Giá trị tiên lượng của các cytokine TNF‐α, IL‐6, IL 10 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA CÁC CYTOKINE TNF‐α, IL‐6, IL 10  <br /> Ở BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT NẶNG <br /> Phạm Thị Ngọc Thảo* <br /> <br /> TÓM TẮT <br /> Mở đầu: Một số cytokine như TNF‐α, IL‐6, IL‐10 là các chất trung gian điều hòa quan trọng trong sinh lý <br /> bệnh của nhiễm khuẩn huyết (NKH). Một số nghiên cứu về cytokine đã được công bố trên thế giới cho thấy giá <br /> trị của cytokine trong vai trò tiên lượng đối với những bệnh nhân NKH nặng và sốc nhiễm khuẩn (7). Ở nước ta <br /> việc định lượng và nghiên cứu giá trị tiên lượng các cytokine TNF‐α, IL‐6, IL‐10 trên bệnh nhân NKH nặng <br /> chưa được nghiên cứu sâu và có hệ thống. Vì thế chúng tôi thực hiện nghiên cứu này. <br /> Đối  tượng  và  phương  pháp  nghiên  cứu: Đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân  ≥18 tuổi, được chẩn đoán <br /> NKH nặng dựa theo tiêu chuẩn của Hội nghị thống nhất các Hội hồi sức thế giới năm 2001(11) nhập khoa HSCC‐<br /> BV Chợ Rẫy từ 12/2008 đến 12/ 2010. <br /> Phương pháp nghiên cứu: tiến cứu, cắt ngang, phân tích. Cỡ mẫu nghiên cứu cần tối thiểu 97 bệnh nhân. <br /> Bệnh nhân vào nghiên cứu được thu thập dữ liệu vào mẫu bệnh án nghiên cứu và lấy máu định lượng TNF‐α, <br /> IL‐6, IL‐10 ngay khi nhập HSCC, sau 2 giờ, sau 4 giờ và sau 24 giờ. Xử lý số liệu bằng phần mềm Stata 16.0. <br /> Kết quả: Có 123 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Điểm APACHE II: 23,3 ± 8,3 và SOFA: 10,6 ± 3,6. <br /> Tại tất cả thời điểm nghiên cứu, ở bệnh nhân NKH nặng, trung vị nồng độ của các cytokin TNF‐α, IL‐6, và IL‐<br /> 10 tăng cao hơn giá trị trung bình ở người bình thường. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh trung vị <br /> nồng độ một số cytokin của hai nhóm bệnh nhân NKH nặng sống và tử vong tại các thời điểm: IL‐6 ở thời điểm <br /> T24; IL‐10 ở thời điểm T24. Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thay đổi của nồng độ cytokin IL‐6 tại <br /> thời điểm T24 so với T0 giữa hai nhóm bệnh nhân NKH nặng sống và tử vong. Ngoài ra, tỷ lệ IL‐10/TNF‐α tại <br /> thời điểm T24 cũng có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm bệnh nhân NKH nặng sống và tử vong. Diện <br /> tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ IL‐6, IL‐10, tỷ lệ IL‐10/TNF‐α huyết thanh giờ thứ 24 và tỷ lệ sai biệt <br /> của nồng độ IL‐6 huyết thanh giờ thứ 24 so với giờ T0 trong tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn <br /> huyết nặng đều ở mức > 0,70. Hầu hết chúng đều có độ nhạy cao, trên 80% và độ đặc hiệu khoảng 60%, giá trị <br /> tiên đoán dương và tiên đoán âm trong khoảng 70 – 80%. <br /> Kết  luận: Nồng độ IL‐6 huyết tương ở thời điểm T24  ≥ 97,6 pg/ml có khả năng tiên lượng tử vong trên <br /> bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy 82,1% và độ đặc hiệu 68%, diện tích dưới đường cong 0,746. <br /> Tương tự, nồng độ IL‐10 huyết tương ở thời điểm T24  ≥ 7,1 pg/ml có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh <br /> nhân nhiễm khuẩn huyết nặng với độ nhạy 88,1% và độ đặc hiệu 58,6%, diện tích dưới đường cong là 0,723. Tỷ <br /> lệ trung vị nồng độ IL‐10/TNF‐α giờ thứ 24 > 2,33 có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn <br /> huyết nặng với độ nhạy 54,5% và độ đặc hiệu 79,3%, diện tích dưới đường cong 0,710. Nồng độ IL‐6 huyết <br /> thanh giờ thứ 24 giảm 0,81 lần so với thời điểm T0 có khả năng tiên lượng tử vong trên bệnh nhân nhiễm khuẩn <br /> huyết nặng với độ nhạy 86,4% và độ đặc hiệu 62,9%, diện tích dưới đường cong 0,775. <br /> Từ khóa: Nhiễm khuẩn huyết, cytokines <br /> <br /> * Bệnh viện Chợ Rẫy <br /> Tác giả liên lạc: TS.BSCKII. Phạm Thị Ngọc Thảo   ĐT: 0903628016 <br /> <br />  Email: thaocrh10@yahoo.com  <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013<br /> <br /> 7<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> ABSTRACT <br /> <br /> PROGNOSTIC VALUE OF SERUM CONCENTRATIONS OF CYTOKINES TNF‐α, IL‐6, IL‐10 IN <br /> PATIENTS WITH SEVERE SEPSIS <br /> Pham Thi Ngoc Thao* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 7 ‐ 14 <br /> Introduction: Serum concentration of cytokines and balance of these inflammatory and anti‐inflammatory <br /> cytokines play an important role in pathophysiology of sepsis. This issue has been reported for recent years  in <br /> developed countries. However, that yet studied in Vietnam. Therefore, we applied Biochip Array Technology – <br /> EVIDENCE analyzer of Randox Laboratories Ltd, in measuring serum TNF‐α, IL‐6, and IL‐10 concentrations <br /> in  patient  with  severe  sepsis  and  revealed  the  relationship  between  those  concentrations  with  clinical <br /> characteristics, severity and outcome of patient with sepsis and septic shock. <br /> Patient and Method: Patient: From December 2008 to December 2010, adult patients with severe sepsis, <br /> admitted to ICU of Cho Ray Hospital, met the diagnosis criteria of ACCP/SCCM 2001 and had microbiological <br /> evidence will be recruited. Method: prospective, cross‐sectional observation study. Serum TNF‐α, IL‐6, and IL‐10 <br /> will be quantified within the first 24 hours of admission. <br /> Result: Of 123 patients were diagnosed severe sepsis had been included, mean APACHE II score was: 21,75 <br /> ± 8,89; and SOFA score:12,67 ± 3,56. Serum concentrations of cytokines elevated in patient with severe sepsis. <br /> There was a significantly differences between serum cytokine concentrations of TNF‐α, IL‐6, IL‐10, and IL‐6/IL‐<br /> 10 and IL‐10/TNF‐α ratios in groups: patient with vs without septic shock, with vs without MODS and non‐<br /> survivors vs survivors (p 2.33 abled to <br /> predict mortality in patients with severe sepsis with a sensitivity of 54.5% and a specificity of 79.3%, area under <br /> the curve 0.710. The serum concentration of IL‐6 at T24 decreased as much as 0.81 times compared to that of T0 <br /> had the ability to predict mortality in patients with severe sepsis with a sensitivity of 86.4% and a specificity of <br /> 62.9%, area under the curve 0.775. <br /> Keywords: Sepsis, cytokines. <br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ <br /> Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là nguyên nhân <br /> gây  tử  vong  hàng  đầu  ở  bệnh  nhân  bệnh  nặng <br /> dù được điều trị với các kháng sinh và các liệu <br /> pháp hồi sức hiện đại. Những hiểu biết mới về <br /> sinh học phân tử cytokin làm sáng tỏ hơn cơ chế <br /> bệnh  sinh  của  NKH,  trong  đó  có  vai  trò  của <br /> TNF‐α,  IL‐6,  IL‐10  là  các  chất  trung  gian  điều <br /> hòa  quan  trọng  trong  sinh  lý  bệnh  của  NKH. <br /> Một số nghiên cứu về cytokin đã được công bố <br /> trên  thế  giới  cho  thấy  giá  trị  của  cytokin  trong <br /> vai  trò  tiên  lượng  đối  với  những  bệnh  nhân <br /> <br /> 8<br /> <br /> NKH  nặng  và  sốc  nhiễm  khuẩn  (7).  Ở  nước  ta <br /> việc định lượng và nghiên cứu giá trị tiên lượng <br /> các  cytokin  TNF‐α,  IL‐6,  IL‐10  trên  bệnh  nhân <br /> NKH nặng chưa được nghiên cứu sâu và có hệ <br /> thống.  Vì  thế  chúng  tôi  thực  hiện  nghiên  cứu <br /> này. <br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU <br /> Đối tượng nghiên cứu <br /> Tiêu chuẩn chọn bệnh <br /> Bệnh nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán nhiễm <br /> khuẩn huyết nặng dựa theo tiêu chuẩn của Hội <br /> nghị  thống  nhất  các  Hội  Hồi  sức  thế  giới  năm <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013 <br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 <br /> 2001(11)  và  có  bằng  chứng  vi  sinh,  nhập  khoa <br /> HSCC‐BVCR  từ  tháng  12/2008  đến  tháng <br /> 12/2010. <br /> <br /> Tiêu chuẩn loại trừ <br /> Phụ nữ có thai, có ngưng tim trước khi vào <br /> khoa  HSCC,  ung  thư,  suy  thận  mạn  giai  đoạn <br /> cuối,  xơ  gan  Child  C.  Bệnh  nhân  không  được <br /> thực hiện xét nghiệm đo (cytokin) máu liên tiếp <br /> trên 2 thời điểm nghiên cứu. <br /> <br /> đưa  ra  từ  năm  1992  và  được  sử  dụng  trong  y <br /> văn cho đến nay (11).  <br /> <br />  KẾT QUẢ <br /> Đặc  điểm  chung  của  bệnh  nhân  vào <br /> nghiên cứu <br /> Bảng 1. <br /> Số bệnh nhân<br /> Tuổi (năm)<br /> Nam / nữ<br /> Thời gian nằm viện (ngày)<br /> Điểm APACHE II trung bình<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu <br /> Tiến  cứu,  cắt  ngang,  phân  tích.  Cỡ  mẫu <br /> nghiên  cứu  cần  tối  thiểu  97  bệnh  nhân.  Bệnh <br /> nhân vào nghiên cứu được thu thập dữ liệu vào <br /> mẫu bệnh án nghiên cứu và lấy máu định lượng <br /> TNF‐α,  IL‐6,  IL‐10  ngay  khi  nhập  HSCC,  sau  2 <br /> giờ, sau 4 giờ và sau 24 giờ. Xử lý số liệu bằng <br /> phần mềm Stata 16.0. <br /> <br /> Các  tiêu  chuẩn  áp  dụng  trong  lô  nghiên <br /> cứu <br /> Tiêu chuẩn chẩn đoán NKH, NKH nặng đã <br /> được  Hội  Hồi  sức  và  Hội  Thầy  thuốc  Hoa  Kỳ <br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Điểm SOFA trung bình<br /> Tỷ lệ tử vong<br /> <br /> 123<br /> 58,2 ± 18,8<br /> 62 / 61<br /> 11 (5 ; 20)<br /> 23,3 ± 8,3<br /> 10,6 ± 3,6<br /> 75/123 (61%)<br /> <br /> Tỉ  lệ  mắc  và  tử  vong  theo  ngõ  vào  nhiễm <br /> khuẩn huyết <br /> Bảng 2. <br /> Đường vào<br /> Tiêu hóa<br /> Hô hấp<br /> Niệu dục<br /> Da<br /> Cơ xương<br /> Không rõ<br /> <br /> Tỉ lệ mắc<br /> 56,1%<br /> 21,1%<br /> 7,3%<br /> 6,5%<br /> 1,6%<br /> 7,3%<br /> <br /> Tỉ lệ tử vong<br /> 66,7%<br /> 61,5%<br /> 44,4%<br /> 25,0%<br /> 50,0%<br /> 66,7%<br /> <br /> Kết quả cấy máu ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết <br /> <br />  <br /> Biểu đồ 1 <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013<br /> <br /> 9<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học <br /> <br /> Tỉ  lệ  RLCN  và  tỉ  lệ  tử  vong  theo  từng  cơ <br /> quan <br /> Bảng 3 <br /> Cơ quan<br /> Tuần hoàn<br /> Hô hấp<br /> Thận<br /> Tiêu hóa<br /> Thần kinh<br /> Huyết học<br /> <br /> Tỉ lệ RLCN chức năng<br /> 88,6%<br /> 83,7%<br /> 69,9%<br /> 49,6%<br /> 41,5%<br /> 33,3%<br /> <br /> Tỉ lệ tử vong<br /> 62,4%<br /> 69,9%<br /> 65,1%<br /> 60,7%<br /> 78,4%<br /> 61,0%<br /> <br /> Các yếu tố lâm sàng liên quan tử vong <br /> Tử vong<br /> <br /> Còn sống<br /> <br /> P<br /> <br /> Thời gian nằm viện (ngày) 12,7 ± 15,4 21,5 ± 13,8 0,002<br /> Điểm APACHE II<br /> (trung bình ± SD)<br /> Điểm SOFA<br /> (trung bình ± SD)<br /> <br /> 26, 6 ± 7,9 18,0 ± 5,8 25 57,3% 97,9% 97,7% 59%<br /> <br /> SOFA<br /> <br /> 0,703 >10 64,9% 68,1% 76,2% 55,2%<br /> <br /> 9,1 ± 2,9 30<br /> <br /> 72%<br /> <br /> 53,2%<br /> <br /> Creatinin máu<br /> <br /> 0,562<br /> <br /> >1,8<br /> <br /> 56%<br /> <br /> 66%<br /> <br /> pH máu động<br /> mạch<br /> HCO3<br /> <br /> 0,632<br /> <br /> ≤ 7,22<br /> <br /> 33,8%<br /> <br /> 90,5%<br /> <br /> 0,670<br /> <br /> ≤ 16,8<br /> <br /> 62%<br /> <br /> 72,3%<br /> <br /> aPTT<br /> <br /> 0,592<br /> <br /> > 36,8<br /> <br /> 50,7%<br /> <br /> 66,7%<br /> <br /> Giá trị của một số cytokin trợ viêm và kháng viêm  (TNF‐α,  IL‐6,  IL‐10)  trong  tiên lượng <br /> bệnh nhân NKH nặng <br /> TNF‐α, IL‐6, IL‐10 các thời điểm nc giữa nhóm bn NKH nặng sống và tử vong <br /> Bảng 7 <br /> Cytokin<br /> <br /> TNF-α<br /> (bình thường: 82,6<br /> 71,7 68,0<br /> 53%<br /> 0,73 %<br /> % %<br /> <br /> IL-6 T24 so<br /> với T0<br /> <br /> 0,7<br /> 75<br /> <br /> 0,661 0,866<br /> <br /> > - 86,4 62,9 79,2 73,9<br /> 0,81 %<br /> % % %<br /> <br /> 89,1 59,4 75,9 79,2<br /> %<br /> % % %<br /> <br /> trung bình lần lượt là 69 ± 17 tuổi, 27,2 ± 10,4, 8 ± <br /> 1,4  điểm(13).  Có  sự  khác  biệt  đáng  kể  về  điểm <br /> SOFA giữa nhóm bệnh nhân còn sống và nhóm <br /> tử  vong  (9,1  so  với  11,6  điểm,  với  p   25 có tỷ lệ tử vong rất cao (95,6%) <br /> so  với  nhóm  APACHE  II  ≤  25  (p=0,001).  Điểm <br /> APACHE II có khả năng phân tách khá tốt trong <br /> tiên đoán tử vong ở bn NKH nặng. Kết quả của <br /> chúng  tôi  tương  tự  nghiên  cứu  của  Phạm  Lưu <br /> Nhất  Hoàng  tại  khoa  HSCC  bệnh  viện  Nhân <br /> Dân Gia Định, tuổi, điểm APACHE II và SOFA <br /> <br /> 137  khoa  HSCC  của  châu  Á),  cho  thấy  tỷ  lệ <br /> <br /> 1.265  khoa  HSCC  của  75  quốc  gia  (trong  đó  có <br /> nhiễm khuẩn ở các khoa HSCC châu Á là 56,6% <br /> và  ngõ  vào  từ  đường  hô  hấp  chiếm  hàng  đầu <br /> (65,6%)(1).  <br /> Tình  trạng  RLCN  đa  cơ  quan  ở  bệnh  nhân <br /> NKH  nặng  trong nghiên cứu của  chúng  tôi  có <br /> 82,1%  bệnh  nhân  có  biểu  hiện  RLCN  đa  cơ <br /> quan,  trung  bình  số  cơ  quan  RLCN  là  3,53  ± <br /> 0,12,  tương  đồng  với  báo  cáo  của  các  tác  giả <br /> trong và ngoài nước: <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật – Bệnh Viện Chợ Rẫy ‐ Năm 2013<br /> <br /> 11<br /> <br />