ. được các tế bào B bình thường khỏi tác dụng ly giải tế bào qua trung gian kháng thể phóng xạ Ibritumomab tiuxetan(6) của phân tử đánh dấu I131. Ibritumomab là một kháng thể đơn dòng Tositumomab và Iodine I131 Tositumomab type IgG1 kappa nguồn gốc từ chuột, tác động chỉ định trong điều trị bệnh nhân LKH thể nang trực tiếp kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào CD20 dương có hoặc không có chuyển dạng tế lympho B bình thường và ác tính. Khi gắn với bào kháng trị với Rituximab hoặc thất bại với các phân tử phóng xạ indium In111 hoặc yttrium phương pháp điều trị trước. Thuốc được dùng Y90 thành Ibritumomab tiuxetan, gắn đích với đơn độc và một lần. Tính an toàn của kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế bào B, gây Tositumomab Iodine khi dùng nhiều lần hoặc độc tế bào do giải phóng liều chất phóng xạ. phối hợp với các thuốc khác chưa được đánh giá. Ibritumomab được chỉ định điều trị trường Chống chỉ định ở bệnh nhân tăng mẫn cảm với hợp bệnh nhân LKH thể nang grade thấp tái protein chuột hoặc bất cứ thành phần nào khác phát hoặc kháng trị hoặc chuyển dạng, kể cả của Tositumomab Iodine. LKH thể nang kháng trị Rituximab. Tác dụng Tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu, phụ thường gặp là giảm bạch cầu hạt, ho, thiếu giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, mất nước, tràn máu, khó thở, tiêu chảy, viêm phổi, buồn nôn, dịch màng phổi, suy giáp, phát triển bệnh tự chán ăn, xuất huyết, lo lắng và đau khớp. miễn, ung thư bạch cầu thứ phát và hội chứng Ibritumomab không được dùng ở những bệnh rối loạn sinh tuỷ. Tositumomab không được chỉ nhân có tế bào lymphoma trong tuỷ xương trên định ở bệnh nhân có tế bào lymphoma tuỷ trên 25% hoặc bất thường tuỷ xương. Thuốc cũng có 25% hoặc bất thường tuỷ xương. Tositumomab thể làm hư thai nên cần tránh chỉ định ở phụ nữ cũng chống chỉ định ở phụ nữ có thai vì nguy cơ có thai. gây sảy thai. GlaxoSmithKline đã thông báo Tositumumab iodine I131(7) ngưng sản xuất và bán BEXXAR® (Tositumomab Là một kháng thể đơn dòng type IgG2a và Iodine I131 tositumomab) vào ngày 20 tháng 2 lambda nguồn gốc từ chuột, cả phân tử không năm 2014. đánh dấu và đánh dấu phóng xạ I131, đều tác Brentuximab vedotin(11) động trực tiếp lên kháng nguyên bề mặt CD20 Là một liên hợp kháng thể-thuốc (antibody- của tế bào B đặc hiệu ở người. Tositumomab gắn drug conjugate ADC) tác động trực tiếp thụ thể với CD20, gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể CD30 của yếu tố hoại tử u (TNF) nhờ vào hoạt (CDC), độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) tính chống tân sinh u. Brentuximab vedotin và chết theo chương trình của những tế bào B được tổng hợp bởi liên hợp kháng thể đơn dòng biểu hiện CD20. Ngoài khả năng gây độc tế bào kháng CD30 SGN-30 với tác nhân độc tế bào qua trung gian kháng thể, iodine I131 monomethyl auristatin E (MMAE) tại vị trí gắn Tositumomab giải phóng các phóng xạ ion đặc 4 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan peptide valine-citrulline. Khi tế bào ung thư có chặn con đường NF-B, hay nói cách khác, ức CD30 dương tính hấp thu thuốc, Brentuximab sẽ chế proteasome sẽ làm cho các protein trong đó trải qua quá trình phân cắt enzyme, giải phóng có IB (protein có vai trò ức chế NF-B) không bị MMAE vào trong dịch bào tương; MMAE gắn phân hủy bởi proteasome. IB không bị phân với tubulin và ức chế quá trình trùng phân của hủy, NF-B không được giải phóng, và con tubulin, dẫn đến tế bào ngưng phân bào ở pha đường NF-B không hoạt động. Con đường NF- G2/M và gây chết tế bào ung thư. Liên kết hệ B không hoạt động sẽ làm giảm quá trình sao thống trong phân tử brentuximab vedotin rất chép của các gen đích và như vậy sẽ tác động bền vững trong huyết thanh, gây độc đặc hiệu đến quá trình tồn tại và phát triển của các tế bào các tế bào có CD30 dương tính. ung thư. Do đó ngăn chặn sự phân giải protein Brentuximab vedotin là một kháng thể-thuốc đích làm cản trở con đường tín hiệu ubiquitin- liên hợp kháng trực tiếp tế bào CD30, được chỉ proteasome nội bào dẫn đến ngưng chu trình tế định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào lớn bào, gây chết tế bào và ức chế tăng sinh mạch. thoái sản sau khi điều trị thất bại với ít nhất 1 Bortezomib (PS341, Velcade) là thuốc đầu tiên phương pháp điều trị đa hoá trị. Tác dụng phụ thuộc nhóm ức chế proteasome dipeptide thường gặp là giảm bạch cầu hạt, viêm dây thần boronate, đã được FDA cấp phép sử dụng trong kinh cảm giác ngoại biên, mệt, buồn nôn, thiếu điều trị đa u tủy xương và lymphoma không máu, viêm đường hô hấp trên, tiêu chảy, sốt, Hogdkin tế bào Mantle. Hiện nay, có rất nhiều phát ban, giảm tiểu cầu, ho và nôn. Cần ngưng các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả của thuốc khi bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Bortezomib được tiến hành trên các bệnh nhân Stevens-Johnson. Thuốc cũng có thể gây sảy thai nên chống chỉ định ở phụ nữ có thai. lymphoma non-Hodgkin thể nang, lymphoblastic lymphoma, leukemia/lymphoma Một số kháng thể đơn dòng (MAB) chưa được tế bào T… FDA phê duyệt Các thế hệ thuốc kháng proteasome thế hệ Một số kháng thể đơn dòng hiện tại chưa sau được FDA chấp nhận vào năm 2015 như được phê duyệt trong điều trị LKH do đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha I-III Carfilzomib, Ixazomib đã được các nghiên cứu (Alemtuzumab, Ipilitumomab, Yttrium Y 90 lâm sàng pha III chứng minh tính hiệu quả khi Ibritumomab Tiuxetan, kháng thể đơn dòng BC8 điều trị đơn độc hoặc phối hợp với thuốc điều gắn Iodine I131, kháng thể đơn dòng BC8 kháng hoà miễn dịch và Dexamethasone đặc biệt trong CD45 gắn Indium I111, Inotuzumab…). những trường hợp bệnh tái phát/ kháng trị. Các Liệu pháp miễn dịch kháng proteasome thuốc khác như Oprozomib đang thử nghiệm lâm sàng pha I/II. Bortezomib(10) Là chất ức chế đảo nghịch hoạt tính giống Tác dụng phụ của thuốc bao gồm chán ăn, chymotrypsin trên proteasome 26S. Bortezomib viêm dây thần kinh ngoại biên, buồn nôn, nôn, có khả năng ức chế con đường dẫn truyền thông tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược, tin NF-B (nuclear factor - kappa B) là con đau thần kinh, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, sốt. đường dẫn truyền các thông tin kích hoạt quá Cần ngưng thuốc ở những trường hợp rối loạn trình sao chép các gen đích có vai trò điều khiển tuần hoàn não sau có khả năng hồi phục và chi phối rất nhiều hoạt động của tế bào u như (Reversible Posterior Leukoencephalopathy tăng sinh tế bào, đề kháng lại quá trình chết theo Syndrome- RPLS). Hạ huyết áp và một số rối chương trình, đề kháng thuốc… để duy trì sự loạn tim mạch cũng có thể xảy ra khi dùng tồn tại và phát triển của tế bào ung thư. Ngăn bortezomib. Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 5
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Liệu pháp miễn dịch ức chế kinase bình thường, không phải tế bào ung thư. Ibrutinib(16) Thuốc được chỉ định điều trị LKH thể nang Là một thuốc sinh học đường uống, ức chế tế bào B tái phát hoặc LKH tế bào nhỏ thất bại phân tử nhỏ của Bruton’s tyrosine kinase (BTK) với ít nhất một phương pháp điều trị trước đó. do đó có khả năng chống bướu. Khi dùng đường Thuốc được chuyển hoá qua CYP3A và độ thanh uống, ibrutinib sẽ gắn và ức chế không hồi phục thải khoảng 14,9 l/giờ và thời gian bán thải là 8,2 hoạt tính BTK, do đó ức chế cả hoạt động của tế giờ. Tác dụng không mong muốn thường gặp bào B và tín hiệu trung gian tế bào B. Kết quả như phát ban, buồn nôn, tiêu chảy, mệt, ho, đau làm ức chế tăng trưởng tế bào B ác tính tăng tiết bụng, sốt, ớn lạnh và viêm phổi. Idelalisib có thể BTK. BTK là một con đường dẫn truyền tín hiệu làm tăng nguy cơ tử vong và/ hoặc độc gan mức nội bào, cần thiết cho con đường dẫn truyền tín độ nặng. Thuốc còn gây tiêu chảy và viêm đại hiệu của thụ thể tế bào B, đóng một vai trò quan tràng, viêm phổi nặng, sảy thai. trọng trong quá trình trưởng thành tế bào B và Một số thuốc ức chế kinase đang trong nó được tăng tiết quá mức bởi các tế bào B ác nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha I, II, III tính. Sự tăng tiết quá mức BTK ở tế bào ung thư trong điều trị LKH như Imatinib, Sunitinib, cũng phối hợp với tăng sinh và sống sót tế bào. Dasatinib, Sorafenib, Copalisib… Imbruvicar (Ibrutinib) là một thuốc ức chế Liệu pháp miễn dịch kháng histone deacetylase kinase, chỉ định điều trị bệnh nhân lymphoma tế (histone deacetylases - HDACs inhibitors) bào vỏ thất bại với ít nhất một liệu pháp điều trị trước và trong điều trị bạch cầu mạn dòng Vorinostat(12) lympho tái phát/kháng trị. Độ thanh thải của Là một chất tổng hợp dẫn xuất acid Ibrutinib là 1000l/ giờ và thời gian bán thải từ 4 - hydroxamic với hoạt tính chống bướu. 6 tiếng. Vorinostat, một hợp chất phân cực, gắn với vùng xúc tác của phân tử HDACs. Nó ức chế quá trình Tác dụng phụ thường gặp gồm chán ăn, deacetyl hoá dẫn tới tích luỹ các histone acetyl viêm dây thần kinh ngoại biên, nôn, buồn nôn, hoá quá mức và cả các yếu tố phiên mã. Sự tăng tiêu chảy, rối loạn tâm thần, táo bón, suy nhược, acetyl hoá quá mức của protein histone dẫn đến giảm bạch cầu, thiếu máu, sốt, giảm tiểu cầu, đau tăng cường điều chỉnh p21 kinase phụ thuộc cơ-khớp, viêm đường hô hấp trên, độc thận. cyclin, dẫn đến tế bào ngưng hoạt động ở pha Không dùng thuốc ở bệnh nhân có thai vì có thể G1. Tăng acetyl hoá của các protein không gây sảy thai. histone như ức chế p53 tế bào u, alpha tubulin và Idelalisib(17) protein 90 sốc nhiệt cũng làm tăng hiệu quả Cũng là một thuốc sinh học đường uống, ức chống tăng sinh tế bào. Tác nhân này cũng làm chế phân tử nhỏ của đồng phân delta của dưới cho tế bào chết theo chương trình và làm cho tế đơn vị nhóm I phân tử phosphoinositide - 3 bào ung thư tăng nhạy cảm với tiến trình chết kinase (PI3K) trọng lượng 110 kDa, với khả năng của tế bào. Vorinostat qua được hàng rào máu điều hoà miễn dịch và hoạt tính chống bướu. não. Thời gian bán thải khoảng 2 giờ. Idelalisib ức chế sản xuất phosphatidylinositol - Vorinostat là một ức chế HDAC chỉ định 3, 4, 5 - triphosphate (PIP3), ức chế hoạt hoá tín điều trị tổn thương da ở bệnh nhân lymphoma hiệu PI3K và ức chế tăng sinh tế bào ung thư, di da tế bào T tiến triển, tái phát hoặc không đáp chuyển và sống sót. Không giống như các đồng ứng với hai phác đồ điều trị trước. Tác dụng phụ phân khác của PI3K, PI3K delta được biểu hiện thường gặp là khô miệng, rối loạn vị giác, ớn chủ yếu ở dòng tế bào tạo máu. Ức chế đích PI3K lạnh, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, delta không tác động đến tín hiệu PI3K ở tế bào sụt cân, chán ăn, bất thường huyết học như thiếu 6 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan máu và giảm tiểu cầu, sảy thai… tăng tính thấm mao mạch, tăng cân, tụt huyết áp, Belinostat(15) phù niêm nặng, cần thay đổi liều thuốc. Giảm thị lực và mù màu có thể gặp phải trong quá trình Là một dạng dẫn xuất acid hydroxamic mới dùng thuốc. tác dụng ức chế HDAC với hoạt tính chống bướu. Belinostat nhắm đích enzyme HDAC, do Interferon alfa-2b(5) đó ức chế tế bào u tăng sinh, gây chết tế bào theo Là một interferon tái tổ hợp không glycosyl chương trình, dẫn đến tăng biệt hoá tế bào và ức hoá với hoạt tính chống u và kháng virus. chế tăng sinh mạch. Thuốc có thể làm giảm tác Interferon alfa gắn đặc hiệu với thụ thể bề mặt tế dụng của một số thuốc chống ung thư khác có bào, tác động đến quá trình sao mã và dịch mã thể do cơ chế giảm điều hoà tổng hợp của gen, từ đó có khả năng chống virus, chống thymidylate. tăng sinh, chống u và điều hoà miễn dịch. Belinostat là một ức chế HDAC chỉ định điều Interferon alpha-2b dạng tiêm chỉ định trong trị bệnh LKH tế bào T ngoại biên. Chỉ định này điều trị bệnh nhân bạch cầu dòng tế bào tóc trên được chấp thuận dựa trên chỉ số đáp ứng bướu 18 tuổi. Thuốc cũng được chỉ định phối hợp với và thời gian đáp ứng. Cải thiện về sống còn hoặc anthracyclin trong điều trị bước 1 LKH thể nang những triệu chứng liên quan đến bệnh chưa tiến triển ở bệnh nhân trên 18 tuổi. Thời gian bán được chứng minh, do đó cần phải được khẳng thải là 2 giờ. định trong các nghiên cứu thử nghiệm tiếp theo. Tác dụng phụ có thể gặp là nôn, buồn nôn, Triệu chứng bất lợi gặp phải như buồn nôn, chán ăn, sốt, mệt, đau đầu. Cần ngưng thuốc ở nôn, thiếu máu, sốt, mệt, giảm bạch cầu, giảm trường hợp độc gan đe doạ tính mạng, viêm tiểu cầu. Nhiễm trùng nặng có thể gây tử vong phổi, viêm phế nang, thâm nhiễm phế nang như nhiễm trùng huyết và viêm phổi cũng gặp ở nặng. Cũng có thể gặp trường hợp bệnh tuyến bệnh nhân điều trị Belinostat, do đó cần phải giáp nặng thêm như suy giáp hoặc cường giáp. điều trị kháng sinh dự phòng. Bất thường chức Thuốc điều hoà miễn dịch năng gan, thậm chí suy gan đe doạ tính mạng Lenalidomide(9) cũng có thể gặp nên cần ngưng sử dụng tạm thời nếu có tổn thương gan. Thuốc cũng được chống Là một dẫn chất của thalidomide với hoạt chỉ định ở phụ nữ có thai. tính chống bướu. Lenalidomide ức chế sản xuất TNF- alpha, kích thích tế bào T, giảm nồng độ Liệu pháp cytokine cytokine yếu tố tăng trưởng u nguồn gốc nội Delileukin diftilox(8) mạch, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi trong Là một chất gây độc tế bào, cấu trúc là huyết thanh ức chế tăng sinh mạch. Thuốc cũng protein tái tổ hợp IL-2 gắn với độc tố của vi có tác dụng ức chế phân bào ở pha G1 và thúc khuẩn gây bệnh bạch hầu. Thuốc gây chết tế bào đẩy tế bào u chết theo chương trình. Diện tích dựa trên tác dụng của độc tố bạch hầu khi thuốc dưới đường cong AUC của Lenalidomide là 57% gắn với thụ thể IL-2 của tế bào u. Delileukin và của protein gắn thuốc trong huyết tương là Diftilox là chất gây độc tế bào tác dụng trực tiếp 30%. Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 giờ. lên tế bào ung thư có CD25- là thành phần của Lenalidomide được chấp thuận điều trị bệnh thụ thể gắn IL-2, được chỉ định điều trị bệnh nhân lymphoma tế bào vỏ tái phát hoặc tiến nhân lymphoma tế bào T ở da tái phát hoặc triển sau 2 phác đồ điều trị trước trong đó có một không đáp ứng điều trị. Tác dụng không mong phác đồ điều trị với Bortezomib. muốn gặp phải gồm buồn nôn, ngứa, khó thở, Tác dụng phụ của Lenalidomide là hội tiêu chảy, mệt mỏi, nôn, ho, đau đầu, ớn lạnh, chứng rối loạn sinh tuỷ, rối loạn tim, hệ tiêu hoá, phù ngoại biên. Nếu bệnh nhân có hội chứng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 7
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 tai và ốc tai, hệ miễn dịch, nội tiết, nhiễm trùng, toàn diện về miễn dịch trị liệu chưa được hiện bệnh lý gan mật…Cần giảm liều thuốc ở bệnh thực hoá và hiệu quả hoàn toàn. Các nghiên cứu nhân có giảm tiểu cầu và bạch cầu hạt. Chống tiền lâm sàng và lâm sàng đang là bằng chứng chỉ định dùng thuốc ở phụ nữ có thai. quan trọng, làm nền tảng nghiên cứu tương lai Thuốc điều hoà miễn dịch khác như của miễn dịch liệu pháp ở bệnh nhân ung thư. thalidomide đang được nghiên cứu thử nghiệm TÀI LIỆU THAM KHẢO lâm sàng. 1. Altman JK, Platanias LC (2008): Exploiting the mammalian target of rapamycin pathway in hematologic malignancies. Curr Liệu pháp miễn dịch ức chế mTOR Opin Hematol 15: 88-94. Các chất đồng dạng của rapamycin như 2. Batty N, Malouf GG (2009): Histone deacetylase inhibitors as anti-neoplastic agents. Cancer Lett 280: 192-200. Everolimus và Temsirolimus là các chất ức chế 3. Downing JR, Shurtleff SA et al (1995) Molecular detection of the mTOR đã được phê duyệt trong điều trị ung thư (2;5) translocation of non-Hodgkin’s lymphoma by reverse tế bào biểu mô thận kháng trị. Hoạt hoá của transcriptase polymerase chain reaction. Blood 85: 3416–3422. 4. Ekstrom-Smedby K (2006). Epidemiology and etiology of non- mTOR dẫn đến tăng sản xuất protein dẫn đến Hodgkin lymphoma-a review. Acta Oncol 45: 258-271. tăng chuyển hoá tế bào, tăng trưởng, tăng sinh tế 5. FDA (1997) Approved label INTRONB A (interferon alfa-2b) Manufactured by Schering Corporation. bào và tăng sinh mạch. Ức chế đích tín hiệu 6. FDA (2001). Approved labelZEVALIN™ (Ibritumomab mTOR làm giảm kích thước khối u, kéo dài thời Tiuxetan) Manufactured by IDEC Pharmaceuticals Corporation. gian sống không tiến triển bệnh, tăng thời gian 7. FDA (2003). Approved label BEXXAR® (Tositumomab and Iodine I 131 Tositumomab) Manufactured by Corixa sống còn ở bệnh nhân ung thư. Hiện tại chưa có Corporation. thuốc ức chế mTOR nào được phê duyệt trong 8. FDA (2008). Approved label ONTAK® (denileukin diftitox) điều trị LKH. Tuy nhiên rất nhiều thuốc Manufactured by Eisai Medical Research 9. FDA (2008). Approved label REVLIMID® (lenalidomide) (Everolimus, Temsirolimus) đang được nghiên Manufactured by Celgene Corporation. cứu thử nghiệm lâm sàng pha I, II và 10. FDA (2008). Approved label VELCADE (bortezomib) Manufactured byMillennium Pharmaceuticals. III(1,3,4,19,20,21,22,23,25,27,29,31,32). 11. FDA (2011). Approved label ADCETRISTM (brentuximab Các thuốc khác vedotin). Manufactured by Seattle Genetics, Inc. 12. FDA (2011). Approved label ZOLINZA® (Vorinostat) Capsules Một số phương pháp khác đang được thử Manufactured by Patheon. nghiệm điều trị và mang lại kết quả ban đầu khả 13. FDA (2013). Approved label GAZYVA (obinutuzumab) Manufactured by Genentech, Inc. quan như Alisertib, liệu pháp tế bào T được 14. FDA (2014). Approved label ARZERRA (ofatumumab) chỉnh gen để gắn thụ thể CAR (CAR T cell)… Manufactured by glaxo group limited. 15. FDA (2014). Approved label BELEODAQ® (Belinostat) KẾT LUẬN Manufactured by Spectrum Pharmaceuticals. 16. FDA (2014). Approved label IMBRUVICATM (ibrutinib). Liệu pháp miễn dịch đã chứng minh được Manufactured by Pharmacyclics. hiệu quả trong điều trị LKH. Thành công của 17. FDA (2014). Approved label ZYDELIG (idelalisib) điều trị LKH dựa trên sự hiểu biết ngày càng sâu Manufactured by Gilead Sciences. 18. Galustian C, Dalgleish A (2009): Lenalidomide: a novel về cơ chế và chức năng của hệ miễn dịch. Tuy anticancer drug with multiple modalities. Expert Opin nhiên cũng còn khá nhiều thách thức trong Pharmacother, 10: 125-133. 19. Gerecitano J, Portlock C et al (2009): Phase 2 study of weekly nghiên cứu cấu trúc và đáp ứng của hệ miễn bortezomib in mantle cell and follicular lymphoma. Br J dịch. Miễn dịch liệu pháp đã được phát triển khá Haematol, 146: 652-655. ngoạn mục trong vài năm gần đây. Các nghiên 20. GLOBOCON, IRAC (International Agency for Research on Cancer) (2008). Estimates of worldwide cancer 2008. cứu hiện tại đang làm tăng hiểu biết của chúng 21. Goy A, Younes A, McLaughlin P et al (2005): Phase II study of ta về vi môi trường khối u, các phương thức điều proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell trị miễn dịch khác nhau và phối hợp điều trị non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 23: 667-675. 22. Kath R, Donhuijsen K, Hayungs J et al (1995) Primary gastric (hoá trị và miễn dịch trị liệu). Hơn nữa, hiệu quả non-Hodgkin's lymphoma: a clinic pathological study of 41 của các phương pháp này cũng vẫn còn trong patients. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 121: 51-56. giai đoạn nghiên cứu, khám phá. Quan điểm 8 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 5 * 2018 Tổng Quan 23. Millennium Pharmaceuticals (2009). Inc: Velcade Prescribing 29. SEER Stat Fact Sheets: Non-Hodgkin Lymphoma (2013) Information. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).Cancer http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/0216 Statistics. 02s019s020lbl.pdf. 30. Stimson L, Wood V et al (2009): HDAC inhibitor-based therapies 24. Millennium Pharmaceuticals (2009), Inc: Velcade® Prescribing Information. and haematological malignancy. Ann Oncol 20: 1293-1302. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021602s019s 31. Teachey DT, Grupp SA et al (2009): Mammalian target of 020lbl.pdf. rapamycin inhibitors and their potential role in therapy in 25. Mitsiades CS, Mitsiades N et al (2006): Proteasome inhibition as leukaemia and other haematological malignancies. Br J a new therapeutic principle in hematological malignancies. Curr Haematol 145: 569-580. Drug Targets 7: 1341-1347. 32. Yuan R, Kay A, Berg WJ et al (2009): Targeting tumorigenesis: 26. Mitsiades CS, Mitsiades N et al (2006): Proteasome inhibition as development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy. J a new therapeutic principle in hematological malignancies. Curr Hematol Oncol 2: 45-10. Drug Targets 7: 1341-1347. 27. Non-Hodgkin Lymphoma. American Cancer Society. Ngày nhận bài báo: 26/02/2018 28. Rituximab Infusion (2012) Drugs, FDA. Ngày bài báo được đăng: 30/09/2018 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2018 9