GIÁO TRÌNH BỆNH TRUYỀN NHIỄM THÚ Y (PHẦN ĐẠI CƯƠNG) part 9

Chia sẻ: ágffq ằefgsd | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:0

Thêm vào BST

Báo xấu

191
lượt xem 43
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bệnh có thể khỏi nếu không có biến chứng. Cấp cứu choáng huyết thanh bằng cách đặt gia súc nơi thoáng, yên tĩnh, chƣờm nóng chân, tắm nƣớc ấm cho con vật, dùng thuốc cấp cứu: calci chlorid, caffein, ephedrin. Khi cần xử trí bệnh huyết thanh cần dùng cortisol, nếu suy tim mạch thì dùng caffein, ephedrin. Để phòng choáng huyết thanh cần sản xuất huyết thanh tinh khiết, loại trừ các chất đạm lạ, hâm nóng huyết thanh 58 °C trƣớc khi dùng; tiêm huyết thanh lần thứ hai không để cách lần tiêm trƣớc quá từ...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: GIÁO TRÌNH BỆNH TRUYỀN NHIỄM THÚ Y (PHẦN ĐẠI CƯƠNG) part 9

174 bệnh kéo dài từ vài giờ đến 1 - 2 tuần, tiên lƣợng thƣờng tốt. Bệnh có thể khỏi nếu không có biến chứng. Cấp cứu choáng huyết thanh bằng cách đặt gia súc nơi thoáng, yên tĩnh, chƣờm nóng chân, tắm nƣớc ấm cho con vật, dùng thuốc cấp cứu: calci chlorid, caffein, ephedrin. Khi cần xử trí bệnh huyết thanh cần dùng cortisol, nếu suy tim mạch thì dùng caffein, ephedrin. Để phòng choáng huyết thanh cần sản xuất huyết thanh tinh khiết, loại trừ các chất đạm lạ, hâm nóng huyết thanh 58 °C trƣớc khi dùng; tiêm huyết thanh lần thứ hai không để cách lần tiêm trƣớc quá từ 3 - 4 ngày, nếu để quá 5 ngày thì trƣớc khi tiêm phải giải mẫn theo phƣơng pháp Betret (tiêm dƣới da 1/10 - 1/20 toàn liều cần dùng, tiêm phần còn lại sau 30 - 60 phút). 2. Điều trị bằng globulin miễn dịch Việc sử dụng kháng huyết thanh tiêm vào cơ thể vật bệnh cũng là tạo miễn dịch thụ động. Chế sẵn gamma-globulin tinh khiết chống lại nhiều loại mầm bệnh một lúc là phƣơng thức phòng trị bệnh khá phổ biến trong y học để chữa bệnh ở ngƣời khi nguy cơ dịch, trong trƣờng hợp suy giảm miễn dịch hoặc mất miễn dịch bẩm sinh. Trong lĩnh vực thú y, việc chế sẵn gamma-globulin cho mục đích điều trị còn hạn chế. Nhiều nƣớc chế và sử dụng gamma-globulin ngựa đông khô. Ở nƣớc ta đã có gamma- globulin kháng Gumboro dùng trị bệnh Gumboro ở gà, kháng thể dịch tả vịt dùng chữa bệnh dịch tả vịt,... II. Thuốc trị cảm nhiễm vi khuẩn Phần lớn các hóa dƣợc dùng để chữa triệu chứng, một số hóa dƣợc dùng chữa nguyên nhân bệnh vì có tác dụng đặc hiệu đến mầm bệnh, trong khi không hoặc ít gây hại cơ thể. Các chất tác động đến mầm bệnh có thể đƣa vào cơ thể động vật và ngƣời để điều trị bệnh đƣợc gọi chung là yếu tố hóa trị liệu hay thuốc hóa trị liệu (chemotherapeutic agent). Các hóa dƣợc này có tác dụng tiêu diệt mầm bệnh đồng thời làm giúp cho cơ thể sản sinh kháng thể nhanh chóng, làm dung giải vi khuẩn, giải phóng nội độc tố. Tuy nhiên, lƣợng nội độc tố giải phóng ồ ạt khi vi khuẩn bị dung giải dƣới tác động của yếu tố hóa trị liệu có thể làm tình trạng bệnh trầm trọng. Thuốc trị cảm nhiễm vi khuẩn (hay thuốc kháng vi khuẩn) có thể chia thành hai nhóm là thuốc kháng sinh (antibiotics) và thuốc hóa trị liệu
175 tổng hợp (synthetic chemotherapeutics). Tên "chất kháng sinh - antibiotics" đƣợc hình thành từ kết quả (Waksman, 1941) nghiên cứu tác động qua lại của các vi sinh vật trong tự nhiên và để chỉ các yếu tố vật chất chủ yếu tạo nên mối quan hệ kháng sinh (antibiosis, đối lập với cộng sinh - symbiosis) giữa chúng, tức là "hiện tƣợng một số loại sinh vật sản sinh và bài xuất ra môi trƣờng những chất gây hại cho sinh vật khác nhằm giành chiếm thức ăn và chỗ cƣ trú". Tuy nhiên, nhờ khoa học kỹ thuật phát triển, nhiều chất kháng sinh đƣợc phân tích xác định công thức hóa học và đƣợc chế tạo hoàn toàn bằng con đƣờng tổng hợp hóa học nên ranh giới giữa thuốc kháng sinh và thuốc hóa trị liệu tổng hợp không còn. Vì vậy, ta thƣờng có định nghĩa chất kháng sinh theo nghĩa hẹp gồm các chất có nguồn gốc sinh học và chất kháng sinh theo nghĩa rộng bao gồm cả các chất kháng sinh có nguồn gốc sinh học lẫn các thuốc hóa trị liệu tổng hợp, chủ yếu để phân định chúng với các chất chống khuẩn khác (các chất sát trùng: chất khử khuẩn, chất tẩy uế). 1. Chất kháng sinh Thuốc kháng sinh là các chất (thƣờng do vi sinh vật sản sinh ra: chất kháng sinh nghĩa hẹp) có tác dụng diệt khuẩn (làm chết vi khuẩn) hoặc chế khuẩn (ức chế sự phát triển của vi khuẩn) ở liều thấp (tức ở mức phân tử) một cách đặc hiệu vào một hoặc một số chu trình chuyển hóa thiết yếu của vi khuẩn. Thuốc kháng sinh có tính đặc hiệu nghĩa là nó có tác dụng ngăn cản sự sinh sản hoặc tiêu diệt vi khuẩn nhóm này mà không có tác dụng đối với vi khuẩn nhóm khác. Ngoài tác dụng chữa bệnh, kháng sinh còn dùng để phòng bệnh và kích thích sinh trƣởng của động vật. Bên cạnh các chất kháng sinh có nguồn gốc vi sinh vật, dùng trong điều trị bệnh cảm nhiễm vi khuẩn còn có các hợp chất hóa học tổng hợp, trong đó có các sulfamid, nhóm nitrofuran,... Sulfamid đƣợc phát hiện bởi Domagk vào năm 1935, là một trong những yếu tố hóa trị liệu quan trọng, đƣợc dùng khá rộng rãi và từ khi xuất hiện đã thay thế các chất có tính độc cao nhƣ các hợp chất của arsen (thạch tín) và các kim loại nặng khác trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn. Các sulfamid cũng có cơ chế tác động cạnh tranh trung tâm hoạt động của enzym ở tầm phân tử một cách chọn lọc và tƣơng tự các chất kháng sinh chiết xuất từ các sinh vật. Do đó, chất hóa tổng hợp này cũng còn đƣợc coi nhƣ những chất kháng sinh theo nghĩa rộng vì có cơ chế tác động tƣơng tự, còn về mặt nguồn gốc thì chúng không khác các chất kháng
176 sinh trƣớc đây thu đƣợc từ vi sinh vật nhƣng nay đƣợc sản xuất hoàn toàn bằng con đƣờng hóa học (chloramphenicol,...). Các chất kháng sinh (nghĩa hẹp) đƣợc dùng phổ biến để chữa bệnh ở nƣớc ta là penicillin, streptomycin, tetracyclin, oreomycin,... Thời gian gần đây các thuốc nhóm cephalosporin và neoquinolon đƣợc sử dụng ngày càng rộng rãi. 2. Cơ chế tác động và điểm tác động của chất kháng sinh 2.1. Cơ chế tác động Các chất kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn hoặc chế khuẩn đều nhờ có cấu trúc không gian tƣơng tự với cấu trúc không gian của cơ chất nào đó của quá trình chuyển hóa. Bình thƣờng cơ chất này đều đƣợc chuyển hóa thành sản phẩm tƣơng ứng nhờ phản ứng sinh hóa có sự xúc tác của một enzym hoặc một chuỗi các enzym. Mặc dù các enzym không thay đổi thành phần hóa học sau phản ứng, nhƣng trong một thời gian nhất định của phản ứng thành phần của chúng có sự thay đổi, chúng là những vật mang tạm thời các nhóm chức khác nhau phân cắt ra khỏi cơ chất mà sau đó tham gia vào phản ứng với nhóm chức khác cũng trong trung tâm hoạt động của chúng để tạo thành sản phẩm mới. Enzym có những tác dụng xúc tác là nhờ có phân tử lƣợng lớn và có khu vực có cấu trúc không gian tƣơng thích với cấu trúc không gian (của cả hoặc chỉ một khu vực) của cơ chất. Vùng phân tử enzym mà cơ chất gắn kết tạm thời trong quá trình phản ứng gọi là trung tâm hoạt động của enzym. Trung tâm này tuy chiếm một phần rất nhỏ thể tích của phân tử enzym nhƣng là miền trọng yếu của nó quyết định phản ứng có thể bắt đầu hay không (hoạt hóa hay vô hoạt) cũng nhƣ quy định tính đặc hiệu của phản ứng. Một khi trung tâm hoạt động của enzym không đƣợc hoạt hóa hoặc không ở trạng thái tự do thì enzym mất luôn khả năng xúc tác phản ứng vốn có của nó. Thuộc tính xúc tác của enzym có những cơ chế sinh hóa khác nhau nhƣng trƣớc hết trung tâm hoạt động của chúng phải ở trạng thái tự do và đƣợc hoạt hóa. Các chất kháng sinh tác động làm mất tính tự do của enzym. Phụ thuộc vào tính thuận nghịch hay không của sự kết hợp chất kháng sinh với trung tâm hoạt động của enzym mà ta có cơ chế cạnh tranh hay cơ chế che phủ. Về bản chất, hai cơ chế này tƣơng tự nhau. Tuy nhiên, trong cơ chế cạnh tranh chất kháng sinh kết hợp một cách thuận nghịch với trung tâm hoạt động của enzym tƣơng ứng, vì vậy chúng có tác dụng khi nồng độ khá cao và dễ bị mất tác dụng khi cơ chất chuyển hóa có nồng độ cao một cách áp đảo. Tuy vậy, do các enzym trong cơ thể thƣờng đƣợc thay đổi thế hệ liên tục
177 nên tính thuận nghịch của phản ứng kết hợp này giúp chất kháng sinh không bị đào thải cùng với enzym bị lão hóa mà đƣợc giải phóng và duy trì tác động trong thời gian kéo dài hơn với enzym mới đƣợc tổng hợp. Ngƣợc lại, trong cơ chế che phủ chất kháng sinh kết hợp không thuận nghịch với trung tâm hoạt động của enzym làm phản ứng sinh hóa trên enzym đó không thể xảy ra cả khi hàm lƣợng chất kháng sinh thấp. Tuy vậy, khi cơ thể vi khuẩn tiếp tục tổng hợp enzym khác thay thế enzym lão hóa thì tác dụng của chất kháng sinh bị hạn chế. Khi đó ngoài yếu tố nồng độ khá cao thì chất kháng sinh muốn có tác dụng đối với vi khuẩn phải đƣợc bổ sung mới thƣờng xuyên. 2.2. Điểm tác động Cơ chất cần chuyển hóa trong cơ thể vi khuẩn nói chung có nhiều loại cũng nhƣ số lƣợng chủng loại enzym là rất phong phú. Tuy nhiên có thể chia các phản ứng sinh hóa đó thành bốn điểm chính: vách tế bào, màng tế bào chất, bộ máy di truyền và bộ máy tổng hợp protein. Các chất kháng sinh vì vậy cũng có các điểm tác động ở các vùng tƣơng ứng nêu trên. Nhƣ vậy các điểm tác động của chất kháng sinh có thể là vách tế bào, màng tế bào chất, cấu trúc nhân và ribosom. Các chất kháng sinh tác động đến vách tế bào (nhƣ penicillin) có đích tác động là enzym xúc tác quá trình kết nối các mạch hở của phân tử peptidoglycan là thành phần chính của vách tế bào (đặc biệt vi khuẩn Gram dƣơng). Mạch hở này là kết quả tất yếu cần thiết cho sự phát triển về thể tích của vi khuẩn khi quá trình sinh trƣởng xảy ra. Mối liên kết giữa các monomer của peptidoglycan liên tục đƣợc tháo ra bởi một enzym và ráp thêm monomer mới nhờ enzym khác. Khi enzym tái lắp ráp không hoạt động các mạch hở vách tế bào hình thành ngày càng nhiều làm vách tế bào không thể duy trì đƣợc tế bào chất ở bên trong. Màng tế bào chất khi đó bị vỡ dẫn đến việc dung giải tế bào vi khuẩn. Do ở các vi khuẩn Gram âm vách tế bào cấu tạo từ lớp peptidoglycan mỏng đƣợc bổ sung thêm màng ngoài cấu tạo từ lipopolysaccharid (LPS) và protein nên nói chung chúng thƣờng ít mẫn cảm với các chất kháng sinh nhóm này. 3. Chủng loại kháng sinh và hoạt phổ kháng sinh 3.1. Phân loại kháng sinh Kháng sinh có thể phân loại theo nhiều cách: theo nguồn gốc, theo tính chất chữa bệnh, theo hiệu quả tác động, theo cơ chế tác động và theo họ (theo bản chất hóa học).
178 Phân loại theo nguồn gốc: theo nguồn gốc các chất kháng sinh có thể là kháng sinh lấy từ nguyên liệu vi sinh vật (kháng sinh tự nhiên), kháng sinh sản xuất theo con đƣờng tổng hợp hóa học hoàn toàn (kháng sinh hóa tổng hợp) và kháng sinh bán tổng hợp. Các loại sinh vật khác nhau (vi khuẩn gồm cả xạ khuẩn, các loại nấm men, nấm sợi, thực vật và động vật) đều có thể sản sinh ra chất kháng sinh. Khởi đầu, khái niệm của chất kháng sinh bắt nguồn từ sự nghiên cứu hiện tƣợng kháng sinh, vì vậy yếu tố "do các sinh vật, chủ yếu là vi sinh vật, sản sinh ra" là yếu tố xác định nghĩa hẹp của khái niệm chất kháng sinh. Nhƣng do nhiều chất kháng sinh đƣợc tổng hợp bằng con đƣờng hóa học hoàn toàn (nhƣ chloramphenicol) nên quan niệm chất kháng sinh thay đổi và bao gồm tất cả các chất có thuộc tính diệt khuẩn hoặc chế khuẩn ở tầm phân tử (hay liều thấp) một cách đặc hiệu vào một hoặc một số quá trình chuyển hóa của vi khuẩn. Những chất kháng sinh bán tổng hợp là những chất thu từ nguyên liệu vi sinh vật nhƣng sau đó đƣợc cải biến cấu trúc hóa học bằng con đƣờng hóa học. Phân loại theo tính chất chữa bệnh: các chất kháng sinh có thể chia thành hai nhóm: các chất kháng sinh thông dụng (nhƣ penicillin, streptomycin, ampicillin,... và các chất kháng sinh không thông dụng. Phân loại theo hiệu quả tác động lên tế bào vi khuẩn: chất kháng sinh có thể là chế khuẩn (kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn) hoặc diệt khuẩn (phá hủy tế bào). Việc phân loại này có ý nghĩa lớn trong điều trị các bệnh cảm nhiễm vi khuẩn. Trƣờng hợp bệnh nặng thì nên dùng các chất kháng sinh diệt khuẩn vào kỳ đầu của bệnh, sau đó sử dụng các chất kháng sinh chế khuẩn. Các thuốc kháng sinh diệt khuẩn nhƣ penicillin và dẫn xuất, oxacyclin, ampicillin, carbenicillin, xeporin, gentamycin, ristomycin,... Các thuốc kháng sinh chế khuẩn bao gồm erythromycin, oleandomycin, lincomycin, furidin, tetracyclin, morfocyclin, levomycetin (chloramphenicol),... Phân loại theo cơ chế tác động: nghĩa là xác định chính xác phần gen chịu tác động hoặc khâu nào đó trong quá trình chuyển hóa của tế bào vi khuẩn chịu tác động. Theo cách này có thể chia các chất kháng sinh thành 4 nhóm: - Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: penicillin, bacitracin, vancomycin,...
179 - Các chất kháng sinh làm tăng thẩm thấu màng tế bào chất: streptomycin, polymyxin,... Hai nhóm trên có hiệu quả diệt khuẩn. - Các chất kháng sinh kìm hãm tổng hợp protein: chủ yếu gồm các chất kháng sinh tác động lên ribosom (chủ yếu) hoặc kìm hãm sự tổng hợp ARN. Thuộc nhóm này có chloramphenicol, streptomycin, kanamycin, tetracyclin,... - Các chất kháng sinh tác động lên di truyền: là những chất có tính ái lực cao đối với ADN hai sợi và ngăn trở quá trình tách đôi của chuỗi xoắn kép hoặc phong tỏa hệ thống enzym tham gia quá trình tổng hợp ADN. Ví dụ, actinomycin, novobiocin,... Hai nhóm sau có hiệu quả chế khuẩn. Phân loại theo họ: Cách sắp xếp này đƣợc coi là hợp lý hơn cả. Các chất kháng sinh tùy thuộc chủ yếu vào bản chất hóa học đƣợc chia thành các họ khác nhau. - Họ aminosid: gồm streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin, framycetin, paromycin. - Họ tetracyclin: gồm tetracyclin, oxytetracyclin, chlortetracyclin, domycyclin, dimethylchlortetracyclin,... - Nhóm các chloramphenicol: chloramphenicol (chlorocid, levomycetin), thiamphenicol, synthomycin, eulevomycin,... đƣợc sản xuất chủ yếu bằng con đƣờng hóa tổng hợp, ngày nay chloramphenicol cấm dùng trong thủy sản và thú y vì vấn đề dƣ lƣợng kháng sinh gây hại cho sức khỏe ngƣời tiêu dùng (tuy vẫn sử dụng trong nhân y). - Các sulfamid: là họ gồm nhiều hợp chất khác nhau, những chất ban đầu có hoạt phổ rộng nhƣng càng ngày càng phát hiện ra nhữn g chất có hoạt phổ hẹp. - Các nitrofuran: furagin, furazolidon,... Các chất này gần đây bị cấm sử dụng trong thú y vì dƣ lƣợng của chúng trong thực phẩm gây tác hại đối với sức khỏe ngƣời tiêu dùng. - Họ beta-lactam gồm một số nhóm, nhƣ sau: Nhóm penicillin G (benzylpenicillin) và các phân tử gần gũi là những chất có tác dụng lên vi khuẩn Gram dƣơng và dễ bị phân hủy bởi enzym penicillinaza do các vi khuẩn tiết ra.
180 Nhóm methicillin - oxacillin và dẫn xuất là những chất có cấu trúc phân tử gần giống các penicillin nêu trên nhƣng không bị penicillinaza phân hủy. Ampicillin là dẫn xuất penicillin có hoạt phổ rộng, tác động lên tất cả các vi khuẩn Gram dƣơng. Cũng giống penicillin chất kháng sinh này cũng bị một số penicllinaza phân hủy. Cephalosporin có chung ba nhóm nhân beta-lactam, có hoạt phổ rộng nhƣ penicillin nhƣng ít nhạy cảm với các penicillinaza. - Các dẫn xuất của axit izonicotinic: izoniazid (rimifon), etionamid,... Hoạt phổ hẹp (hoạt phổ chọn lọc) và có tác động lên các Mycobacterium. - Họ các macrolid có tác động lên các vi khuẩn Gram dƣơng và một số vi khuẩn Gram âm thuộc họ Parvobacteriaceae (họ cũ, gồm Pasteurella, Brucella, Bordetella, Francisella, Malleomyces (Burkholderia)). Họ này gồm erythromycin, oleandomycin, spiramycin, lincomycin, katazamycin,... - Họ các synergistin gồm pristinamycin, verginiamycin,... - Họ các polymyxin gồm các chất có cấu trúc hóa học là polypeptid vòng, thƣờng chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: colistin, polymyxin,... - Nhóm các chất tác động lên vi khuẩn Gram dƣơng có bản chất hóa học khác nhau: bacitracin, novobiocin, axit furidic, vancomycin, rifamycin SV,... - Nhóm các chất kháng sinh chỉ tác động lên vi khuẩn Gram âm: axit nalidixic,... - Các chất kháng sinh chống nấm: gồm nhiều loại, có bản chất hóa học khác nhau (xem kháng sinh chống nấm), thƣờng dùng nistatin, griseofulvin, các azol. 3.2. Hoạt phổ của các loại chất kháng sinh Tác động của các thuốc kháng sinh có tính chọn lọc hay có tính đặc hiệu, cũng nhờ vậy mà chúng có tính độc thấp đối với động vật trong khi tác động mạnh đến những loại vi sinh vật nhất định. Thuốc kháng sinh có tính đặc hiệu nghĩa là nó có tác dụng ngăn cản sự sinh sản hoặc tiêu diệt vi khuẩn nhóm này mà không có tác dụng đối với vi khuẩn nhóm khác. Tính đặc hiệu của một thuốc kháng sinh càng cao thì hoạt phổ của nó càng hẹp.
181 Hoạt phổ của một chất kháng sinh đƣợc hiểu là tỷ lệ giữa các vi khuẩn mẫn cảm với chất kháng sinh đó so với toàn bộ giới vi khuẩn hay vi sinh vật. Các kháng sinh hoạt phổ rộng có tác dụng đối với cả vi khuẩn Gram âm lẫn vi khuẩn Gram dƣơng, trong khi các kháng sinh có hoạt phổ hẹp chỉ tác động lên một số ít nhóm vi khuẩn. Chất kháng sinh có hoạt phổ càng rộng thì thƣờng có độc tính càng cao đối với động vật do tính chọn lọc thấp. Nhờ độc tính chọn lọc thuốc kháng sinh có tính độc đối với vi khuẩn (vi sinh vật) mà không có tính độc đối với động vật và đây là điểm khác biệt cơ bản với các chất sát trùng (có tính độc với cả hai phía và tác động toàn bộ). Bảng dƣới đây nêu hoạt phổ của một số kháng sinh đối với các vi khuẩn mầm bệnh cảm nhiễm tiêu biểu ở gia súc, gia cầm.
182 Bảng: Hoạt phổ của một số kháng sinh chủ yếu đối với một số vi khuẩn mầm bệnh tiêu biểu ở gia súc, gia cầm Mầm bệnh Pseudomonas pyogenes Clostridium tetani Bacillus anthracis Corynebacterium Escherichia coli Staphylococcus Actinobacillus Erysipelothrix Streptococcus Haemophilus Mycoplasma Pasteurella Salmonella Chlamydia Leptospira Bordetella Klebsiella Rickettsia Serpulina Proteus Hóa dƣợc Nấm Các chất kháng sinh (nghĩa hẹp) Nhóm penicillin Penicillin G 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 Benzyl penicillin procain 2 2 2 2 2 2 1 1 2 Dichloxysacillin 1 1 1 Nafcillin 1 1 1 Ampicillin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 Amoxicillin 1 1 1 1 1 1 Mesilinam 1 2 Aspoxicillin 1 1 Nhóm cephalosporin Cephalonium 1 1 1 1 1 2 Cephazolin 1 1 1 1 1 2
183 Cefloxim 1 1 1 1 1 2 Linkomycin 1 1 Colistin 1 1 2 1 1 2 Nhóm aminoglycosid(e) Streptomycin 1 1 1 1 1 1 1 1 2 Dihydrostreptomycin 1 1 1 1 1 1 1 1 2 Kanamycin 1 1 1 1 1 2 1 2 2 1 Fladiomycin 1 1 1 1 1 1 Gentamycin 1 2 1 1 1 2 Spectinomycin 1 1 1 Aplamycin 1 Nhóm macrolid(e) Erythromycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Oleandomycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Kitasamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Mypolamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Spiramycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Tylosin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Zusamycin 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 Tirmycosin 1 1 1 Chloramphenicol 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 Nhóm tetracyclin Tetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Oxytetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2
184 Chlortetracyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Doxicyclin 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 Terdecamycin 2 1 Phosphomycin 1 1 1 1 1 Tiamulin 1 1 1 1 1 2 2 Vicosamycin 1 1 Các chất kháng sinh chống nấm Siccanin 1 Nanaomycin 1 Các chất hóa trị liệu tổng hợp Nhóm nitrofuran Furazolidon 1 1 Diflazon 1 1 Nhóm sulfamid(e) Sulfothiazin 1 1 1 1 1 Sulfamethoxin 1 1 1 1 1 Nhóm neoquinolon(e) Ofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Enrofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Danofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Venofloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Orbifloxacin 1 1 1 1 1 1 1 Các thuốc hóa trị liệu tổng hợp khác
185 Carbadox 1 1 2 Axit oxolinic 1 1 1 1 1 1 1 Thiamphenicol 1 1 1 1 1 1 1 1 Florphenicol 1 Ghi chú: Các số 1 và 2 chỉ mức độ tác dụng của các chất kháng sinh với mầm bệnh tƣơng ứng; 1, tác dụng tốt; 2, tác dụng rất tốt, là kháng sinh cần chọn thứ nhất trong điều trị bệnh tƣơng ứng.
186 4. Ứng dụng khả năng kháng khuẩn của các chất kháng sinh 4.1. Các thuốc kháng sinh thông dụng Thuốc kháng sinh có nhiều loại. Dƣới đây trình bày một số chất kháng sinh thông dụng. Penicillin đƣợc lấy từ một số nấm sợi Penicillum rotatum và Penicillum crysogenum. Có nhiều loại penicillin (F, G, X, K), trong đó penicillin G là tốt nhất. Các dạng penicillin về thực chất khác nhau ở cấu trúc nhóm bên còn nhóm chức tác dụng diệt khuẩn đều là vòng beta- lactam. Các dạng khác nhau có tính chất vật lý, hóa học khác nhau, do đó tính diệt khuẩn, tính tiện dụng, bảo quản và khả năng duy trì nồng độ điều trị trong cơ thể khác nhau. Ở liều thấp penicillin kìm hãm vi khuẩn, liều cao làm dung giải vi khuẩn. Tác dụng tốt đối với các vi khuẩn Gram dƣơng (liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, vi khuẩn uốn ván, đóng dấu lợn, nhiệt thán,...). Tuy nhiên chất kháng sinh này có tác dụng yếu đối với vi khuẩn tụ huyết trùng và không có tác dụng đối với vi khuẩn lao, sẩy thai truyền nhiễm (các Brucella), phó thƣơng hàn và các virut. Khi tiêm vào bắp thịt, penicillin G thấm rất nhanh vào máu, duy trì lâu đƣợc hàng giờ trong các tổ chức, tuy nhiên khó thấm vào các khớp, màng phổi, màng tim, phúc mạc, không thấm vào dịch não - tủy, hầu hết bài tiết qua thận. Trong khi đó, penicillin V nhờ tính thấm tốt qua niêm mạc ruột và đề kháng với axit dạ dày nên có thể áp dụng cho ngƣời và động vật dạ dày đơn qua đƣờng miệng (cho uống). Penicillin gây rối loạn sự quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn nên làm cho tế bào vi khuẩn bị vỡ trong quá trình tế bào tăng trƣởng thể tích. Vì vậy, các penicillin có tác dụng tốt đối với vi khuẩn đang phát triển mạnh (thƣờng trong bệnh cấp tính) nhƣng tác dụng rất hạn chế đối với vi khuẩn phát triển chậm (trong bệnh mãn tính). Các thuốc kháng sinh làm chậm quá trình tăng trƣởng của vi khuẩn (nhƣ nhóm tetracyclin,...) có tác động làm giảm hiệu quả điều trị của penicillin. Penicillin thƣờng gây hiện tƣợng vi khuẩn kháng thuốc, còn ở ngƣời có thể gây dị ứng nặng. Streptomycin: đƣợc chiết xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces griseus. Chất kháng sinh này có tác dụng rộng rãi đối với vi khuẩn Gram âm (tụ huyết trùng, Brucella, các trực khuẩn đƣờng ruột,...), các vi khuẩn Gram dƣơng (tụ cầu khuẩn, liên cầu khuẩn,...), vi khuẩn lao và xạ khuẩn. Chất kháng sinh này có thể dùng tiêm hoặc cho uống do thuốc ít bị phá hủy ở ruột và thải trừ ra ngoài theo phân, còn nếu tiêm bắp thịt thuốc vào
187 máu rất nhanh, thấm dễ dàng vào các tổ chức, thấm cả vào bào thai, thấm không đều vào dịch não - tủy, màng phổi, phúc mạc. Streptomycin thải trừ ra ngoài chậm hơn penicillin, chủ yếu bài tiết qua thận, một phần nhỏ theo mật bài tiết ra ngoài. Streptomycin cũng dễ gây hiện tƣợng vi trùng kháng thuốc, nên khi dùng phải phối hợp các loại kháng sinh khác. Kháng sinh này cũng gây nên hiện tƣợng dị ứng, làm tổn thƣơng dây thần kinh số VIII (phổ biến nhất ở ngƣời, gây điếc), dễ gây ngộ độc nặng và có khi làm chết gia cầm. Nhóm tetracyclin: Nhóm này gồm có ba chất thƣờng dùng là chlortetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, có tính chất dƣợc lý giống nhau. Chúng có tác dụng đối với nhiều loài mầm bệnh: vi khuẩn Gram dƣơng, vi khuẩn Gram âm, trực khuẩn lao, Rickettsia và Chlamydia, cũng nhƣ một số virut có kích thƣớc lớn,... Ngoài tác dụng chữa bệnh nhóm kháng sinh này trƣớc đây còn đƣợc dùng bổ sung vào thức ăn để phòng bệnh và kích thích sinh trƣởng gia súc non. Chlortetracyclin (oreomycin, biomycin) đƣợc sản xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces aureofaciens, có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiều loại vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm, với một số virut có kích thƣớc lớn (nhóm virut đậu), rickettsia, chlamydia và nhiều loại nguyên trùng (Coccidia hay Eimeria). Khi uống, ở ruột thuốc không bị phá hủy, dễ hấp thụ và phân phối đều trong cơ thể. Đậm độ thuốc trong vẫn cao sau khi uống 8 giờ. Thuốc này dùng chữa các bệnh nhiệt thán, ung khí thán, nhất là các bệnh viêm phổi, bệnh bạch lỵ, phó thƣơng hàn, tụ huyết trùng, bệnh cầu trùng ở gà và các động vật khác, có tác dụng cả đối với cả những bệnh mà mầm bệnh đã kháng penicillin và streptomycin. Oxytetracyclin (teramycin, tetran) đƣợc sản xuất từ vi khuẩn dạng sợi Streptomyces grimosus, có tác dụng kháng khuẩn rộng tƣơng tự chlortetracyclin, nhƣng ít độc và có tác dụng kéo dài hơn. Tetracyclin (ambromycin, achromycin, tetracin, mediacyclin,...) là chất kháng sinh giữ đƣợc đậm độ trong máu lâu hơn các loại kháng sinh cùng nhóm, hoạt phổ rộng, kìm hãm vi khuẩn (chế khuẩn), với nhiều cầu trùng, các vi khuẩn Gram dƣơng và Gram âm, xoắn khuẩn, rickettsia và một số virut lớn nhƣng hiện nay đã xuất hiện nhiều chủng kháng thuốc. Thuốc đƣợc chỉ định điều trị các bệnh cảm nhiễm Pasteurella, Haemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Brucella, lậu cầu, xoắn khuẩn, phẩy khuẩn tả (ở ngƣời),... các bệnh nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp,
188 sinh dục, tiết niệu, mắt, tai - mũi - họng. Kháng sinh này có tác dụng kích thích sinh trƣởng gia súc non cho nên trƣớc đây thƣờng đƣợc phối chế vào thức ăn gia súc, nhƣng cũng vì vậy mà dẫn đến hiện tƣợng phát sinh nhiều chủng kháng thuốc, đồng thời dƣ lƣợng kháng sinh trong sản phẩm động vật gây hại cho sức khỏe ngƣời tiêu dùng. Các loại sulfamid đƣợc dùng hiện nay ở nƣớc ta là sulfathiazol, sulfadiazin, sulfamerazin, sulfadimethoxin,... Chúng có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn do làm rối loạn trao đổi chất của tế bào vi khuẩn, tác dụng mạnh đối với các loại cầu khuẩn, một số vi khuẩn Gram âm, một số virut và các vi khuẩn đƣờng ruột. Đại đa số sulfamid đƣợc hấp thụ tốt qua ruột. Tiêm bắp thịt, thuốc thấm nhanh vào máu, khuyếch tán vào khắp cơ thể, dịch thể và thải ra ngoài chủ yếu qua thận nhanh chóng. Dùng sulfamid cũng có thể gây tai biến, vi khuẩn có thể quen thuốc và kháng thuốc, nên phải dùng liều lƣợng cao ngay từ đầu, tránh ngừng dùng quá sớm, cho uống nhiều nƣớc khi dùng hoặc uống natri bicarbonat (NaHCO3) để tránh sulfamid kết tủa trong thận. Cần phối hợp nhiều loại sulfamid với chất kháng sinh khác (penicillin, streptomycin). 4.2. Phối hợp thuốc Chất kháng sinh thƣờng đƣợc sử dụng đơn độc nhƣng nhiều khi cần phối hợp hai thuốc trong việc điều trị bệnh cảm nhiễm. Mục đích của việc phối hợp thuốc là để 1) tăng cƣờng năng lực diệt khuẩn, 2) mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn, 3) ức chế xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc và 4) giảm tác dụng phụ bất lợi đối với cơ thể,... Hiệu quả tác dụng tăng cƣờng diệt khuẩn thƣờng thấy khi phối hợp trimethoprim (hay thuốc cùng nhóm) với thuốc sulfamid, đặc biệt trong điều trị bệnh tiêu chảy ở lợn, tác dụng tăng cƣờng diệt khuẩn và mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn thu đƣợc nhờ phối hợp penicillin G với streptomycin. Phối hợp thuốc mở rộng hoạt phổ kháng khuẩn có ý nghĩa lớn khi chƣa kịp phân lập và đồng định (giám biệt) mầm bệnh, khi cảm nhiễm vi khuẩn hỗn hợp nhƣ bệnh đƣờng hô hấp hay viêm vú,... Cần lƣu ý rằng phối hợp thuốc chứ không phải pha trộn thuốc, mặc dù trong nhiều trƣờng hợp có thể pha trộn các thuốc kháng sinh với thuốc kháng sinh khác cũng nhƣ các thuốc kháng sinh với các thuốc khác. Hiệu quả phối hợp một số thuốc kháng sinh thông dụng đƣợc trình bày ở bảng sau.
189 Bảng: Tƣơng tác của một số thuốc kháng sinh khi sử dụng phối hợp để điều trị bệnh cảm nhiễm 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Gentamycin sulfat(e) Chất kháng sinh Nhóm streptomycin Nhóm penicillin Các sulfamid(e) Cephalosporin Levomycetin* Erythromycin Fusadin natri Monomycin Lincomycin Novobiocin Ristomycin Kanamycin Tetracyclin Polymyxin Ampicillin Rifamycin Oxacillin Nístatin x 1 2+ x 2 2+ 2+ x 3 2+ 2+ 2+ x 4 ± ± ± ± x 5 ± ± ± ± 2+ x 6 ± ± ± ± 2+ 2+ x 7 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ x 8 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ 2+ x 9 ± ± ± ± 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ x 10 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + x 11 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - x 12
190 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - - x 13 3+ 3+ 3+ 3+ ± ± ± ± + + - - - x 14 ± ± ± ± 3+ 2+ 2+ 2+ - 2+ + + + + x 15 ± ± ± ± 3+ 2+ 3+ 2+ 2+ 2+ + + + + 2+ x 16 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 3+ 3+ - + + + + + - 3+ x 17 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ x 18 2+ 2+ 2+ 2+ + + + 2+ + + - - - - + + - 3+ x 19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Gentamycin sulfat(e) Nhóm streptomycin Nhóm penicillin Các sulfamid(e) Cephalosporin Levomycetin* Erythromycin Fusadin natri Monomycin Lincomycin Novobiocin Ristomycin Kanamycin Tetracyclin Polymyxin Ampicillin Rifamycin Oxacillin Nístatin Ghi chú: 3+, tác dụng hợp đồng; 2+,tác dụng cộng; +, phối hợp không phát huy tác dụng; ±, đôi khi biểu hiện đối kháng; -, đối kháng; gạch chân, phối hợp không hợp lý đôi khi tăng tính độc của thuốc; x, phối hợp gây độc; *chloramphenicol là thuốc kháng sinh đã bị cấm dùng trong thú y và thủy sản nhƣng vẫn dùng trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn ở ngƣời.
191 5. Ứng dụng các đặc tính dược lý của chất kháng sinh Khi cần sử dụng thuốc kháng sinh có hai điểm cần lƣu ý là cần chọn những thuốc có tính chất dƣợc lý thích hợp dễ xâm nhập vào tổ chức ổ bệnh (bệnh sào) và với một liều lƣợng quy định cần đƣa thuốc vào cơ thể với một khoảng cách nhất định và thời điểm nhất định. 5.1. Đƣờng đƣa vào cơ thể Tùy theo mục đích điều trị và đặc tính dƣợc lý của thuốc mà đƣa thuốc theo đƣờng miệng (đƣa thuốc từng lần hoặc đƣa thuốc liên tục nhờ bổ sung vào thức ăn, nƣớc uống), theo đƣờng tiêm (trong cơ, dƣới da, trong tĩnh mạch, trong phúc mạc), tiêm vào bầu vú và bơm vào tử cung và âm đạo. Trong trƣờng hợp không thể điều trị cá thể thƣờng sử dụng biện pháp đƣa thuốc liên tục qua miệng theo thức ăn, nƣớc uống với mục đích điều trị, trừ khử và dự phòng. Các biện pháp đƣa thuốc khác ứng dụng trong các trƣờng hợp điều trị cá thể. 5.2. Tính hấp thu của chất kháng sinh và nồng độ trong huyết tƣơng Sau khi đƣa vào cơ thể tính hấp thu vào máu của chất kháng sinh và sau đó là nồng độ của chúng trong huyết tƣơng có sự khác biệt phụ thuộc vào loại thuốc và đƣờng đƣa thuốc vào cơ thể. Sự tăng giảm nồng độ và thời gian duy trì thuốc sau khi đƣa vào cơ thể đƣợc coi là động thái trong cơ thể của thuốc và là một trong những chỉ tiêu quan trọng của thuốc cần vận dụng trong quá trình điều trị. Đặc biệt, trong các trƣờng hợp bệnh có ổ bệnh trong cơ thể (nhƣ viêm phổi, viêm thận,...) để thực hiện trị liệu đích xác cần nắm nồng độ của thuốc trong máu và trong tổ chức. Nếu đƣa thuốc qua đƣờng miệng có thuốc hấp thụ, nhóm neoquinolon, nhóm sulfamid,...) và có thuốc khó hấp thụ kém (nhóm aminoglycosid, colistin,...). Hơn nữa trong số các thuốc dễ hấp thụ ở ống tiêu hóa nếu bổ sung thuốc vào thức ăn hay nƣớc uống thì nồng độ thuốc tăng dần trong tổ chức. Mặc dù nồng độ thuốc trong tổ chức tăng chậm so với tiêm thuốc nhƣng trong thời gian dùng thuốc nồng độ duy trì tƣơng tự. Do đó đây là phƣơng pháp thích hợp trong trị liệu, dự phòng và trừ khử, đặc biệt trong trƣờng hợp dự phòng và trừ khử biện pháp cho thuốc vào nƣớc uống tiện lợi vì cả khi động vật biếng ăn cũng có thể tiếp thụ đƣợc thuốc. Khi ép cho động vật uống thuốc hay cho uống từng lần, nồng độ thuốc trong máu tăng nhanh hơn so với bổ sung kéo dài vào nƣớc uống, duy trì một thời gian nhất định nhƣng thời gian duy trì dài hay ngắn phụ thuộc vào loại thuốc. Do đó phƣơng pháp này thích hợp đối với trừ khử, dự
192 phòng hoặc trị liệu vào kỳ đầu của bệnh nhƣng khi bệnh đã tiến triển thì có nhiều trƣờng hợp không hiệu quả. Nếu cho uống các thuốc khó hấp thu qua đƣờng ruột thì có thể có hiệu quả điều trị bệnh tiêu chảy nhƣng nếu mầm bệnh đã xâm nhập vào trong niêm mạc ruột hoặc trong trƣờng hợp các bệnh có ổ bệnh trong cơ thể (nhƣ viêm phổi) thì do không đạt nồng độ hữu hiệu của thuốc trong tổ chức nên không thể mong có hiệu quả điều trị. Với trƣờng hợp trâu bò chỉ nên cho bò cái và bò trƣởng thành uống thuốc thời gian ngắn, tránh cho uống thuốc kéo dài vì thuốc ảnh hƣởng xấu đến các vi sinh vật có lợi trong dạ cỏ (đặc biệt nhóm tetracyclin). Trong trƣờng hợp tiêm thuốc, nồng độ thuốc trong máu tăng nhanh hơn cho uống. Nếu tiêm tĩnh mạch nồng độ thuốc tăng rất nhanh nhƣng thời gian duy trì nồng độ trong máu ngắn. Do đó nên áp dụng biện pháp này khi cần điều trị cấp tốc và khi tổ chức ổ bệnh khó thẩm thấu đối với thuốc, nhƣng sau đó cần kèm phƣơng pháp tiêm trong cơ để duy trì nồng độ thuốc kéo dài trong tổ chức. Hơn nữa tiêm tĩnh mạch cần thực hiện chậm rãi. Các thuốc nhƣ kanamycin và streptomycin nếu tiêm tĩnh mạch sẽ gây hại thận vì vậy cần phải tránh. Mặc dù nồng độ trong máu tăng chậm so với tiêm tĩnh mạch nhƣng tiêm trong cơ và dƣới da duy trì nồng độ thuốc trong cơ thể kéo dài hơn. Thời gian duy trì nồng độ phụ thuộc vào loại thuốc, penicillin G có thời gian duy trì trong máu ngắn trong khi các thuốc nhóm tetracyclin kéo dài. Để kéo dài thời gian duy trì nồng độ trong máu ngƣời ta chế các thuốc tiêm hấp thu chậm nhƣ penicillin G procain (hơn 24 giờ) và oxytetracyclin LA (đến 5 ngày) là những thuốc hấp thu từ từ khi tiêm trong cơ. Trƣớc khi tiêm những thuốc này cần tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm trong cơ các thuốc cùng loại có tính hấp thu nhanh để đạt nồng độ hữu hiệu nhanh chóng. Với phƣơng pháp tiêm vào buồng vú và trong tử cung - âm đạo chủ yếu tác dụng điều trị tại chỗ, lƣợng rất ít thuốc có thể đƣợc hấp thu nhƣng không vƣợt quá mạch máu. 5.3. Di hành và phân bố ở tổ chức Sau khi đƣa vào cơ thể thuốc đƣợc hấp thu vào máu, khi đạt đến một nồng độ nào đó thì di hành (thấm) vào tổ chức tiếp theo. Bình thƣờng khi nồng độ thuốc trong tổ chức tăng dần thì nồng độ của nó trong máu giảm dần rồi sau một thời gian nhất định đạt đến mức bằng nhau. Tuy nhiên, ngay cả khi đó, ở các tổ chức (đặc biệt các tổ chức có chức năng bài
193 tiết nhƣ gan và thận) nồng độ thuốc tăng lên cao và có khuynh hƣớng tồn lƣu ngay cả khi hết thuốc trong máu. Tính di hành vào tổ chức của các thuốc kháng sinh phụ thuộc vào loại thuốc, có thuốc di hành tốt vào tổ chức (nhóm macrolid, nhóm tetracyclin, nhóm neoquinolon) và các thuốc khó di hành vào tổ chức (nhóm aminoglycosid). Penicillin là thuốc trung gian về thuộc tính di hành vào tổ chức. Có thuốc có tính di hành mạnh đối với tổ chức nhất định, nhƣ tính di hành vào phổi của các thuốc nhóm macrolid, nhóm tetracyclin và các sulfamid,... mạnh, ngƣợc lại các thuốc nhóm aminoglycosid có tính di hành vào phổi kém hơn. Các thuốc bài xuất qua thận nhƣ penicillin và các thuốc nhóm aminoglycosid có nồng độ ở thận cao hơn nhiều so với trong máu và các tổ chức khác. Các thuốc có tính di hành mạnh vào tổ chức thƣờng có hiệu quả điều trị cao đối với cảm nhiễm toàn thân, viêm phổi, viêm thận,... nhƣng có khuynh hƣớng tồn lƣu kéo dài trong tổ chức (nhƣ trong trƣờng hợp tiêm các thuốc nhóm aminoglycosid, nhóm tetracyclin, nhóm macrolid). Ngoài ra còn lƣu ý thêm rằng nếu dùng liều cao các thuốc nhóm aminoglycosid thƣờng dẫn đến suy thận. 6. Ứng dụng lâm sàng của chất kháng sinh 6.1. Điểm chú ý với kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh chế khuẩn Các thuốc kháng sinh (kháng khuẩn) bao gồm các thuốc diệt khuẩn (gây chết vi khuẩn) và các thuốc chế khuẩn (ức chế sự sinh trƣởng của vi khuẩn). Khi sử dụng nên chú ý một số điểm sau. Các thuốc nhóm penicillin và nhóm cephalosporin có tác dụng chỉ đối với các vi khuẩn ở kỳ tăng trƣởng (pha log). Do trong ổ bệnh thƣờng có lẫn các tế bào vi khuẩn mầm bệnh ở kỳ dừng phát triển nên nếu chỉ sử dụng thuốc một lần thì sau một thời gian, khi nồng độ thuốc trong tổ chức ổ bệnh đã hết, những tế bào vi khuẩn này bắt đầu phát triển và làm bệnh tái phát. Cho nên dù là kháng sinh diệt khuẩn cũng phải dùng nhiều lần, đồng thời duy trì thời điểm dùng thuốc cũng nhƣ khoảng cách dùng thuốc thích hợp. Mặt khác khi dùng thuốc kháng sinh chế khuẩn, các thuốc này do chỉ ức chế vi khuẩn phát triển mà không làm chết vi khuẩn nên sau một thời gian khi nồng độ thuốc hữu hiệu không còn vi khuẩn lại bắt đầu phát