Giá trị của Fibrin Monomer hòa tan trong chẩn đoán đông máu nội mạch lan tỏa

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> <br /> GIÁ TRỊ CỦA FIBRIN MONOMER HÒA TAN<br /> TRONG CHẨN ĐOÁN ĐÔNG MÁU NỘI MẠCH LAN TỎA<br /> Huỳnh Nghĩa*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) là một rối loạn huyết khối tắc mạch đặc trưng bởi sự tăng hoạt động của<br /> đông máu và tiêu sợi huyết thứ phát. DIC không phải là một bệnh tự nó nhưng luôn thứ phát của một rối loạn<br /> tiềm ẩn. Nguyên nhân liên quan bao gồm nhiễm trùng, các khối u tạng đặc hoặc huyết học ác tính, bệnh lý gan<br /> nặng, chấn thương, biến chứng sản khoa. Năm 2001, Tiểu ban Khoa học và Tiêu chuẩn hóa về DIC của Hiệp hội<br /> huyết khối và cầm máu quốc tế (ISTH) đã đưa ra các hướng dẫn chẩn đoán DIC mất bù và còn bù bao gồm các<br /> thông số bổ sung như antithrombin (AT), protein C, phức hợp thrombin-antithrombin (TAT), hoặc phức hợp<br /> fibrin monome (FM) hòa tan (SFMC). Tuy nhiên, giá trị của bảng điểm cho xác định DIC còn bù (Nonovert<br /> DIC) được đề xuất bởi ISTH vẫn chưa đầy đủ để phát hiện bệnh nhân mắc DIC ở giai đoạn sớm. Hơn nữa, không<br /> có xét nghiệm trong phòng thí nghiệm đủ đặc hiệu và nhạy cảm để chẩn đoán chính xác các giai đoạn được bù và<br /> mất bù của DIC. Cho đến nay, có rất ít nghiên cứu nhằm so sánh hiệu suất chẩn đoán của các dấu hiệu liên quan<br /> đến fibrin (FRM) khác nhau trong DIC mất bù và còn bù, và kết quả của chúng cũng khác nhau. Với mục đích<br /> chính của báo cáo này là đánh giá vai trò của monome Fibrin hòa tan trong chẩn đoán phòng ngừa DIC.<br /> Từ khóa: đông máu nội mạch lan tỏa, phức hợp monome fibrin hòa tan<br /> ABSTRACT<br /> THE ROLE OF SOLUBLE FIBRIN MONOMER (SFM)<br /> IN DIAGNOSIS OF DIFFUSE INTRAVASCULAR COAGULATION (DIC)<br /> Huynh Nghia * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 40 – 48<br /> Disseminated intravascular coagulation (DIC) is a thrombohemorrhagic disorder characterized by<br /> hyperactivation of coagulation and secondary fibrinolysis. The DIC is not a disease itself but is always<br /> secondary to an underlying disorder. Commonly associated etiologies include infections, solid organ or<br /> hematological malignancies, severe liver disease, trauma, obstetric complications, and so on. In 2001, the<br /> Scientific and Standardization Subcommittee on DIC of the International Society of Thrombosis and<br /> Hemostasis (ISTH) laid down guidelines for the diagnosis of overt and nonovert DIC.7 Diagnostic criteria<br /> for nonovert DIC includes additional parameters such as antithrombin (AT), protein C, thrombin–<br /> antithrombin (TAT) complexes, or soluble fibrin monomer (FM) complexes (SFMCs). However, validation<br /> of a scoring algorithm for nonovert DIC proposed by ISTH is still incomplete for detecting patients with<br /> DIC in early stages.8–12 Moreover, no single laboratory test is specific and sensitive enough to make a<br /> definitive diagnosis of the compensated and decompensated stages of DIC. There are very few studies aimed<br /> at comparing the diagnostic performance of different fibrin-related markers (FRMs) in overt and nonovert<br /> DIC, and their results are also variable. With this reason, the primary aim of this report was to evaluate the<br /> role of soluble Fibrin monomer for diagnosis of DIC.<br /> Keywords: disseminated intravascular coagulation, soluble fibrin monomer complexes<br /> ĐẶTVẤNĐỀ mức hệ đông máu và tiêu sợi huyết thứ phát.<br /> Dẫn đến tạo thrombin quá mức, hình thành cục<br /> Đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) là một rối fibrin trong vi mạch, tiêu thụ các yếu tố đông<br /> loạn đông cầm máu đặc trưng bởi hoạt hóa quá<br /> * Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Huỳnh Nghĩa ĐT: 0918449119 Email: nghiahoathuphuong@gmail.com<br /> 40 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> máu và kháng đông tự nhiên tạo nên bệnh cảnh do hoạt hóa quá mức hệ đông máu, có thể ảnh<br /> xuất huyết và huyết khối. hưởng đến tất cả các hệ cơ quan: triệu chứng<br /> Đông máu nội mạch lan tỏa luôn là bệnh thần kinh: rối loạn tri giác, nói nhảm, triệu chứng<br /> cảnh thứ phát do các nguyên nhân nền gây ra thần kinh khu trú thoáng qua; triệu chứng da: tử<br /> như viêm nhiễm, ung thư máu, ung thư tạng ban hoại tử; triệu chứng thận: thiểu niệu, vô<br /> đặc, bệnh gan nặng, chấn thương, biến chứng niệu; triệu chứng phổi: suy hô hấp cấp. Chảy<br /> sản khoa, tán huyết cấp, nọc độc rắn. máu trong DIC do giảm các yếu tố đông máu và<br /> tiểu cầu, các triệu chứng xuất huyết da, niêm<br /> Biểu hiện lâm sàng đa dạng bao gồm triệu<br /> mạc, tại vị trí tiêm chích, ống thông, xuất huyết<br /> chứng của huyết khối, triệu chứng xuất huyết,<br /> tiêu hóa, tiểu máu (Hình 1).<br /> triệu chứng của bệnh nền. Huyết khối trong DIC<br /> <br /> Chảy Kéo dài PT và aPTT FFP, tiểu cầu,<br /> máu Giảm tiểu cầu yếu tố VIII,<br /> Giảm Fibrinogen Fibrinogen<br /> đậm đặc<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thuốc chống<br /> tiêu sợi huyết Tiêu thụ yếu tố đông máu và tiểu cầu<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chảy máu Tăng Quá Huyết khối<br /> hoạt mức<br /> tính chất<br /> Tăng D-dimer tiêu Tăng quá mức chống Tăng nồng<br /> Tăng phức hợp sợị Thrombin tiêu độ TAFI và<br /> Thrombin - huyết sợị PAI<br /> AntiThrombin huyết<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tiêu thụ các yếu tố chống đông máu<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Protein C Huyết Kéo dài PT và aPTT<br /> hoạt hóa khối Giảm tiểu cầu<br /> Antithrombin Giảm Fibrinogen<br /> Heparin<br /> <br /> <br /> Hình 1. Sự thay đổi trong DIC so với đông máu bình thường. Sự tăng quá mức của Thrombin dẫn đến chảy máu<br /> hoặc tắc mạch và hướng can thiệp điều trị<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 41<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> <br /> DIC là một bệnh cảnh phức tạp với nguy cơ trợ. Ngoài ra còn các điều trị mới đang được thử<br /> tử vong cao, việc chẩn đoán cần kết hợp nhiều nghiệm như Antithrombin III và các chất ức chế<br /> yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng, cho đến nay, Thrombin, Protein C hoạt hóa.<br /> chưa có một xét nghiệm nào để khẳng định hoặc Bảng 1.Bảng điểm chẩn đoán DIC còn bù của ISHT<br /> loại bỏ chẩn đoán. Vì vậy phương án chẩn đoán<br /> sớm và điều trị kịp thời đóng vai trò then chốt<br /> trong DIC.<br /> Hiệp hội huyết khối và đông máu Quốc tế<br /> (ISHT) đã đưa ra hướng dẫn chẩn đoán DIC(5),<br /> trong đó chẩn đoán DIC giai đoạn còn bù dựa<br /> trên các chỉ số antithrombin (AT), protein C,<br /> phức hợp thrombin–antithrombin (TAT), phức<br /> hợp monomer fibrin hòa tan (SFMCs). Tuy nhiên<br /> chưa được phê chẩn đầy đủ (Bảng 1, 2).<br /> Bảng 1. Bảng điểm chẩn đoán DIC mất bù của ISHT<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> If ≥ 5: compatible with non-overt DIC<br /> If < 5: suggestive for non-DIC<br /> <br /> <br /> FIBRIN MONOMER<br /> Khi phức hợp Prothrombinase được kích<br /> hoạt từ con đường đông máu chung một lượng<br /> Thrombin hình thành đủ lớn, lúc này Thrombin<br /> tạo ra sẽ cắt hai mảnh Fibrinopeptide A và 2<br /> mảnh Fibrinopeptide B của Fibrinogen để tạo<br /> thành Fibrin monomer (FM) với vị trí gắn trên<br /> domain E để có thể kết hợp domain D của phân<br /> tử FM khác, nhanh chóng tự trùng hợp thành<br /> phân tử Fibrin (Hình 2), phân nhánh tạo thành<br /> mạng lưới Fibrin và được làm bền vững nhờ yếu<br /> Chưa có một xét nghiệm đơn lẻ nào đủ đặc<br /> tố XIIIa giúp tạo thành tạo thành liên kết hai<br /> hiệu và nhạy để chẩn đoán tin cậy DIC còn bù và<br /> chuỗi γ và hai chuỗi αC của domain D với nhau.<br /> mất bù. Các bằng chứng gần đây cho thấy Fibrin<br /> Vì vậy FM là phân tử đánh dấu thời điểm sắp<br /> monomer là một chỉ số có giá trị để chẩn đoán<br /> khởi đầu tạo cục máu đông.<br /> DIC, giúp chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị<br /> kịp thời. Sau khi được hình thành mạng lưới Fibrin,<br /> mạng lưới này sẽ bị thoái gián bởi hệ thống tiêu<br /> Điều trị DIC được cá nhân hóa tùy vào tình<br /> sợi huyết tạo ra nhiều loại sản phẩm thoái gián<br /> trạng bệnh nhân, bao gồm có truyền chế phẩm<br /> của Fibrin trong đó có D-dimer. Sự cân bằng của<br /> máu, heparin, điều trị bệnh nền và điều trị hỗ<br /> <br /> <br /> 42 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> hệ thống đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết xem xét mức D-dimer hoặc SF, do đó khảo sát cả<br /> giúp duy trì trạng thái lỏng lưu thông dễ dàng D-dimer và SF có thể được khuyến cáo.<br /> trong thành mạch được bảo vệ toàn vẹn (Hình 3). SF bao gồm phần lớn là desAA-FM hoặc<br /> Nồng độ Fibrin hòa tan (SF) trong huyết desAABB-FM, vì vậy còn gọi là phức hợp fibrin<br /> tương tăng ngay thời điểm trước khi tạo huyết monomer hòa tan (SFMC). Nhờ các kháng thể<br /> khối và giảm ngay sau đó (2-3 ngày)(6). Trong khi đơn dòng nhận diện chuỗi α của fibrinogen<br /> đó nồng độ D-dimer huyết tương tăng lên sau được bộc lộ ra nhờ thrombin để tạo thành fibrin<br /> khi tạo huyết khối và chúng vẫn duy trì được (IF43 nhận diện vùng Aa52–78, F405 nhận diện<br /> mức cao sau 7 ngày sau đó. Những phát hiện vùng Aa17–25, Aa17–25 nhận diện vùng Aa502–<br /> này cho thấy SF phản ánh giai đoạn đầu của 521) giúp định lượng được nồng độ SF/SFMC có<br /> huyết khối trong khi D-dimer phản ánh sự tiêu giá trị trong nhiều tình huống rối loạn đông cầm<br /> sợi huyết thứ phát sau khi hình thành huyết máu khác nhau (Hình 4).<br /> khối. Vì vậy huyết khối có thể bị bỏ qua nếu chỉ<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> D-dimer<br /> <br /> <br /> Hình 2. Quá trình tạo thành fibrin và các sản phẩm của thoái gián fibrin<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 43<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Biến thiên của Fibrin hòa tan, D-dimer và các sản phẩm thoái giáng của fibrin theo thời gian kể từ thời<br /> điểm xãy ra huyết khối<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Cấu trúc Fibrinogen và vị trí nhận diện bởi các kháng thể đơn dòng (vòng tròn đỏ)<br /> <br /> <br /> 44 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan<br /> <br /> <br /> GIÁTRỊCỦAFIBRINMONOMERTRONGDIC Muffg/mL) so với nhóm tiền-DIC (181 ± 132<br /> Nottg/mL, p