intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Dung hợp gen EML4-ALK: Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhắm trúng đích với ung thư phổi không tế bào nhỏ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST
Báo xấu
14
lượt xem 2
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết này xác định dung hợp gen EML4-ALK trong UTP không tế bào nhỏ là một hướng tiếp cận mới trong phương pháp điều trị nhắm trúng đích.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Dung hợp gen EML4-ALK: Hướng tiếp cận mới trong điều trị nhắm trúng đích với ung thư phổi không tế bào nhỏ

  1. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng DUNG HỢP GEN EML4-ALK: HƯỚNG TIẾP CẬN MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ NHẮM TRÚNG ĐÍCH VỚI UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Ngô Quý Châu*, Chu Thị Hạnh*, Lê Hoàn*, Trần Vân Khánh** TÓM TẮT Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới hiện nay. Điều trị UTP còn gặp rất nhiều khó khăn do bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật. Điều trị hóa chất toàn thân có thể mang lại nhiều tác dụng không mong muốn và làm giảm chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Nhắm trúng đích là phương pháp điều trị mới hướng đến cơ chế phân tử của UTP, bước đầu mang lại hiệu quả ngoạn mục với các thuốc ức chế thụ thể tăng trưởng biểu mô (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Dung hợp gen EML4-ALK (Echinoderm Microtubule associated protein Like 4- Anaplastic Lymphoma Kinase) được chứng minh vai trò trong cơ chế bệnh sinh của UTP, mở ra hướng tiếp cận mới trong phương pháp điều trị nhắm trúng đích cho UTP không tế bào nhỏ. Từ khóa: Dung hợp gen EML4-ALK, điều trị nhắm trúng đích, ung thư phổi SUMMARY EML4-ALK FUSION GENE: NEW APPROACH FOR TARGETED THERAPY OF NSCLC Lung cancer is the most common cancer in the world. Unfortunately, a majority of patients have advanced unresectable disease at diagnosis. Systemic chemotherapy can lead to many side effects as well as reduces quality of life. Targeted therapy is a new type of treatment that targets cancer’s specific genes. Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are promising therapies for patients with advanced NSCLC. The EML4-ALK fusion gene represents one of the newest molecular targets for targeted therapy of NSCLC. Keywords: EML4-ALK fusion gene, targeted therapy, lung cancer. I. Tổng quan giới được công bố năm 2011, ước tính thế giới có khoảng 1,66 triệu ca UTP mới mắc và khoảng 1,37 ung thư phổi là loại ung thư thường gặp nhất triệu ca tử vong [1]. và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư. Theo số liệu thống kê tình hình ung thư trên toàn thế Các nghiên cứu ở cấp độ phân tử cho thấy, sự phát sinh, phát triển UTP diễn ra qua nhiều giai * Trung tâm Hô hấp-Bệnh viện Bạch Mai đoạn dưới tác động của các yếu tố nguy cơ, sự ** Trung tâm Gen Protein-Đại học Y Hà Nội mẫn cảm gen và quá trình tích lũy đột biến xảy ra Số 77 (Tháng 6/2014) Y HỌC LÂM SÀNG 11
  2. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng trên các gen gây ung thư (oncogene) và gen áp chế ung thư (tumor suppressor gene). Các cơ chế điều hòa gen vốn hoạt động nhịp nhàng và chặt chẽ khi bị rối loạn sẽ dẫn tới sự tăng cường hay ức chế bất thường các gen chức năng [2], [3], [4]. Bằng việc giải trình tự toàn bộ hệ gen của một dòng tế bào UTP, người ta đã phần nào giải thích Dung hợp EML4-ALK được các con đường tín hiệu phân tử nội bào liên Hình 1.1: Dung hợp gen EML4-ALK do đảo quan đến sự kích hoạt các oncogene và bất hoạt đoạn trên NST 2 các suppressor gene. Sự kích hoạt các oncogene thông qua các con đường tín hiệu từ thụ thể yếu (Theo Soda và cộng sự [5]) tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) và một số thụ thể Kể từ khi được mô tả lần đầu tiên, đã có nhiều Tyrosine kinase khác như MET, Her-2, c-KIT, IGF-1R và gần đây là dung hợp EML4-ALK. Tiếp biến thể khác nhau của dung hợp gen EML4-ALK đó các tín hiệu này sẽ hoạt hóa một loạt các con được phát hiện. Các biến thể này mang phần exon đường RAS/RAF/MEK/MAPK,PI3K/AKT và 20 của gen ALK mã hóa Tyrosine kinases kết hợp JAK/STAT dẫn đến tế bào không ngừng tăng sinh, với các exon khác của gen tổng hợp EML4 (bao biệt hóa, xâm lấn, di căn và kháng lại chết tế bào gồm các exon 2, 6, 13, 14, 15, 18 và 20) (Hình (apoptosis). Bên cạnh đó, một số đột biến của các 1.2). Cho đến nay, đã có 13 biến thể của dung hợp gen áp chế ung thư cũng được phát hiện như đột gen EML4-ALK được công bố, trong đó ghi nhận biến TP53, RB1, CDKN2A, FHIT, RASSF1A, và 2 biến thể phổ biến nhất là Biến thể 1 (E13-A20) PTEN, trong đó phổ biến nhất là đột biến TP53, và Biến thể 3 (E6a/b-A20) [7], [8]. Theo các những đột biến này làm mất đi khả năng kiểm soát nghiên cứu, dung hợp gen EML4-ALK xuất hiện sự nhân lên của các tế bào, hậu quả là các tế bào trong khoảng 7% UTP không tế bào nhỏ [2], [3]. không ngừng phân chia, phát triển thành ung [2], [3]. II. Dung hợp gen eml4-alk và ung thư phổi 2.1. Cấu trúc của dung hợp gen EML4-ALK Ghi nhận về bất thường của gen ALK trong UTP được mô tả lần đầu tiên năm 2007 khi Soda và cộng sự phát hiện dung hợp gen EML4-ALK ở một BN ung thư biểu mô tuyến, nam giới, 62 tuổi tại Nhật Bản. Dung hợp gen EML4-ALK phát Hình 1.2: Các biến thể của dung hợp gen sinh do xuất hiện một đảo đoạn trên cánh ngắn EML4-ALK đã được công bố của NST số 2- inv(2)(p21;p23) [5], [6] (Hình 1.1). (Theo Horn và cộng sự [16]) 12 Y HỌC LÂM SÀNG Số 77 (Tháng 6/2014)
  3. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng 2.2. Vai trò của EML4-ALK trong ung thư phổi nghiên cứu kháng ALK-TKI (Tyrosine Kinase Nghiên cứu về cơ chế phân tử của EML4-ALK Inhibitors), cả hai con đường RAS/MEK/ErK và trong bệnh sinh UTP, các nhà khoa học đã đưa ra PI3K/AKT vẫn được kích hoạt dù có sự hiện diện giả thuyết rằng phân tử này kích hoạt con đường của TKI. Vai trò tác động của EML4-ALK lên con RAS/MEK/ErK và PI3K/AKT, từ đó thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào và chống lại Apoptosis. Điều đường JAK/STAT3 và PLCγ chưa được làm sáng này càng khẳng định rõ hơn khi trong mô hình tỏ [9], [10]. Hình 1.3: Cấu trúc phân tử và các con đường tín hiệu phân tử của ALK (Theo Palmer và cộng sự [9]) 2.3. Đặc điểm lâm sàng của ung thư phổi mang sự (2009) đã phát hiện được 19 trường hợp mang dung hợp gen EML4-ALK dung hợp gen EML4-ALK trong tổng số 141 bệnh Nghiên cứu về các dấu hiệu lâm sàng ở những nhân UTPKTBN, trong đó trường hợp trẻ nhất bệnh nhân UTP mang dung hợp gen EML4-ALK, mang dung hợp gen này mới 29 tuổi, tuổi trung người ta ghi nhận một số đặc tính. Nổi bật nhất bình của nhóm mang dung hợp gen EML4-ALK trong số những đặc tính được mô tả là độ tuổi là 52 so với của nhóm không mang dung hợp gen khởi phát. Hầu hết các nghiên cứu đều chỉ ra rằng là 64 tuổi [11]. bệnh nhân UTP mang dung hợp gen EML4-ALK Một đặc tính khác ở những bệnh nhân UTP có tuổi trung bình thấp hơn nhiều so với nhóm mang dung hợp gen EML4-ALK được ghi nhận, không tìm thấy dung hợp gen này. Shaw và cộng đó là những bệnh nhân này thường không có tiền Số 77 (Tháng 6/2014) Y HỌC LÂM SÀNG 13
  4. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng sử hút thuốc lá. Trong nghiên cứu của Shaw và hợp này đều mang đặc điểm mô học của ung thư cộng sự (2009), đã có 19 bệnh nhân được phát biểu mô tuyến [13]. Bên cạnh đó, những trường hiện mang dung hợp gen EML4-ALK trong đó hợp ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu 14 bệnh nhân không hút thuốc lá và 5 bệnh nhân mô tuyến-vảy cũng được ghi nhận. Một nghiên hút thuốc lá dưới 5 điếu/ngày [11]. Như vậy, cũng cứu cộng gộp đã được Li và các cộng sự (2013) giống như các đột biến của EGFR (Epidermal thực hiện dựa trên 9 nghiên cứu trước đó với tổng growth factor receptor), các dung hợp gen EML4- cộng 1413 bệnh nhân gồm 988 trường hợp ung ALK phổ biến hơn ở những bệnh nhân UTP không thư biểu mô tuyến và 425 trường hợp không ung hút thuốc lá, trong khi các đột biến gen KRAS lại thư biểu mô tuyến, kết quả đã cho thấy ung thư phổ biến hơn ở những bệnh nhân UTP hút thuốc biểu mô tuyến phổ biến hơn trong các đối tượng lá [2], [3]. mang dung hợp gen EML4-ALK có ý nghĩa thống Khi xem xét sự khác biệt về giới tính ở những kê [12]. Khi phân tích kỹ hơn về dưới nhóm của bệnh nhân UTP mang dung hợp gen EML4-ALK, ung thư biểu mô tuyến, các tác giả ghi nhận một người ta không nhận thấy một sự khác biệt nào tỷ lệ cao hơn đối với các ung thư biểu mô tuyến có ý nghĩa. Một phân tích cộng gộp từ kết quả nhú và ung thư biểu mô tuyến chế nhầy. Đặc biệt, của 11 nghiên cứu trước đó đã được Li và các người ta đã ghi nhận những trường hợp ung thư cộng sự thông báo (2013): từ 1777 bệnh nhân BN biểu mô tuyến tế bào nhẫn, loại mô học này phổ UTPKTBN gồm 1005 nam và 772 nữ, người ta biến hơn ở ung thư biểu mô tuyến dạ dày mà hiếm đã xác định được 38 bệnh nhân nam mang dung khi thấy ở phổi [14]. hợp gen EML4-ALK và cũng với số lượng tương Dung hợp gen EML4-ALK được xác định tự bệnh nhân nữ mang dung hợp gen này, kết quả là biến đổi di truyền độc lập với các đột biến cho thấy không có sự khác biệt về giới tính với phổ biến đã được ghi nhận trước đó như EGFR, OR=0,64; Z=1,80, p>0,05 [12]. Các nghiên cứu KRAS. Trên thực tế, một số trường hợp mang cũng không ghi nhận sự khác biệt về chủng tộc đồng thời nhiều biến đổi di truyền đã được ghi ở những bệnh nhân mang dung hợp gen EML4- nhận: Koivunen và cộng sự (2008) thông báo 1 ALK. Koivunen và cộng sự (2008) cũng đã phân trường hợp ung thư biểu mô tuyến mang đồng tích sự khác biệt này trên bệnh nhân UTPKTBN thời dung hợp gen EML4-ALK và đột biến EGFR mang dung hợp gen EML4-ALK từ 2 nguồn dữ [13]. Martelli và cộng sự (2009) lại phát hiện 1 liệu ở Mỹ và Hàn Quốc, tuy nhiên đã không có sự bệnh nhân 54 tuổi, ung thư biểu mô tuyến, mang khác biệt nào được phát hiện [13]. Như vậy, khác đồng thời dung hợp gen EML4-ALK và một đột với những đột biến của EGFR, các bệnh nhân biến của gen KRAS [15]. Tuy nhiên, hầu hết các UTP mang dung hợp gen EML4-ALK không có nghiên cứu đã chỉ ra rằng không có sự liên quan sự khác biệt về giới tính và chủng tộc. nào giữa biến đổi mang dung hợp gen EML4- Về phương diện mô học, các nghiên cứu chỉ ALK với các đột biến của gen EGFR và KRAS ở ra rằng dường như ung thư biểu mô tuyến phổ bệnh nhân UTPKTBN. Điều này có một ý nghĩa biến hơn các dạng tổn thương khác ở các bệnh rất lớn trong thực hành lâm sàng, nó sẽ giúp các nhân mang dung hợp gen EML4-ALK. Koivunen nhà lâm sàng phân tầng các đối tượng UTPKTBN và cộng sự (2008) công bố phát hiện 8 trường hợp trong việc phát hiện các biến đổi di truyền, từ đó mang dung hợp gen EML4-ALK thì cả 8 trường lựa chọn các phương pháp điều trị phù hợp. 14 Y HỌC LÂM SÀNG Số 77 (Tháng 6/2014)
  5. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng III. Các xét nghiệm chẩn đoán dung hợp gen hiện dung hợp gen EML4-ALK trên bệnh nhân EML4-ALK UTPKTBN [4], [8], [16]. Có nhiều phương pháp khác nhau có thể IV. Điều trị ung thư phổi mang dung hợp gen phát hiện dung hợp gen EML4-ALK, tuy nhiên EML4-ALK hiện nay có 3 phương pháp được áp dụng dựa Trải qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, tháng trên giá trị và phạm vi ứng dụng của nó, đó là: 8 năm 2011, FDA đã chính thức phê duyệt Lai tại chỗ gắn huỳnh quang (Fluorescence In Crizotinib-một chất ức chế ALK, được chỉ định Situ Hybridization- FISH), PCR sao chép ngược điều trị cho BN UTPKTBN mang dung hợp gen (Reverse transcriptase-PCR, RT-PCR) và Hóa mô EML4-ALK [17], [18]. miễn dịch (Immunohistochemistry, IHC, HMMD) [4]. Một nghiên cứu đăng trên tạp chí New England Journal of Medicine, thực hiện trên 82 Mỗi phương pháp nêu trên đều có những ưu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mang khuyết điểm riêng của mình, và trong chiến lược dung hợp gen EML4-ALK được điều trị bằng kiếm tìm một phương pháp tối ưu cho việc phát Crizotinib trong khoảng thời gian trung bình là hiện dung hợp gen EML4-ALK, nhiều nghiên cứu 6,4 tháng. Kết quả có 47/82 (57%) bệnh nhân đáp so sánh vai trò của FISH, RT-PCR và HMMD đã ứng với điều trị (46 bệnh nhân đáp ứng một phần, được thực hiện. Với giá thành rẻ, dễ dàng thực 1 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn), 27/82 (33%) hiện và việc sử dụng các kháng thể có độ nhậy bệnh nhân được đánh giá ổn định sau điều trị [18]. và độ đặc hiệu cao, HMMD đã được khuyến cáo như là phương pháp ban đầu cho việc phát hiện V. Kết luận dung hợp gen EML4-ALK. RT- PCR với độ nhậy Xác định dung hợp gen EML4-ALK trong UTP rất cao có thể được sử dụng như một biện pháp không tế bào nhỏ là một hướng tiếp cận mới trong sàng lọc, và việc kết hợp PCR với giải trình tự phương pháp điều trị nhắm trúng đích. Việc FDA gen sẽ giúp các nhà khoa học xác định chính xác chính thức phê duyệt Crizotinib-một chất ức chế các biến thể của dung hợp gen EML4-ALK. Cuối ALK, được chỉ định điều trị cho bệnh nhân UTP cùng, cho đến thời điểm hiện tại, FISH vẫn được không tế bào nhỏ mang dung hợp gen EML4- xem là phương pháp tiêu chuẩn và là phương pháp ALK đã tạo thêm cơ hội điều trị cho căn bệnh duy nhất được FDA chứng nhận cho việc phát hiểm nghèo này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Cancer Society (2011), “Global 3. Pass HI (2010), “Principles and practice Cancer Facts & Figures 2nd Edition”. of lung cancer”, 4th, Lippincott Williams & 2. Brambilla E, Gazdar A (2009), Wilkins, Philadelphia, USA. “Pathogenesis of lung cancer signalling pathways: 4. Stahel RA (2012), “Lung Cancer Therapy roadmap for therapies”, Eur Respir J, 33 (6), pp. “, Annual 7, Informa Healthcare, UK 1485-97. 5. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et Số 77 (Tháng 6/2014) Y HỌC LÂM SÀNG 15
  6. DIỄN ĐÀN Y HỌC Chuyên đề trong tháng al.(2007), “Identification of the transforming cancer”, PLoS One, 8 (1), pp. e52093. EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung 13. Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et cancer”, Nature, 448 (7153), pp. 561-6. al.(2008), “EML4-ALK fusion gene and efficacy 6. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. (2007), of an ALK kinase inhibitor in lung cancer”, Clin “Global survey of phosphotyrosine signaling Cancer Res, 14 (13), pp. 4275-83. identifies oncogenic kinases in lung cancer”, Cell, 14. Ohba T, Sugio K, Kometani T, et al.(2011), 131 (6), pp. 1190-203. “Signet ring cell adenocarcinoma of the lung with 7. Horn L, Pao W (2009), “EML4-ALK: an EML4-ALK fusion gene mimicking mucinous honing in on a new target in non-small-cell lung (colloid) adenocarcinoma: a case report”, Lung cancer”, J Clin Oncol, 27 (26), pp. 4232-5. Cancer, 73 (3), pp. 375-8. 8. Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, et al. 15. Martelli MP, Sozzi G, Hernandez L, (2010), “The biology and treatment of EML4- et al.(2009), “EML4-ALK rearrangement in ALK non-small cell lung cancer”, Eur J Cancer, non-small cell lung cancer and non-tumor lung 46 (10), pp. 1773-80. tissues”, Am J Pathol, 174 (2), pp. 661-70. 9. Palmer RH, Vernersson E, Grabbe C, 16. Thunnissen E, Bubendorf L, Dietel et al.(2009), “Anaplastic lymphoma kinase: M, et al.(2012), “EML4-ALK testing in non- signalling in development and disease”, Biochem small cell carcinomas of the lung: a review with J, 420 (3), pp. 345-61. recommendations”, Virchows Arch, 461 (3), pp. 10. Shaw AT, Solomon B (2011), “Targeting 245-57. anaplastic lymphoma kinase in lung cancer”, Clin 17. Scagliotti G, Stahel RA, Rosell R, et Cancer Res, 17 (8), pp. 2081-6. al.(2012), “ALK translocation and crizotinib in 11. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, non-small cell lung cancer: an evolving paradigm et al. (2009), “Clinical features and outcome of in oncology drug development”, Eur J Cancer, 48 patients with non-small-cell lung cancer who (7), pp. 961-73. harbor EML4-ALK”, J Clin Oncol, 27 (26), pp. 18. Toffart AC, Sakhri L, and Moro-Sibilot 4247-53. D (2013), “Crizotinib: une thérapeutique ciblant 12. Li Y, Yang T, Wei S, et al.(2013), “Clinical le réarrangement EML4-ALK chez les patients significance of EML4-ALK fusion gene and porteurs d’un cancer bronchique non à petites association with EGFR and KRAS gene mutations cellules métastatique”, Revue de Pneumologie in 208 Chinese patients with non-small cell lung clinique, 69 (2), pp. 111-16. 16 Y HỌC LÂM SÀNG Số 77 (Tháng 6/2014)
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD


ERROR:connection to 10.20.1.100:9315 failed (errno=111, msg=Connection refused)
ERROR:connection to 10.20.1.100:9315 failed (errno=111, msg=Connection refused)
THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2