Giáo trình Dược lâm sàng 2: Phần 2

Chia sẻ: Túcc Vânn | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:81

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nối tiếp nội dung phần 1, phần 2 cuốn giáo trình "Dược lâm sàng 2" trình bày các nội dung: Sử dụng thuốc điều trị viên đa khớp dạng thấp, sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường, sử dụng thuốc điều trị hen phế quản, sử dụng thuốc điều trị giảm đau sau phẫu thuật, đau đầu. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Dược lâm sàng 2: Phần 2

s ử D ỤNG THUỐC Đ IỀU TRỊ VIÊM ĐA K H Ớ P DẠNG TH Ấ P M ỤC T IÊ U /. Trình bày được mục nêu điều trị viêm đa kh('rp dạng thấp. 2. Phân tích đux/c vai trò cùa từtìg nhóm thuốc trong điều trị viêm đa khớp dạng thấp. 3. Đánh giá được hiệu quà của các íhttóc điều trị dựa trẽn tiêu chuẩn ACR. 1. ĐẠI CƯ Ơ N G Viêm khớp dạng thấp (VDKDT) là một bệnh tự miễn, có tính hệ thống, diễn tiến mạn tinh, chù yếu gây tổn thương các khớp với các biểu hiện lâm sàng như sưng, đau, cứng khớp; hậu quả gây huỷ khớp, biến dạng khớp và cuối cùng làm mất chức năng cùa khớp. Bệnh VKDT cũng có thể gây tổn thương các cơ quan khác ngoài khớp như: tim mạch (viêm màng ngoài tim, viêm nội tâm mạc, viêm cơ tim, rối loạn nhịp tim ...), hô hấp (tràn dịch màng phổi, xơ hoá phổi...), thần kinh (hội chứng ống cổ tay, chèn ép tùy do trật C1-C2, viêm đa dây thần k in h ...)... Nếu không được chẩn đoán sớm, theo dõi và điều trị đúng đắn, bệnh sẽ gây tàn phế, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và làm giảm tuổi thọ của người bệnh. 1.1. N guyên nhân Nguyên nhân của bệnh vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đũ. Gần đây người ta cho rằng khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn, với sự tham gia cùa các yếu tố sau: - Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhung chưa được xác định chắc chắn. - Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân là nữ) và tuổi (60-70% gặp ờ người trên 30 tuổi). 95
- Yếu tố di truyền: viêm khớp dạng thấp có tính gia đình, có liên quan với kháng nguyên hóa hợp tồ chức HLA DR4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố này, trong khi tý lệ này ở cộng đồng chi là 30%). - Các yếu tố thuận lợi khác: mòi trường sống ẩm thấp, cơ thề suy yếu mệt mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật. 1.2. Triệu chứng lâm sàng 1.2.1. Triệu chứng tại khirp * Giai đoạn khởi phát: 85% bệnh nhân có các triệu chứng khởi phát từ từ, tăng dần, 15% đột ngột với các dấu hiệu viêm khớp cấp, đa số bằng viêm một khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cồ tay, bàn ngón), gối. Kéo dài từ vài tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát. * Giai đoạn toàn phát: Viêm nhiều khớp với những đặc điểm sau: - Vị tri: xuất hiện sớm là các khớp ở chi trên như cổ tay, bàn ngón, ngón gần nhất là ngón 2 và ngón 3 và chi dưới như khớp gối, cổ chân, bàn ngón và ngón chân Xuất hiện muộn là viêm các khớp như khớp khuỷu, vai, háng, đốt sống cổ... - Tinh chất: xu hướng lan ra 2 bên và đối xứng. Sưng, đau và hạn chế vận động, ít nóng đỏ. Đau tăng nhiều về đêm gần sáng, cứng khớp buổi sáng. - Các ngón tay có hình thoi, nhất là các ngón 2 và ngón 3. Biến dạng khớp đặc trưng xuất hiện chậm hơn: bàn tay gió thổi, bàn tay lưng lạc đà. 1.2.2. Triệu chứng ngoài khứp - Toàn thân: sốt nhẹ, da xanh, ăn ngủ kém, gầy, rối loạn thần kinh thực vật. - Hạt thấp: Nồi gồ lên khỏi mặt da, chắc, không đau, đường kinh: 0,5- 2cm. Hạt thấp thường gặp ờ trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối, số lượng từ một đến vài hạt. - Da khô teo, phù ] đoạn chi, xuất hiện hồng ban lòng bàn tay. - Teo cơ: rõ rệt ờ vùng quanh khớp viêm, có thể có viêm gân (gân A chille). - Tim: Tồn thương cơ tim kín đáo, có thể có viêm màng ngoài tim 96
- Phổi: Xuất hiện nốt thấp ờ phối đơn độc, viêm màng phổi nhẹ, xơ phe nang - Lách: lách to và giảm bạch cầu trong hội chứng Felty. - Xương: mất vôi, gãy tự nhiên - Mắt: viêm màng cứng với mắt đỏ và đau 1.3. Cận lâm sàng - Tốc độ máu lắng tăng. - Protein phản ứng c (CPR) tăng. Binh thường < 0,8mg/dL - Yếu tố dạng thấp (RF): Xuất hiện yếu tố dạng thấp với giá trị lớn hơn binh thường. Binh thường là < 40 UI/mL - Kháng thể kháng peptid citrulin vòng (CCP) dương tính. - X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vôi ở vùng đầu xương. Sau đó là khuyết xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp. Sau cùng là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp. 1.4. Chẩn đoán 1.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo ARA Ỉ9S7 (American Rheumatism Association) 1. Cứng khớp buổi sáng > 1 giờ. 2. Viêm khớp/sưng phần mềm ờ ít nhất 3 trong so 14 nhóm khớp: liên đốt gần bàn tay, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. 3. Viêm các khớp ờ bàn tay . cổ tay, bàn ngón tay, liên đốt gằn bàn tay. 4 Viêm đối xứng các nhóm khớp đã nêu ở tiêu chuẩn 2. Riêng các khớp liên đốt gần, khớp bàn ngón tay, bàn ngón chân thì viêm khớp không cần có tính đối xứng. 5. Nốt thấp: là những nốt duới da có mật độ cứng, ở mặt duỗi các khớp hoặc ờ vùng quanh khớp. 6. Yếu tố dạng thấp (RF)/huyết thanh (+). 7. X quang khớp: hình ảnh đặc trưng như mất vôi hình dài, kén xương, khuyết xương, hẹp khe khớp, dính khớp. 97
Chẩn đoán xác định khi có > 4 tiêu chuẩn. Các tiêu chuẩn 1, 2, 3, 4 phải xảy ra > 6 tuần và được bác sỹ quan sát thấy. Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ờ những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ nhạy dao động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%. 1.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán theo AC R/EU IAR 2010 (American CoỉleỊỊc n f RheunuitoloỊỊy/ European I.eague ÁỊỊainst Rhumatism) 1 khớp lớn 0 2-10 khớp lớn 1 1-3 khớp nhỏ 2 Số lương khớp viêm 4-10 khớp nhò 3 > 10 5 Yếu tố thấp (-) hoặc anti-CCP (-) 0 Ycu tố thấp (+) nhẹ (1-3 lần bình 2 thường) hoặc anti-CCP (+) Huyết thanh chấn doán Ycu tố thấp (+) mạnh (>3 lần binh 3 thường) hoặc anti CCP (+) CRP hoặc v s binh thường 0 Chi số vicm giai đoạn cấp CRP hoặc v s tăng cao 1 Thời gian hiộn diộn các triệu < 6 tuần 0 chửng 6 tuần 1 Chần đoán VDKDT khi 6 điểm. 2. ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG TH Á P 2.1. Các thuốc điều trị triệu chứng: Bao gồm các thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid và glucocorticoid Các thuốc này không có tác dụng bảo vệ cấu trúc của khớp. 2.1.1. Thuốc ỊỊÌàm đau: Tùy mức độ đau cùa bệnh nhân mà chọn thuốc phù hợp. 98
- Paracetamol: liều từ 1,5 - 3g/ngày, chia từ 3 - 4 lần/ngày. - Paracetamol + Codein hoặc + Tramadol hoặc + Dextropropoxyphene 2.1.2. Thuốc khánỊỊ viêm không steroid (NSAll)s) - Các NSAIDs có tác dụng như nhau, đáp ứng thay đồi tùy bệnh nhân. Cần lưu ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và chức năng thận. -C á c NSAIDs ức chế COX-2 không dùng trên bệnh nhân có tiền căn bệnh cơ tim thiếu máu và tai biến mạch máu não. Nguy cơ măc các biên chứng tim mạch cũng xảy ra với các NSAIDs cổ điển nếu dùng kéo dài. - Thận trọng khi dùng ở nhũng bệnh nhân lớn tuổi vi độc tính của thuốc trên hệ tiêu hoá, thận và tim mạch. - Không dùng chung với thuốc kháng vitamin K 2.1.3. Glucocorticoid: dùng đường truyền tĩnh mạch hoặc đường uống, chi dùng nhóm prednisone, prednisolone hoặc methylprednisolone. - Liều thấp: Prednisone < 7,5 mg/ngày - Liều trung binh: Prednisone từ 7,5 - 30 mg/ngày. - Liều cao: Prednisone >30mg/ngày. - Điều trị với glucocorticoid gây tăng các nguy cơ vữa xơ động mạch, loãng xương, suy tuyến thượng thận, teo cơ, tăng nguy cơ biến chứng trên đường tiêu hoá trên khi dùng phối hợp với NSAIDs. Bản thân bệnh nhân mắc bệnh VKDT đã có sẵn nguy cơ mắc bệnh loãng xương và bệnh tim mạch. Vì vậy, cần chú ý tầm soát và quản lý thích hợp khi mắc các bệnh này. - Không có một quy trình chung khi cần giảm lieu glucocorticoid cũng như việc dừng thuốc là rất khó khăn. Vì vậy, cần chỉ định sử dụng thuốc đường toàn thân trong thời gian ngan nhất và ở liều thấp nhất có thể mà bệnh nhân đáp ứng được. - Chỉ định tiêm corticoid tại khớp khi còn 1-2 khớp không đáp ứng với điều trị. 2.2. Các thuốc điều trị căn bản: Gồm các thuốc có tác dụng thay đổi diễn tiến cùa bệnh (DMARDs - Didease - Modifying Anti- Rheumatic Drugs). Đây là các thuốc có tác dụng chậm, kết quả điều trị có được sau vài tháng sừ 99
dụng, bệnh có thể thuyên giảm hoàn toàn (khớp hết sưng đau, tốc độ máu lắng trở về bình thường, yếu tố dạng thấp âm tính trở lại, quá trình hủy sụn xương ngừng lại, có thể các hạt thấp biến mất) tuy nhiên nếu ngừng thuốc thi bệnh lại tái phát. 2.2.1. DMARDs cổ điển: thường bẳt đầu có tác dụng sau 8-12 tuần. * M ethotrexate (1MTX): Là thuốc điều trị căn bản được lựa chọn đầu tay hiện nay. - Cơ chế tác dụng của thuốc trong điều trị VDKDT hiện nay vẫn chưa được biết rõ. Có thể do thuốc có tác dụng làm thay đổi miễn dịch (cả miễn dịch dịch the và miễn dịch tế bào), thuốc ảnh hường lên các cytokine tiền viêm và viêm, chống tăng sinh tổ chức liên kết vì vậy ngăn ngừa tổn thương sụn và xương. - Liều dùng tối đa là 0,3 mg/kg. Liều trung bình: 10 mg uống 1 lẩn/ tuần hoặc 25 mg (tiêm dưới da hoặc tiêm bắp) mỗi 1 -2 tuần/ lần. - Tác dụng không mong muốn: Các tác dụng liên quan đến liều dùng. Hay gặp nhất là đau miệng, kích ứng dạ dày, giảm bạch cầu Thuốc có thể gây ngộ độc cho gan và tuỷ xương vi vậy cần phải xét nghiệm máu thường xuyên để theo dõi. Methotrexate có thể gây đau đầu, chóng mặt, ngứa, phát ban và rụng tóc. Ho khan, không có đờm có thể là hậu quả cùa ngộ độc phổi hiếm gặp. Acid folic có thể dùng kèm theo với liều tương đương để làm giảm tác dụng phụ cùa thuốc. - Theo dõi điều trị: c ầ n tuân thù nghiêm ngặt lộ trình theo dõi đáp ứng lâm sàng cũng như tác dụng phụ cùa thuốc, đặc biệt trên hệ huyết học, thận, hô hấp, tiêu hoá và nguy cơ nhiễm trùng. * Leflunomide: - Cơ chế tác dụng: Leflunomid có tác dụng làm giảm triệu chứng viêm và giảm tiến trinh phá hủy cùa khớp nhờ ức chế các tế bào miễn dịch gây viêm. Thuốc ngăn cản việc tạo thành AND và ARN trong tế bào miễn dịch bằng cách ức chế không thuận nghịch enzym dihydrofotat dehydrogenase (enzyme can thiết để sinh 1 thành phần trọng yếu cùa AND và ARN là pyrimidin), ức chế tăng sinh lympho bào Vi có cơ chế hoạt động khác biệt và duy nhất, nên 100
leflunomide có giá trị khi bổ sung cho những thuốc chống viêm thông qua những cơ chế khác mà bệnh nhân đang sừ dụng như các thuốc: NSAID, corticosteroids... + Liều dùng: Viên 20mg. + Liều tấn công: uống lOOmg/ngày X 3 ngày + Liều duy tri: 20 mg/ ngày. + Tác dụng không mong muốn: - Tiêu chày, buồn nôn, loét miệng, nổi man, ngứa, chán ăn, sụt cân, nhức đầu và chóng mặt. - Hiếm gặp: Phản ứng huyết học, độc tính trên gan hay dị ứng trầm trọng. * C ác thuốc chống sốt rét: Đây là nhóm thuốc được dùng phổ thông trong điều trị VDKDT Hydroxychloroquin được dùng uu tiên hơn cloroquin do ít tác dụng phụ trên mắt hơn. Liều dùng: Hydroxychloroquin 200 mg - 400 mg/ngày. * Sulfasalazin (SZZ) hay sulphalazin: Sulfasalazin là Sulfonamid tổng hợp bằng diazo hóa Sulfapyridin và ghép đôi muối diazoni với acid salicylic. Nhờ có thêm thành phần salicy lat, sulfasalazin có tác dụng cải thiện miễn dịch gần giống MTX. - Liều dùng: 2 - 3g / ngày. Sau 2 tháng điều trị có khoảng 30% số lượng bệnh nhân giảm triệu chứng, hiệu quả điều trị rõ rệt sau 4 - 6 tháng điều trị. - Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, loét miệng, sốt. Hiếm gặp như viêm gan, viêm mao mạch, viêm phổi. 2.2.2. DMARDSsinh học - Thuốc kháng yếu tố hoại từ u (Anti-TNFa): Etanerccpt, Infliximab, Adalimunab. - Thuốc chế tế bào T : Abatacept - Thuốc úc chế tế bào B: Rituximab. - Thuốc ức chế Interleukine 1 (IL-1): Anakinra, Rilonacept. - Thuốc ức chế thụ thề Interleukine 6 (IL-6): Tocilizumab. 101
Không khuyến cáo dùng phối hợp các DMARDs sinh học. Thường dùng phối hợp với MTX. Hiện nay, ở Việt Nam chỉ mới lưu hành 3 DMARDs sinh học sau: - ETANERCEPT (Enbrel): 25 mg X 2 lần/tuần pha tiêm dưới da, sử dụng liên tục trong 12 tuần, - ABATACEPT (Mabthera): truyền tĩnh mạch lOOOmg 1 lần tuần X 2 tuần. Đánh giá lại sau 6 tháng - 1 năm trước khi quyết định điều trị nhắc lại. - TOCILIZUMAB (Actemra): 8 mg/kg, truyền tĩnh mạch 1 lần/ tháng. Điều trị liên tục từ 6-12 tháng tùy đáp ứng cùa bệnh nhân. * Theo dõi điều trị khi sừ dụng các DMARDs sinh học: Lưu ý đến tính an toàn khi sù dụng các DMARDs sinh học. c ầ n nắm vững các chì định, chống chỉ định, tác dụng phụ riêng biệt và liệu trinh theo dõi của mỗi thuốc sinh học khi quyết định sử dụng điều trị, nhưng nhìn chung khi sử dụng các thuốc này, có những lưu ý sau: - Nên kiểm tra bệnh nhân có bị nhiễm lao thể hoạt động hay tiềm ẩn. Nếu IDR (+), nên điều trị với Isoniazid 9 tháng. Nếu không cần dùng DMARDs khẩn cấp, nên dùng INH trong 4 tháng đề đánh giá độ dung nạp trước khi dùng thuốc sinh học. - Cần kiểm tra nguy cơ mắc bệnh viêm gan B và c . Viêm gan B, c mạn là chống chi định tuơng đối; nếu cần thiết điều trị, phải kiểm tra nồng độ HBV DNA và HCV RNA trước cũng như ở bệnh nhân viêm gan B, c hoạt động. Cần có ý kiến của các chuyên gia về gan. - Theo dõi chặt chẽ nguy cơ nhiễm trùng cơ hội, triệu chứng nhiễm lao trong và ngoài hệ hô hấp. Chụp X quang phổi mỗi 3 tháng/năm đầu và mỗi năm sau đó, hay khi có triệu chứng. - Có nguy cơ mắc các bệnh lý ác tính nhất là Lyphoma, đặc biệt khi dùng thuốc kháng TNFa nhất là trên bệnh nhân có tiền căn rối loạn tăng sinh lympho bào. - Kiểm tra thường xuyên công thức máu, chức năng gan thận, lympho bào (với Rituximab), bạch cẩu trung tính (với Tocilizumab). 102
- Kiểm tra thường xuyên nồng dộ lipid dói (đặc biệt với Tocilizumab), bô sung nhòm statin khi cần - Chú ý các triệu chứng về dạ dày, ruột, nhất là khi có tiền căn viêm túi thừa và viêm loét đuờng ruột. - Cần báo cáo khi có tác dụng phụ nghiêm trọng. 2.3. Phác đồ điều trị: Đa trị liệu, đồng thời chi định bằng cả ba nhóm thuốc: chống viêm, giảm đau và các thuôc điều trị cơ bản * Thuốc chống viêm: - Corticoid liều cao, ngắn ngày sau đó giảm liều dần (thường khoảng I - 2 tháng) - Thuốc kháng viêm non - steroid * Thuốc giảm đau: Paracetamol hoặc các chế phẩm kết hợp khác. * Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm: - Hydroxychloroquin hoặc chloroquin (đoi với thế nhẹ) - MTX + Chloroquin (được lựa chọn hàng đầu) - SSZ được chi định khi không dung nạp MTX -Etanercept, Infliximab, Rituximab. .. 2.4. Đ ánh giá kết quả điều trị: Tiến hành theo các bước: 2.4.1. Đánh giá truớc điều trị - Các dấu hiệu tại khớp: số lượng khớp bị sưng đau, giới hạn vận động, thời gian cứng khớp buồi sáng, biểu hiện xòi mòn khớp. - Dấu hiệu toàn thân: mệt mỏi, các biểu hiện ngoài khớp của bệnh nhân. - Các xét nghiệm: Protein phản ứng c (CPR) và tốc độ máu lắng. - Đánh giá về tinh thần. 2.4.2. Lần khám kế tiếp: So sánh với lần khám đầu tiên dựa vào tiêu chuấn đánh giá cùa ACR về chì tiêu lui bệnh lâm sàng hoặc phần trăm cải thiện bệnh. * Chi tiêu lui bệnh lăm sàng của Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) Hạn chế tối thiểu 5 biểu hiện sau ít nhất trong 5 tháng liên tục: 103
- Cứng khớp buổi sáng không quá 15 phút - Không mệt mỏi. - Không đau khớp. - Không sưng khớp hoặc đau khi cử động khớp - Tốc độ máu lắng: < 30mm/giờ với nữ, < 20mm/giờ với nam * Tiêu chí % cải thiện theo tiêu chuẩn ACR dira vào: - Số khớp bị đau, sưng. - Sự hiện diện của > 3 trong số các thông số sau: đau, tự đánh giá toàn thể cùa bệnh nhân, đánh giá toàn thể của thầy thuốc, tự đánh giá về sự mất khả năng vận động và những chất phản ứng pha viêm cấp. Thông thường các mức đánh giá là: ACR 20, ACR 50, ACR 70 thể hiện số phần trăm cải thiện hoạt động bệnh, 2.4.3. ỉ)ánh giá đáp ứng của bệnh nhũn V('ri trị liệu hằng DMARDs sau khi đù thời gian để thuốc đạt hiệu quả điều trị. 2.4.4. Nhận định: Nhận định được các tác dụng phụ của thuốc, theo dõi các xét nghiệm cận lâm sàng để đảm bảo an toàn và giảm tác dụng phụ của thuốc cho bệnh nhân. 104
KHUYẾN CÁO CHUNG VẺ NGUYÊN TẤC ĐIỀU TRỊ BỆNH VKDT (THEO EULAR 2010) Nguyên tắc chung: 1- Bệnh nhân bệnh VKDT cần được theo dõi và điều trị bời các bác sỹ chuyên khoa khớp. Đây là bệnh mãn tính đòi hói quá trình điều trị phải lên tục, kéo dài 2- Cần điều trị bệnh nhân VKDT theo cách tốt nhất có thề được và quyết định điều trị cần được thống nhất giữa bệnh nhân và bác sỹ điều trị Phải sứ dụng kết hợp nhiều biện pháp điồu trị như nội khoa, ngoại khoa, vật lý, chinh hình . 3- Việc điều trị bệnh VKDT tốn kém về mặt chi phí chăm sóc y tế và giá thành sản xuất thuốc. Các khuyến cáo về q uản lý bệnh V K D T: 1- Cần điều trị bệnh VKDT bằng các thuốc DMARDs ngay khi có chẩn đoán xác định. 2- Điều trị nhằm đạt mục tiêu làm giảm tiến triền của bệnh càng sớm càng tốt ở từng bệnh nhân. Khi chưa đạt được mục tiêu điều trị, cẩn theo dõi bệnh thường xuyên (mỗi 1-3 tháng) và giám sát chặt chẽ. 3- MTX là thuốc điều trị được chọn lựa đầu tiên ờ những bệnh nhân VKDT đang tiến triển. 4- Khi có chống chì định hoặc không dung nạp MTX, có chỉ định dùng các DMARDs sau: leflunomide, SSZ. 5- Neu bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs bất chấp việc kết hợp glucocorticoid, điều trị bằng DMARDs tổng hợp đơn hợp trị liệu được chọn lựa hơn là điều trị kết hợp nhiều DMARDs tổng hợp. 6 - Glucocorticoid ờ liều thấp và liều trung bình khi dùng trong đơn trị liệu DMARDs tổng hợp (hay kết hợp các DMARDs tổng hợp) có hiệu quả trong điều trị ngan hạn ban đầu, nhưng cần được giảm liều nhanh chóng khi triệu chứng làm sàng có cải thiện 105
7- Nếu mục tiêu điều trị không đạt được với DMARD tổng hợp đầu tiên, cần xem xét bổ sung một DMARD sinh học khi có các yếu tố tiên lượng nặng; nếu không có yếu tố tiên lượng nặng, cần chọn một DMARD tổng hợp khác để điều trị. 8- Neu bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn với MTX và / hoặc DMARDs tổng hợp khác, có/ hoặc không có glucocorticoid, nên bắt đầu điều trị bằng DMARDs sinh học. Trên thực tế lâm sàng, thường bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế TNF (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) và nên kết hợp với MTX. 9- Bệnh nhân VKDT điều trị thất bại với thuốc ức chế TNF đầu tiên, cần điều trị với một thuốc ức chế TNF khác, abatacept, rituximab hoặc tocilizumab. 10- Trong các trường hợp VKDT nặng hoặc chống chi định dùng các tác nhân sinh học hoặc một DMARDs tổng hợp đã dùng, có thể dùng DMARDs tổng hợp khác như đơn trị liệu hoặc kết hợp với một số thuốc: azathioprine, ciclosporin A (hoặc đặc biệt, cyclophosphamide). 11- Việc lụa chọn chiến lược điều trị nên được xem xét trên từng bệnh nhân. 12- Nếu bệnh thuyên giảm dần, kể cả khi giảm liều glucocorticoid, cần xem xét giảm dần thuốc DMARDs sinh học, đặc biệt là nếu có kết hợp với một DMARD tổng hợp. 13- Trong trường hợp bệnh thuyên giảm ổn định, cần xem xét việc giảm liều DMARD, quyết định này cần được thảo luận giữa bệnh nhân và bác sĩ. 14- Bệnh nhân chưa từng được điều trị với DMARDs và có kèm theo các dấu hiệu tiên lượng kém cần được xem xét điều trị kết hợp MTX với một thuốc sinh học. 15- Khi quyết định thay đổi thuốc điều trị, ngoài các yếu tố như mức độ hoạt động cùa bệnh, tiến triển tổn thương cấu trúc khớp, cần quan tâm đến các bệnh lý kết hợp cũng như độ an toàn cùa thuốc. 106
s ử D Ụ NG TH UỐ C Đ IỀU TRỊ ĐÁI TH Á O Đ Ư Ờ N G M ỤC TIÊU 1. Phân tích được mục tiêu và chiến lược điều trị đủi tháo đur/HỊỊ. 2. Phân tích được cách sử dụng và tác dụng phụ cùa các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường. 1. ĐẠI CƯ ƠNG Đái tháo đường (ĐTĐ) được xác nhận vào đầu 1500 trước Công nguyên bởi các bác sĩ Ai Cập. Mặc dù được biết đến trong nhiều thế kỷ nhưng phải đến năm 1674 bác sĩ W illis mới đặt tên là bệnh đái tháo đường. ĐTĐ là một hội chứng phức tạp có ảnh hưởng đến hầu như mọi tế bào trong cơ thể và có thể dẫn đến bệnh lý trong nhiều hệ thống cơ quan. Mục tiêu điều trị tổng thể cho tất cả các bệnh nhân ĐTĐ là để đạt đuợc kiểm soát đường huyết, ngăn chặn các biến chứng lâu dài cùa bệnh ĐTĐ. 1.1. Định nghĩa, phân loại /. 1.1. Định nghĩa ĐTĐ là tình trạng rối loạn chuyển hoá glucid gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy. 1.1.2. Phân loại đái tháo đường - ĐTĐ typl (ĐTĐ phụ thuộc insulin): Nguyên nhân do tế bào beta cùa đảo tụy bị phá huỷ do tự miễn dịch hoặc do tự phát dẫn tới thiếu insulin hoàn toàn. Bệnh thường gặp ở người trẻ (thường dưới 40 tuổi). - tìTĐ lyp2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): Nguyên nhân do kháng insulin phối hợp với giảm bài tiết insulin tương đối. Bệnh thường gặp ờ người lớn tuổi, có liên quan tới béo phì, tăng cân nhanh, béo bụng và ít vận động thể lực. 107
- ĐTĐ thai nghén: ĐTĐ xuất hiện khi có thai, đặc biệt là 3 tháng cuối của thai kỳ. Nguyên nhân do khi có thai nhu cầu về insulin tăng gấp 3 - 4 lần so với bình thường dẫn đến thiếu insulin tương đối và khi có thai cơ thể người mẹ sinh ra một số nội tiết có tác dụng đề kháng insulin. - ĐTĐ thứ phát + Bệnh thường xuất hiện sau một số bệnh nội tiết: Cushing, Basedow, u tủy thượng thận hoặc do nhiễm virus. + ĐTĐ do thuốc: do dùng corticoid, thuốc tránh thai, thuốc lợi tiểu thải muối, hormon tuyến giáp ... 2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 2.1. Triệu chứng lăm sàng Ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhiều là các triệu chứng lâm sàng thường gặp khi bj bệnh Ở người bị ĐTĐ typ 1 các triệu chứng biểu hiện rõ rệt. Tuy nhiên ỡ bệnh nhân ĐTĐ typ 2, triệu chứng lâm sàng thường kín đáo không điển hinh, đôi khi phát hiện tình cờ do khám sức khỏe đjnh kỳ hoặc bị bệnh khác. Một số triệu chứng khác it gặp, không đặc hiệu như mệt mỏi, giảm thị lực, giảm tỉnh dục, liệt dương, chuột rút bắp chân về đêm, người già có tình trạng lú lẫn, chóng mặt, giảm trí nhớ. Có thể bị hôn mê do tăng đường huyết. 2.2. Triệu chứng cận lâm sàng - Đường huyết lúc đói > 7mmoI/l (> 126mg/dL) có giá trị chần đoán. - Đường niệu dương tính (ít có giá trị chẩn đoán, theo dõi điều trị ngoại trú). - HbA,C: binh thường < 6,5% (< 47,5 mmol/mol). Hàm lượng HbAiC phản ánh được quá trình tăng đường huyết từ trước cả thời điểm xét nghiệm và có tính ổn đjnh cao, rất có ý nghĩa trong đánh giá kết quả điều trị. - Fructosamin: bình thường < 285mol/L. Nồng độ fructosamin tăng tương ứng với nồng độ glucose trong máu, phản ánh nồng độ glucose máu trong thời gian 2 đến 3 tuần trước đó. Fructosamin giúp đánh giá kết quả điều trị ĐTĐ sớm hơn chi số HbA|C. - C-peptid: Giúp đánh giá chính xác khả năng bài tiết insulin của tuyến tụy. 108
- Ngoài ra, nên làm thêm các xét nghiệm sau: + Urê, creatinin máu, microalbumin niệu để đánh giá chức năng thận. + Lipid máu: cholesterol, triglycerid, LDL, HDL để đánh giá múc độ rối loạn lipid máu. + Soi đáy mắt; xác định BMI, chi số eo/hông, điện tâm đồ, siêu âm Doppler mạch máu. 3. T IÊ U C H U Ẩ N C H Ẩ N ĐOÁN Tháng 1/2010, với sụ đồng thuận của ủ y ban các chuyên gia Quốc tế, Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Ảu (EASD), Liên doàn ĐTĐ Quốc tế (IDF); Hiệp hội ĐTĐ Mỹ (ADA) đã công bố tiêu chí chẩn đoán mới bệnh ĐTĐ, đưa HbAiC vào tiêu chí chấn đoán, trong đó xét nghiệm HbA|C phái được thực hiện ở phòng xét nghiệm được chuẩn hoá theo chương trinh chuẩn hoá Glyco-hemoglobin Quốc Gia (National Glyco-hemoglobin Standardlization Program: NGSP). Không dùng HbAiC đế chẩn đoán bệnh ĐTĐ trong các trường hợp thiếu máu, bệnh Hemoglobin. Tiêu chuẩn chẩn đoán mới như sau: - HbA I c > 6,5%. - Glucose máu lúc đói (ít nhất sau 8 giờ không ăn ) > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) trong 2 lần xét nghiệm liên tiếp. - Glucose máu bất kỳ > 11,1 mmol/1 (200mg/dL), ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng, uống nhiều, đái nhiều, giảm cân và có thể ceton niệu. - Glucose máu >11,1 mmol/1 (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống. Bệnh nhân cần làm 2 lần cách biệt. Các xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ nên được lặp lại để xác định chẩn đoán, trừ trường hợp đã quá rõ như có triệu chứng tăng đường huyết kinh điển. 4. BIÉN C H Ứ N G C ỦA ĐÁI TH Á O Đ Ư ỜNG 4.1. Biến chứng cấp tính - Nhiễm toan ceton - Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu
- Hạ đường huyết do dùng thuốc hoặc do bò bữa - Nhiễm toan lactic. 4.2. mến chứng mạn tính - Biến chứng mạch máu lớn: Bệnh mạch vành, tăng huyết áp, đột quỵ, nhồi máu cơ tim. - Biến chứng mạch máu nhỏ: Bệnh võng mạc, bệnh thận, bệnh thần kinh ngoại vi. 5. ĐIÊU TRỊ DÁI TH ÁO ĐƯỜNG 5.1. Chiến lược điều trị 5. 1.1. Đái tháo đưìmg typ I Bắt buộc phải sử dụng insulin. cần tính liều thích hợp cho từng bệnh nhân để đua mức đường huyết trở về bình thường, cần duy trì chế độ ăn cung cấp mức calo như binh thường phối hợp với dùng thuốc. 5.1.2. Đái tháo đường typ 2 Đa số bệnh nhân được sử dụng các loại thuốc uống. Ngoài ra, bệnh nhân có thể được dùng insulin tiêm để kiểm soát đường huyết, cần hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc và tiêm insulin đúng cách đế hạn chế tác dụng không mong muốn và tương tác thuốc. Theo dõi và thường xuyên hướng dẫn bệnh nhân tuân thù chế độ điều trị không dùng thuốc để đạt mục tiêu điều trị. Theo dõi và kiểm soát điều trị để hạn chế biến chứng cùa ĐTĐ typ 2. 5.2. Mục tiêu điều trị 5.2.1. Đái tháo đưìntỊỊ typ ỉ - Kiểm soát glucose máu tốt và tránh nhiễm toan ceton. - ố n định thể trọng. - Hạn chế phát triển biến chứng thoái hóa. - Tránh tai biến do điều trị (teo mô mõ, hạ glucose máu...). 5.2.2. Đái tháo đường typ 2 - Kiểm soát glucose máu tốt. 110
- Kiểm soát tốt chế độ ăn và vận động thể lực, giảm cân (béo phì). - Điều trị tốt các yếu tố nguy cơ phối hợp (Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu) và biến chứng (nhiễm trùng). 5.3. T huốc điều trị 5.3.1. Insulin 5.3.1.1. Cấu trúc - Insulin là một protein gồm 51 acid amin, có hai chuỗi polypeptid A và B. - Có nguồn gốc từ bò, lợn hoặc tái lổ hợp theo cấu trúc gen người. 5.3.1.2. Phân loại insulin * Phân loại theo màu sắc - Màu trong suốt: insulin nhanh - Màu trắng đục: Insulin bán chậm, insulin chậm, insulin hỗn hợp. * Phân loại theo nguồn gốc - Insulin nguồn gốc động vật: insulin bò, insulin lợn - Insulin người: được sản xuất chủ yếu theo phương pháp sinh tổng hợp và phương pháp bán tổng hợp nhờ công nghệ enzym chuyển đổi từ insulin lợn. * Phân loại theo tác dụng: - Insulin nhanh: dung dịch không màu, có tác dựng sau khi tiêm 25-60 phút, tác dụng tối đa trong 2-4 giờ, kéo dài 5-8 giờ. - Insulin bán chậm (insulin NPH: Neutral Protamin Hagedorn): màu trắng đục, do insulin kết hợp với protein isophan, có tác dụng sau khi tiêm 1 - 2 giờ, tác dụng tối đa trong 4 - 1 0 giờ, kéo dài 12 - 24 giờ. - Insulin chậm (PZI: protamin zinc insulin): insulin kết hợp với protamin và ion kẽm có tác dụng sau 3-4 giờ, tác dụng tối đa 14-20 giờ, kéo dài 12-24 giờ. - Insulin hỗn hợp (premixed insulin formulations): insulin được trộn lẫn giữa insulin nhanh và isophan insulin hoặc insulin nhanh và lente insulin. Nhóm insulin nhanh (N) kết hợp với insulin bán chậm (B) là nhóm insulin hỗn hợp thông dụng nhất và thường được pha trộn tỷ lệ N/B: 10/90, 20/80, 30/70, 50/50. Loại hỗn hợp bệnh nhân chi cần tiêm ngay trước bữa ăn hai lần trong ngày. 111
5.3.1.3. Tác dụng không mong muốn - Hạ đường huyết: Hay gặp nhất. - Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tý lệ dị ứng nói chung thấp. Để hạn chế phản ứng dị ứng nên dùng prednisolon trước - Phản ứng tại chỗ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm Đe tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị tri tiêm thường xuyên và các mũi tiêm cách nhau 3 - 4cm. - Kháng thể kháng insulin: Insulin là một polypeptid có trọng lượng phân tử lớn có thể gây nên phản ứng tự miễn dịch hoặc hoạt động như một kháng nguyên. Kháng thể kháng insulin thường gặp khi sử dụng insulin bò hoặc lợn. Chọn insulin người là giải pháp hạn che tác dụng không mong muốn này. 5.3.1.4. Ché phảm và liều lurrnỊỉ Ống tiêm chứa 5, 10, 40, 80, 100 Ul/ml. Ở Việt Nam thường có 2 hàm lượng 40 Ul/ml (lọ lOml dùng cho bơm tiêm) và 100 UI/ml (ống 3ml dùng cho bút tiêm). - Insulin tác dụng nhanh: các insulin hòa tan hay insulin thường có thể tiêm bắp, tiêm dưới da và tĩnh mạch. Biệt dược: Actrapid MC, Valosulin, Neusulin - Insulin tác dụng trung binh: insulin isophan (protamin insulin), insulin 2 pha, insulin globin kẽm Biệt dược: Insulatard HM, Monotard HM, Umulin zinc, Semilent MC. - Insulin tác dụng chậm: insulin proteamin kẽm và insulin kẽm dạng hỗn dịch. Biệt dược: Ultra lente MC, Lente MC, Umulin zinc, Insulinum lente Cho-S Liều đùng: khởi đầu thường là 20-40UI/24h, tăng dần khoảng 2UI/ngày cho tới khi đạt được nồng độ mong muốn trong máu. 5.3.1.5. fíur'rng dùng Hiện tại đường dùng chù yếu là đường tiêm. Đường hít qua mũi ít dùng do sinh khả dụng thất thường và tổn thương phổi khi dùng lâu dài. 112
Tiêm dưới da được ưu tiên chỉ định do giúp kéo dài tác dụng và thuận lợi cho bệnh nhân tự sử dụng. 5.3.1.6. Yếu lố ánh hur’yng lới lác dụiiịỉ cua Insulin - Loại Insulin (nhanh, Lispro, NPH, chậm). - Nồng độ Insulin (40 UI, 80 UI, 100UI) - Sự tưới máu cùa tổ chức dưới da - Mức độ nông hay sâu khi tiêm - VỊ trí tiêm. - Vận động sau khi tiêm Insulin. - Quá sản hoặc teo tổ chức mõ nơi tiêm. - Xuất hiện kháng thể kháng insulin (nguồn gốc bò, lợn) - Xoa bóp khi tiêm 5.3.2. Thuốc điều trị Đái tháo đưòttỊỊ (lạnỊỊ uổng 5.3.2.1.Nhỏm kích thich bài tiết Insulin tuyến tuy * Sulfonylurea a. Tác dụng: Sulfonylurea được phân chia thành hai nhóm chính: - Sulfonylurea thế hệ I : Carbutamid và Tolbutamid. - Sulfonylurea thế hệ 2: glibenclamid, gliclazid, glimepirid và glipizid. Thế hệ 2 có tác dụng chọn lọc và có ái lực cao với thụ thể sulfonylurea trên tế bào beta cùa tụy nội tiết. Các Sulfonylurea có tác dụng gây bài tiết insulin tương tự như hiện tượng tăng đường huyết: tăng tiết insulin thông qua tăng tỳ lệ ATP/ADP, làm đóng kênh K atp ờ tụy, gây khử cực màng tế bào và mở kênh Calci phụ thuộc điện thế màng tạo nên dòng Calci đi vào tế bào. Tăng Calci nội bào sẽ kích hoạt phóng thích insulin. b. Tác dụng không mong muốn - Hạ đường huyết: nhịn đói hoặc luyện tập nặng kéo dài, uống arợu có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết 113
- Rối loạn tiêu hoá. - Bât thường về huyết học: giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu nhưng ít g ặ p - Tăng men gan - Tăng cân. c.Chống chi định - Suy gan, suy thận. - Phụ nữ có thai, cho con bú - Dị ứng thuốc. - ĐTĐ typ 2 kèm theo biến chứng mạn tính nặng, biến chứng cấp tính có chi định phẫu thuật... Bảng I. Các thuốc nhóm sulfonylurea thường sử dụng trên lâm sàng Thế Hàm Thời gian Tên thuốc Liều dùng hệ lirợng tác dụng Tolbutamid 0,5-2g, 500mg 6-l2h 1 (Orinase, Dollpol) 2-3 lần/ngày Carbutamid 100mg 0,l-0,5g, 1 24-72h 250mg lần/ngày Gliclazid 80mg (Diamicron 80mg, 1-4 vicn/ngày 12h 30mg Diamicron MR 30mg) Glimcperid (Amaryl) 1,2,4mg l-16mg/ngày >24h 2 l,25-20mg Glyburid (Minidiab) 1,25; 2,5; 5mg >24h 1-2 lần/ ngày 5, 10mg Glipizid (Glucontrol) 2,5-40mg, 0.5mg, 1mg, 6—12h Meglitinid 1-2 lần/ ngày 2mg 114