Giáo trình Hoá dược (Dành cho sinh viên đại học ngành hoá): Phần 2 - PGS.TS Phạm Hữu Điển

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:156

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Tiếp nội dung phần 1, Giáo trình Hoá dược (Dành cho sinh viên đại học ngành hoá): Phần 2 cung cấp cho người đọc những kiến thức như: thuộc tác dụng lên cơ quan và lên máu; hooc môn và các thuốc tuyến nội tiết. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Hoá dược (Dành cho sinh viên đại học ngành hoá): Phần 2 - PGS.TS Phạm Hữu Điển

C h ư ơ n g IV THƯÓC TÁC DỤNG LÊN c o QUAN VÀ LÊN MÁU I V .lễ T H U Ó C T IM , M Ạ C H Hệ thống tim , mạch (tim và hệ thống tuần hoàn) có vai trò hết sức quan trọng trong sự sống. Tim là động cơ cùa hệ thống tuần hoàn, nó đàm bảo cho sự lưu chuyền thường xuyên cùa máu, đem các chất dinh dưỡng, oxi, các enzym, dịch điện li... đến các cơ quan khác nhau và đưa các sàn phẩm trao đổi chất, khí cacbonic (CO 2 ) đào thải ra khỏi cơ thề. Ngoài ra, máu còn có vai trò quan trọng trong việc ổn định áp suất thẩm thấu của hệ thống dịch, nồng độ ion H+, điều tiết nhiệt cơ thể và phát động các phàn ứng miễn dịch (immun - reaction) chống lại các chất có hại thâm nhập vào cơ thể. Đê đàm bảo cho thành phần của máu ổn định thì sự hoạt động của hệ thống tim, mạch và thận không bị rối loạn là các yếu tố quan trọng sống còn. Sự hoạt động của hệ thống tuần hoàn và tim do hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh thực vật và hệ thống hooc môn điều khiển. N hững rối loạn nhỏ cùa hệ thống này sẽ gây nên tác hại vô cùng lớn cho sự sống. Các thuốc tác dụng lên hệ thống này được được phân chia làm 2 nhóm. a) Thuốc tác dụng lên máu b) Thuốc tác dụng lên tim l . l ẽ T huốc tác d ụ n g lên m áu 1.1.1. Thuốc tác d ụ n g lên s ự tạo m áu Nếu sự tạo máu bị rối loạn, thành phần của máu sẽ thay đồi có hại sau. a) Thiểu m áu (ìượng hồng cầu và hem oglobin giảm) t) M áu trang (leukem ia - tăng bạch cẩu) c) Thiếu bạch cầu (ìeucopem ia - giám bạch câu) Máu chứa 55% lượng đạm huyết tương, 45% còn lại là hồng cầu ( eritrocita), 1 bạch câu (leukocita), và tiểu cầu (trom bocita). 201
Các bệnh về bạch cầu (ung thư máu): xem phần Thuốc chống ung thu. Còn bệnh thiếu máu là do 2 nguyên nhân chính sau. - Sư tạo hòng cầu không đủ do thiếu sắt, vitam in B /2 hoặc axil folie. - Lượng hòng cầu được sản sinh không bù đắp nổi lượng hóng cẩu bị chết do nhiễm trùng, ngộ độc hoặc do hòng cầu bị tiêu huỷ quá mức. về mặt dược học, các thuốc thuộc nhóm m ột có ý nghĩa hơn, vì cỏ thể bổ sung các các chất còn thiếu dưới dạng thuốc. Trong điều trị các triệu chứng bệnh thiếu máu, người ta sử dụng các chất thích hợp như sắt, vitamin B ] 2 hay axit folie. Trong một vài trường hợp, người ta có thể sử dụng các chế phẩm chiết xuất từ gan hoặc dạ dày. T hiếu m áu do thiếu sắt: sắ t vào cơ thể dưới dạng ion (ferro- hay ferri-) hoặc dạng phức. Trong dạ dày, các ferri-ion được khử thành dạng ferro-ion. Trên màng ruột, nó liên kết với apoferritin peptit (có phân từ lượng khoảng 60.000) và tạo thành ferritin, tích trữ trong cơ thể. Trên thành ruột, tùy vào lượng sắt cần thiết của cơ thể m à nó giải phóng ra các ferro-ion và được đưa vào huyết tương. Trong huyết tương, nó liên kết với P-globulin peptit (chất vận chuyển ferrin) và qua hệ thống tuần hoàn được phân phối đến các bộ phận trong cơ thể. Phần lớn trong số chúng tham gia tạo dựng các protoporfirin (còn gọi là hem), phần còn lại được lưu trữ trong gan, thận, xương... dưới dạng ferritin. Trong trường hợp lượng hem oglobin trong máu giảm, người ta dùng m uối ferro dưới dạng viên nén để điều trị. Thiếu máu do thiếu vilam in B 12 hoặc axit fo lie : A xit folie, axit tetrahydrofolic (được tạo ra từ axit folie trong cơ thể) và vitam in B i 2 là các xúc tác quan trong trong quá trình sinh tổng hợp axit nucleic (ADN). Neu thiếu các chất này, sự tạo máu sẽ không bình thường, dẫn đến lượng hồng cầu (lượng hem oglobin) giảm. N eu thiếu axit folie do ăn uống, có thể bồ sung bằng axit folie và dễ dàng loại bò triệu chứng này. Còn đối với vitamin B i 2 (được gọi là yểu to ngoài cùa sự tạo máu) theo cơ chế hấp thu bình thường, trước tiên nó tạo phức với apoeritein (m ột glucoprotein là yếu 10 trong (intrinsic), được hình thành ở m àng dạ dày và tá tràng), sau đó biên đổi thành eritein. Trong eritein, vitam in B i 2 được tạo phức rất bền. không bị oxi hoá, không bị vi khuẩn tiêu thụ vitam in B i 2 phản huỳ và được hấp thu đầy đủ. N guyên nhân của bệnh thiếu máu là do thiếu vitam in B ) 2 , lượng 202
apoeritein sản sinh không đủ mức hoặc bị tê liệt hoàn toàn. V itam in B 12 có thể được hấp thu dưới dạng tự do, dạng phức, một phần bị phân huỷ, nên bệnh nhân thiếu máu do thiếu vitamin B 12 có thể dùng một lượng lớn vitamin B 12 để điều trị. 1.1.2. Thuốc tác dụng lên s ự đông m áu Đông máu là một quá trình phức tạp, có tới 12 yếu tố liên quan tới quá trình này. Dưới đây là một số yếu tố quan trọng nhất. • "Yếu tố / ” là chất tạo tơ huyết (fibrinogen), trong huyết tương, chứa khoảng 0,3% khối lượng các glubolin có khối lượng p h â n tử từ 300.000 đến 500.000 đvC. • ‘âYêu tô I I ” là protrom bin (là glycoprotein cùa huyết tương có khối lượng phân tứ 69.000 đvC). • "Yeu to III" là trom boplastin (hay trom bokinas) • "Yếu tố IV " là các ion Ca2* Sự đông máu có thể hình thành theo 2 cách trong và ngoài. Sự tạo thành bên n goài: các mô bị tồn thương, các chất nội bào được giái phóng, dưới tác dụng của các ion Ca2+ và các yếu tố hoạt hoá, tạo thành tromboplastin. Sự lạo thành bên trong'. Trom boplastin được hình thành dưới tác dụng tương hỗ của các chất đạm , tiền enzym, các tiểu cầu, các ion Ca2+ và các yếu tố hoạt hoá trong máu. Trom boplastin sẽ biến đổi “yếu tố i r là protrom bin thành trom bin (chất đạm dạng albumin) qua một chuỗi phàn ứng phức tạp. Dưới tác dụng của trombin “yếu 10 r là chất tạo tơ huyết (fibrinogen) sẽ giải phóng tơ huyết (fibrin) và cuối cùng dưới tác dụng bền hoá, tơ huyết và các ion Ca2" sẽ kết tùa dưới dạng polim e tơ huyết. a. Thuốc tàng khả năng đông máu (thuốc cẩm máu, coagulantia, haemostatica, styptica) Khả năng đông máu bị giảm sẽ dẫn đến sự mất máu. Khà năng đông máu phụ thuộc vào globulin A, B, trữ lượng protrom bin, fibrinogen và sự hình 203
thành trombocyte. Để điều chinh sự đông máu về trạng thái binh thường cẩn bô sung các protein tự nhiên bị thiếu hoặc các loại vitam in K. Các vitam in K là các chất xúc tác quan trọng trong quá trình tạo ra protrom bin và các yểu tố hoạt hoá sự đông máu của gan. Đê làm giàm sự chảy máu trong do thương tôn, người ta thường sử dụng sàn phẩm trom bin hay fibrin phân lập từ máu người qua đường m iệng hoặc đường hô hấp. o OR Ồ ỎR 4.1 4.2 4.1 a V itam in K] , R = F ityl- 4 .2 a M en ad io l (v ita m in K 4 , R = H 4.1 b V itam in K 2 , R = D ifa m e z y l- 4 .2 b M e n a d io l-d ib u tira t, R = B u tiro y l- 4 .1 c M en ad io n , R = H 4 .2 c M en a d io l-d ip h o sp h a t, R = H 2 P 0 4' 204
Hoạt hoá đông m áu hoặc tác dụng enzy m EA CA am ino-carponic axit Hoạt hoá fibrin hoặc tác dụng enzym PA M BA 4 -am inom etyl-benzoic axit T ác dụng ức c h ế A M H A 4 -am in o m ety l-c.h ex an carb o n ic axit Hình 4.1. Cơ chế đông máu, ức chế đông máu và hình thành íĩbrin - polưne 205
b. Thuôc chống đông máu (anticoagulantia) Các hợp chất chống đông máu. dựa vào cơ chế tác dụng của chúng (hình 4.1), có thế được chia thành 3 nhóm. Các hợp chất làm giám nồng độ Ca2+ cùa huyết lương: Các dung dịch NaF, natri xitrat và amoni oxalat có tác dụng làm giảm mạnh nồng độ Ca2 + cùa huyết tương (các ion Ca2+ rất cần thiết và tham g ia vào m ọi pha hình thành trom boplastin) qua đó ngăn cản quá trình đông máu. Do chúng khá độc chi được sử dụng dưới dạng thuốc chống đông máu in vitro. Các chất tác dụng trực tiếp lên quá trình biến đối protrom bin thành trombin ví dụ heparin là một polysaccarit có khối lượng phân tử khoảng 20.000 đvC, gồm từ các đơn vị cấu trúc axit glucuronic và glucosam in. Nó có tác dụng ngăn cản quá trình biến đổi protrom bin thành trombin và fibrinosen thành fibrin. Heparin chiết xuất từ gan hoặc từ phổi, sử dụng chù yếu để tiêm ven, tác dụng nhanh, thời gian tác dụng ngắn. 4.3 Heparin Các hạp chất ức chế gián tiếp quá trình sinh tông hợp tác nhân gây đông máu (như các dẫn xuất cum arin và dioxo - indan) có tác dụng ngăn cản các yếu tố gây đông máu, phụ thuộc vào vitam in K. Chúng thay the vitamin K liên kết vào các enzym gây đông máu và làm m ất hoạt tính cùa các enzym này. Chúng chỉ có tác dụng khi dùng in vivo, cần thời gian và có thể dùng qua đường miệng. Trong điều trị chúng là các thuốc thay thế heparin tốt. Đối với các dẫn xuất cùa cum arin, điều kiện bắt buộc để có hoạt tính là ở vị trí C-4 phải có mặt nhóm thế OH. Với các dẫn xuất của dioxo - indan nhóm 0 X 0 phải có khả năng biến đổi thành dạng enol. Thay đổi cấu trúc m ạch nhánh ở vị trí C-3 của cum arin và vị trí C-2 của dioxo - indan có thể dẫn đến sự thay đổi hoạt tính sinh học cùa chúng. 206
4.4a Pelentan Ri = EtO-CO” R2 = 4.4b Syncumar R., = M eO -C O -C H 2- R2 = 0 2N 4.5a Miradon R= MeO — « x ' 4.5b Chlorindion 4.5c Dipaxin R= 4.4 Dan xuất cum arin 4.5 Dan xuất dioxo-indan c. Các chat tác dụng lên hệ thong phân huy fibrin (fibrinolytica, thrombolytica, antifibrinolytica) Hệ thong fibrin đóng vai trò quan trọng trong việc tái tạo các mô bị tôn thương và phân huỷ hệ thống íìbrin-polim e. Dưới tác dụng cùa các chất hoạt hoá, plazminogen thụ động (globulin, khói lượng phản tử khoảng 89.000đvC) tuần hoàn trong máu bị biến đổi thành plazm in là chất có khả năng phân huỷ fibrin. Các yếu tố quan trọng nhất là các chất hoạt hoá mô và huyết thanh được giải phóng dưới tác dụng sinh lí thích hợp. Các enzym urokinaza thu được từ nước tiểu người và streptokinaza do chủng Streptococcus haem olyticus tạo ra cũng hoạt động như chất hoạt hoá hệ thống fibrin. Hệ thống antiplazm in sẽ đàm bảo sự hoạt động cân bàng cùa hệ thống fibrin. Các sàn phàm phân huỷ fibrin và một phần các a-globulin tuần 207
hoàn trong máu có khả năng liên kết với plazm in và làm mất hoạt tinh cùa nó, qua đó có khả năng điều chỉnh quá trinh phân huỳ fibrin. Đe ngăn cản hoạt tính của plazm in, người ta sừ dụng chế phẩm chiết xuất từ tuyến tuỵ có tên thương phẩm “Trasylol”. 1.2. T h u ố c tác d ụ n g lên tim , m ạch Hình 4.2. Sơ đô phác hoạ hệ thống tuần hoàn. 208
Trung tâm chức năng của hệ thống tuần hoàn là tim. Tim được cấu tạo bởi 2 hệ thống cơ tim rất khoẻ, bao gồm 4 ngăn (2 tâm thất A và B, 2 tâm nhĩ c và D). Máu lưu thông trong hệ thống tuần hoàn do hoạt động co (tâm thu-systole), dãn (tám trương-diastole) tự động cùa tim mang lại. Hệ thông tuần hoàn chia làm 2 vòng tuần hoàn chính. Vòng tuần hoàn lớn giữa tâm thất trái A và tâm nhĩ phải c, bao gồm nhiều vòng tuần hoàn song song. Máu trong vòng tuần hoàn lớn giàu oxi và chất dinh dưỡng chảy trong các động mạch chủ về phía các cơ quan. Máu chảy ra từ các cơ quan thông qua hệ thống tĩnh mạch trở lại tim. Đối với vòng tuần hoàn nhỏ, nằm giữa tâm thất phải B và tâm nhĩ trái D, máu từ hệ thống tĩnh mạch chảy qua phối, qua các mao mạch túi phổi nhả CŨ 2 , thu O 2 và qua van tim trái trở lại vòng tuần hoàn lớn. Một phần của vòng tuần hoàn lớn là hệ thống động mạch vành (coronaria), xuất phát từ các động mạch chù và cung cấp dinh dưỡng và oxi cho tim. Máu thu nhận các chất dinh dưỡng của dạ dày và ruột, liên kết trực tiếp với hệ thống tĩnh mạch của gan đế khử độc, sau đó được đưa vào hệ thống tĩnh mạch của các cơ quan (xem hình 4.2). Đe tim và hệ thống tuần hoàn hoạt động bình thường, các van tim một chiều đóng vai trò hết sức quan trọng. Trong vòng tuần hoàn lớn, van tim 2 và 3, vòng tuần hoàn nhò van 1 và 4 ngăn cản máu từ động mạch quay trở lại tâm thất, và từ tâm thất sang tâm nhĩ. N ghĩa là, nó đảm bảo cho tim hoạt động hoàn hào. Sự hoạt động của tim hoàn toàn tự động và do hệ thần kinh thực vật điều khiển. Cơ c h ế điều kliiến h ệ th o n g tuần hoàn Rào càn dòng chày của máu (tạo ra tại mọi vị trí trong hệ thống mạch máu cìte cơ thể), tuỳ thuộc vào chức năng mọi lúc cùa cơ thể m à nó điều tiết áp suất, vận tốc dòng chảy, sự phân bố giữa các cơ quan khác nhau của máu lưu thông trong hệ thống tuần hoàn. Sự hoạt động nhịp nhàng của tim , phổi và hệ thống m ạch máu đảm bảo huyết áp cho sự hoạt động của từng cơ quan cụ thể, cho lượng máu cung cấp theo phút của tim và lượng máu cung cấp cần thiết cho từng bộ phận khác nhau liên kết song song với hệ thống tuần hoàn. Hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh thực vật giao cảm (sym pathic - adrenerg) cũng như các tác dụng 209
hoá học và hooc môn cục bộ đóng vai trò hết sức quan trọng trong cơ chê điều khiển hệ thống tuần hoàn. Trung tâm vận m ạch cùa hệ thân kinh trung ương, thông qua các bộ phận cảm nhận (barorecep to r) và các bộ phận can thiệp (tế bào thần kinh vận mạch) để điều tiết huyết áp. Các dây tê bào thần kinh của hệ thần kinh thực vật được liên kết với hệ thân kinh tuỷ sống qua trung tâm vận mạch. Các chất truyền tín hiệu giao càm được giải phóng dưới tác dụng cùa các tín hiệu giao cảm (a d ren erg ) cúa cơ thế, có tác dụng trực tiếp rất nhạy càm làm biến đổi nhanh chóng các nút mạch. Các tác dụng cùa hệ thần kinh thực vật có thể theo chiều hướng âm hoặc dương như sau. • Làm thay đồi nhịp tim (tác dụng chronotrop) • Làm thay đổi mức độ co thắt tim (tác dụng inotrop) • Tạo tín hiệu thần kinh (tác dụng bathm otrop) • • Tạo khả năng truyền dan tín hiệu (tác dụng drom otrop) Các chất truyền tín hiệu adrenerg như adrenalin, noradrenalin có tác dụng chronotrop và inotrop dương, các chất truyền tín hiệu phó giao cảm (parasym pathic) như acetylcholin có tác dụng chronotrop âm. Nhịp tim bình thường vào khoảng 60 - 80 nhịp/phút. N ếu nhỏ hơn giá trị này gọi là nhịp tim chậm (bradycardia), nếu lớn hơn gọi là nhịp tim nhanh (tachycardia). Neu hệ thống tuần hoàn bị rối loạn hoạt động có thể dẫn đen hoạt động cùa tim không đàm bào đầy đủ chức năng hoặc có thể làm thay đồi có hại cho hệ thống mạch máu. Nguyên nhân gây các trạng thái bệnh, cho dù là sự hoạt động của tim (khả năng tạo và truyền tín hiệu thần kinh, rối loạn van tim, nhịp tim nhanh hay chậm) hay của hệ thống m ạch (co, dãn mạch) đều gây tác dụng đến hoạt động bình thường của hệ thống tuần hoàn. Do hệ thống thần kinh thực vật có tác dụng nhiều mặt đến sự hoạt động của cả tim và hệ thống m ạch máu, nên các thuốc tác dụng lên hệ thống tuần hóàn thông qua hệ thần kinh thực vật có ý nghĩa rất quan trọng (đặc biệt là hệ thần kinh giao càm). 1.2.1. Thuốc tim, mạch adrenerg (sympathic -g ia o cám) Các chất truyền tín hiệu adrenerg (adrenalin được tạo ra tại tuyến thượng thận, còn noradrenalin được giải phóng ra ở các nút cuối thần kinh eiao cảm 210
dưới tác dụng cùa các tín hiệu trong trạng thái kích thích) phát huy tác dụng của chúng tại các tế bào hiệu ứng thụ thể. Để đàm bảo sự cân bằng các quá trình của hệ thống thần kinh giao cảm, tồn tại 2 loại tế bào hiệu ứng thụ the khác nhau a và p, và các chất truyền tin sẽ phát huy tác dụng kích thích hay ức chế tùy thuộc vào các tế bào thụ thế. Thông thường, tại các thụ thể a tạo ra tác dụng kích thích, còn ở thụ thế p sẽ gây ra tác dụng ức chế. Trong trường hợp của một vài cơ quan, có tác dụng ngược lại ví dụ ờ cơ ruột. Trong hệ thống cơ tim chù yếu là các thụ thề p, trên cơ sở phản ứng adrenerg của chúng người ta phân biệt đó là các thụ thể Pi (các thụ thể p của các cơ quan khác gọi là thụ thế P 2 )- Trong hệ thống tuần hoàn, thường thì adrenalin điều khiển sự cung cấp máu cho các cơ quan, còn noradrenalin điều tiết sự ổn định của các nút mạch. “ Dnthn mc ã à h ạh Thụ th Pt j Dnpênn ể ã h ag ______ Dncơd d y rut ã ạ à, ộ Hình 4.3. Tác dụng của adrenalin, noradrenalin ờ các cơ quan khác nhau. 1.2.1.1. Thuốc kích thích giao cảm (sym pathom im eticum ) a. a-Sym pathom im eticum (thuốc tăng huyết áp) Dưới tác dụng kích thích của các a-sympathomimeticum, thành mạch ngoại vi bị co thát dẫn đên tăng huyết áp. Chi định chính của các a-sympathomimeticum là điều trị sốc tim (huyết áp thấp), hen xuyễn... Các chất kích thích giao cảm tự nhiên là các “catecholam in” - adrenalin và noradrenalin (4.6a,b). 211
CH--- CH2—NH----R OH 4.6a R=M e Adrenalin 4.6b R=H N oradrenalin Adrenalin và noradrenalin tự nhiên có cấu hình L, còn các đông phân D của chúng lại không có hoạt tính. Trong cơ thể, adrenalin, noradrenalin và các chất tương tự bị deamin hoá dưới tác dụng của enzym monoaminoxidaza (MAO). M ối tư ơ ng quan cấu trúc-hoạt tính • Trong số các chất a-sym pathom im eticum , các dẫn xuất cùa 2- phenyletylam in có hoạt tính cao nhất (các chất khung 3-phenylpropylamin và benzylamin có hoạt tính yếu hơn). • N eu thế ankyl ở vị trí C -l và C-2 thì hoạt tính giảm đáng kề. Tuy nhiên các dẫn xuất 1-metyl lại bền với enzym M AO, hoạt tính ổn định lâu dài và hấp thu tốt qua đường miệng. • Loại bỏ nhóm -OH ở m ạch nhánh hoạt tính giảm. • Sự tồn tại của vòng thơm không phải là yếu tố quyết định, có thề thay thế bàng các nhóm thế khác như cyclohexyl, cyclopentyl hoặc thiophenyl mà hoạt tính sinh học hầu như không thay đổi. • Các dẫn xuất 3-hydroxiphenyl có hoạt tính cao hơn các dẫn xuất 4-hydroxiphenyl. v ề mặt hoạt tính, các dẫn xuất 3,4-dihydroxiphenyl là tối ưu nhất, tuy nhiên các chất này kém bền và hấp thu qua miệng không đáng kể. • Loại bỏ các nhóm OH sẽ làm tăng hoạt tính tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. • Thế ankyl hoặc halogen ở vòng thơm , hoạt tính sinh học giảm. • Ankyl hoá nhóm am ino thường làm hoạt tính giảm, thế nhóm ankyl có m ạch dài hơn sẽ làm tăng ái lực đối với thụ thể p. 212
Các dẫn xuất 2-phenyl etyl am in /)-- C —C —N —R3 H H H \ K \ 1 R, 1 ĩ R2 4.7 4.7a Ri = H, R.2 = Me, R 3 = H Amphetamin 4.7b Ri = H, R 2 = Me, R 3 = Me M etam phetam in 4.7c Ri = OH, R 2 = Me, R 3 = H Propadrin 4.7d Ri = OH, R.2 = Me, R 3 = Me Ephedrin Các dẫn xuất cycloankyl etvl IImiII ch3 R -----C H 2— C H -----NH----- CH 3 4.8 4.8a R = cyclohexyl- Propylhexedrin 4.8b R = cyclopentyl- Cyclopentamin Các dẫn xuất hydroxiphenyỉ etyl amin HO----- (x /)----- CH------CH------ NH------R , \ / T I ------- OH R, 4.9 4.9a Ri = H, R ị = Me Synephrin 4.9b Ri = M e, R 2 = Me O xiephedrin D----- CH------CH------ NH------R2 ------- OH ĩ R, 4.10 4.1 Oa R] = H, R2= H Norphenefrin 4.10b R| = H, R 2 = Me Phenylephrin 4.1 Oc Ri = H, R2= E t Etylephrin 213
b. P-Sympathomimeticum (kích thích thụ thế p, tăng liru thông máu. lăng nhịp tim, dãn mạch ngoại vi) Các chất kích thích thụ thể P- adrenerg làm tăng nhịp đập tim , tăng khá năng co bóp cơ tim và tăng khả năng truyền dẫn tín hiệu thần kinh (tác dụng dương tính chronotrop, inotrop, drom otrop trên thụ thê Pì). Cùng lúc tác dụng lên tim, các P-sym pathom im eticum còn có tác dụng dãn m ạch ngoại vi thông qua thụ thể p 2. Thông qua đó các p-sym pathom im eticum làm tăng khả năng cung cấp máu cho cơ thể mà không làm thay đồi huyết áp. Các P-sympathomimeticum được chỉ định điều trị các trường hợp tim làm việc không đủ hiệu quả, rối loạn truyền dẫn tín hiệu, nhịp tim yếu... M ối tư ơ ng quan cấu trúc-hoạt tính Các P-sym pathom im eticum phần lớn là các dẫn xuất của 2-(m ono- hoặc dihydroxiphenyl)-etylam in (ngoại trừ hợp chất opilon 4.13). Ngoài ra, còn có thể có nhóm thế thứ 3 là N-ankyl, N -arylankyl hoặc phenoxiankyl. ÒH 4.11 4.1 l a 3,4-dihydroxyisoprenalin 4.1 lb 3,5-dihydroxyorciprenalin ÒH 4.12 4.12a R = n-Butyl Bamethan 4.12b R = -C H (C H 3)-C H 2-C H 2-P h Buphenin 4ệl2 c R = -C H (C H 3)-C H 2- 0 - P h Isoxuprin 214
4.13 M oxisylyl (Opilon) 1 .2 . 1 .2 . ứ c chế giao càm (sympatholyticum) Các chất sympatholyticum thường có hoạt tính ức chế tác dụng của adrenalin hay noradrenalin trên các thụ thể a và p, ngăn càn sự hinh thành noradrenalin ờ các điểm nút thần kinh giao cảm. a. a-Sym patholyticum (ức chế thụ thể a, giảm huyết áp) Các a-sym patholyticum hoạt động theo nguyên tắc phong bế các thụ thể a, chi cho phép tác dụng thông qua thụ the P 2 , dẫn đến sự dãn mạch, giảm huyết áp. Các a-sympatholyticum chủ yếu được dùng để điều trị tăng cường máu cho cơ quan trung tâm và ngoại vi khi việc cung cấp máu tại đó bị thiếu hụt. Các a-svm patholyticum tự nhiên là các ancaloit dẫn xuất của axit lizergic, tripeptit. Các a-sym patholyticum tồng hợp thường sử dụng là dẫn xuất của im idazolin, benzazepin. benzodioxan-, P-halogenoam in và P-aminoankyl-aryl-ete. c ấ u trúc cùa các hợp chất này rất linh động, gần giống với phenyl-etyl amin. • Dần xuất của axit lizergic 4 .1 4 a R | = M e , R j := B e n z y l E rg o t a m in 4 .1 4 b R | = M e , R-> = - C H r i. P r E r g o s in 4 .1 4 c R ] = i.P r, R 2 = B e n z y l E r g o c r is t in 4 .1 4 d R j = i.P r , R j = - C H r i.P r E r g o c r y p t in 4 .1 4 e R ] = i.P r , R i = - i.P r E r g o c o m in 4 .1 4 215
Các a-sympatholyticum tổng hợp 0 \ ộh2 I ỘH, ÓH-CH3 ĩ ch 2- n — ch 2- ch 2- ci I ch 2- n — ch 2- ch 2- ci 4.15 D ibenamin 4.16 D ibenzylin (N,N -dibenzyl-chloretyl-am in) (Phenoxybenzam in) H3 C - / A N—I c h 2—^ 'N-CH2— ^ HN- r \ HN—' HÓ 4.17 Priscol (Tolazolin) 4.18 Regitin (Phentolamin) 4.19 Ilidar (Azepetin) 4.20 Benodain (Piperoxan) b. P-sym patholyticum (ức chế thụ thế p, giảm nhịp tim) Các hợp chất P-sym patholyticum ngăn cản tác dụng chronotrop và inotrop dương tính, ngăn cản sự loạn nhịp tim do adrenerg (đó là các chát đổi kháng của catechol-am in như isoprenalin (4.1 la ) và adrenalin). Chúng làm giảm đau thăt ngực (angina), giảm lượng oxi tiêu thụ bởi cơ tim, qua đó làm tăng khả năng chịu đựng của cơ thể. N goài tác dụng điều trị loạn nhịp tim , các P-sym patholyticum còn có tác dụng phụ là gây tê cục bộ. M ố i tư ơ n g quan giữ a cấu trúc và hoạt tính Phần lớn các chất ức chế thụ thể (3 có cấu trúc chung như sau. 216
4.21 (n = 0, 1) Trong công thức 4.21, R có thế là các vòng ngưng tụ hoặc vòng thơm. Các nhóm thế trên vòng thơm có thể là: C1-, N Ơ 2-, C H 3 SO 2-NH-, CH 2=CH- CH 2-CH 2-CH =CIỈ 2- 0 -, CH 3 -, ở các vị trí C-2 hoặc C-4. Các chất ức ch ế th ụ th ế p Dichlorisoprenalin 4.22c R = MeS02- H N — £ y Sotalol R— CH--- CH2—NH----CH—CH3 INPEA ỎH Pronethalol 4.22 R 3-3528 O x p r e n o lo l Ỏ H— C 2 CH=CH2 A lp r e n a lo l Ò 2—ch=ch2 h R--O 2 HC--C — H— H C --C 3 H C 2 N— H H ỎH D o b e ro l 4.23 4.23d R AH cN P r a c ta lo l P in d o lo l
4.24 Butidin 4.25 Propranolol N hin chung, cäc chät kich thich vä üc che thu the ß cö cäu trüc tuang doi giöng nhau. Do väy, cö möt so hop chät the hien cä 2 täc dung (kich thich vä üc che) nhu cäc chät 4.22a vä 4.22b. Chät 4.22c chi cö hoat tinh üc che thu the ß, cön cäc chät 4.22a, 4.22b a giai doan däu cö täc dung kich thich thu the ß (täng nhip tim , dän phe quän vä täc dung inotrop duong tinh), sau dö lai cö täc dung üc che thu the ß. 1.2.2. Thuöc tim mach dän xuät cüa xantin Theofyllin (4.26a), theobrom in (4.27a) vä cäc dän xuät N- the ö vj tri 1 hoäc 7 cö khä näng täc dung len tim, mach theo nhieu huÖTig, nö kich thich trung täm thän kinh vän mach, täng cuöng lue co böp cüa ccr tim, täng nhjp tim vä täng khä näng däo thäi nuöc tieu. Do dö, chüng thuemg duge sii dung ket hop vöi cäc thuöc tim mach khäc de dieu tri hoat döng cüa tim, giäm dau thät c a tim vä giäm röi loan cung cäp mäu. 0 4.26a R = H Theofyllin Cordalon ",N N 4.26c R =-CH 2-CH(OH)-CH 3 Proxyphyllin Proxyph) CHs 4.26d R =-CH 2-CH(OH)-CH2OH Diprophyllin Diprophj 4.26 4.26e R =-CH 2-CH(OH)-CH 2-N(CH 3 )-CH 2-CH2-OH Continol O 4.27a R = H Theobromin 4.27b R — CH 2-CH(OH)-CH 3 Cordabromin 4.27c R = -n-hexyl Cosaldon CH3 4.27 4.27d R = -C H 3 Coffein
1.2.3. Thuốc tác dụng lên cơ tim (cardiotonicum) Các hợp chất cardiotonicum thích hợp cho việc điều chình, bù đắp và ổn định các chức năng hoạt động của tim. Mọi trục trặc như rối loạn van tim, cơ tim bị tổn thương, hệ thống động mạch vành cung cấp không đủ oxi hay chất dinh dưỡng... đều dẫn sự yếu cơ tim , lâu dài sẽ là nguyên nhân gây ra những thay đổi bất lợi cho tim và hệ tuần hoàn. Sự thiếu hụt bù trừ dẫn đến hệ thống cơ tim ngày càng yếu đi. Đe cơ thế hoạt động bình thường tim phải làm việc nhiều hơn. Sự thiếu hụt bù trừ lúc đầu tác dụng lên vòng tuần hoàn nhò, sau đó đến vòng tuần hoàn lớn, làm cho toàn bộ cơ thể bị suy sụp, lượng máu cung cấp cho thận giảm, sự đào thải nước tiểu giảm, thành phần máu thay đổi (do lượng CO2 bị tích tụ tăng lên) và cuối cùng, toàn bộ cơ thể bị tê liệt. Trong số các thuốc điều trị, glycozit tim có vai trò quan trọng nhất. Các hợp chất này là mắt xích quan trọng trong việc ồn định lại sự hoạt động cùa cơ tim, đưa cơ tim và cả hệ thống tuần hoàn về trạng thái hoạt động bình thường. Cơ chế tác dụng cùa các glycozit tim đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ. Người ta mới chi khẳng định được rang, chúng có tác dụng tích cực đến sự co bóp của cơ tim. Cho đến nay, glycozit tim vẫn là thuốc quan trọng bậc nhất nhằm duy trì và kéo dài cuộc sống cùa các bệnh nhân tim. Cấu trúc hoá học của các g lycozit tim 219
Trên cơ sờ nguồn gốc tự nhiên và cấu trúc hoá học có thể phân chia các glycozit tim thành 3 nhóm. a) D igitalis glycozit (purpurea glycozit, lanatozit) b) Strophantin glycozit c) Scilla glycozit Các digitalis glycozit thu nhận được từ lá cây D igitalis purpurea hoặc D igitalis lanata, strophantin được chiết tách từ loài Strophantus gratus hoặc Strophantus combe, còn các scillaglycozit thì được chiết xuất từ cây Hành biên ( Unginea maritima). về mặt hoá học, chúng gồm phần genin có khung steran (hình 4.4) và phần đường (gồm từ 1 đến 4 phân từ đường). Cấu hình khung A và B là cis, B và c là trans còn khung c và D có cấu hinh cis. Liên kết với C-17 ờ vòng D là vòng butenolit (4.28a - cardenolit) hoặc vòng 2-pyron (4.28b - buphadienolit), phần đường liên kết với glycozit ở vị trí C-3 của vòng A. • Các dạng genin (aglicon) trong các glycozit tim 4.29 D igitoxigenin 4.30 G itoxigenin 4.31 Digoxigenin 4.32 k-Strophantiđin 4.33 g-Strophantidin 4.34 Scillarenm 220