Hiện tượng canxi hóa giác mạc do sử dụng nước mắt nhân tạo sodium hyaluronate

HIỆN TƯỢNG CANXI HÓA GIÁC MẠC<br /> DO SỬ DỤNG NƯỚC MẮT NHÂN TẠO SODIUM<br /> HYALURONATE<br /> "Corneal calcification following intensified treatment with sodium hyaluronate artificial<br /> tears"<br /> W Bernauer, M A Thiel, M Kurrer, A Heiligenhaus,<br /> K M Rentsch, A Schmitt, C Heinz, A Yanar<br /> Br J Ophthalmol, March 2006, Vol. 90, No. 3, p 285-288<br /> Người dịch: HỒ THỊ TUYẾT NHUNG<br /> Lớp CH13 - Đại học Y Hà Nội<br /> <br /> Hiện tượng lắng đọng canxi trên<br /> giác mạc có thể biểu hiện ở mức độ rất<br /> nhẹ với những biến đổi do tuổi rất tinh tế<br /> ở bề mặt cho đến vôi hóa toàn bộ chiều<br /> dày giác mạc gây giảm thị lực. Về hình<br /> thể học, người ta phân biệt 2 dạng lắng<br /> đọng canxi ở giác mạc. Loại thường gặp<br /> nhất còn được gọi là bệnh giác mạc hình<br /> dải băng, với canxi lắng đọng ở màng<br /> Bowman và lớp nhu mô nông, chủ yếu<br /> tập trung ở vùng khe mi. Dạng kia gọi là<br /> thoái hóa vôi, với lắng đọng canxi ở lớp<br /> sâu của nhu mô và màng Descemet, rất<br /> hiếm gặp, có thể phối hợp với bệnh giác<br /> mạc hình dải băng.<br /> Báo cáo này nhằm mô tả 5 bệnh<br /> nhân có thoái hóa canxi phối hợp với<br /> bệnh lý bề mặt nhãn cầu và việc sử dụng<br /> thường xuyên nước mắt nhân tạo sodium<br /> hyaluronate.<br /> <br /> hiện hiện tượng canxi hóa một cách<br /> nhanh chóng. Tình huống lâm sàng sẽ<br /> được mô tả dưới đây. Phẫu thuật ghép<br /> giác mạc phục hồi thị lực được thực hiện<br /> ở 5 mắt.<br /> Trường hợp 1<br /> Bệnh nhân nữ 45 tuổi bị viêm kết<br /> mạc giả mạc nặng ở cả 2 mắt, để lại di<br /> chứng sẹo kết mạc. Bệnh nhân đã được<br /> mổ quặm cả 4 mi và dùng nước mắt nhân<br /> tạo liên tục nhưng tình trạng viêm khô<br /> kết giác mạc vẫn không cải thiện. Bốn<br /> tuần sau phẫu thuật quặm, mắt trái xuất<br /> hiện 1 mảng canxi hóa lớn trên giác mạc.<br /> Mảng này hình thành trong vòng 5 ngày.<br /> Tại thời điểm này, bệnh nhân đang dùng<br /> ofloxacin (Floxal, Bausch & Lomb) 3<br /> lần/ngày, dexamethasone phosphate<br /> (Dexasine, Alcon) 3 lần/ngày, nước mắt<br /> nhân tạo không có chất bảo quản<br /> hyaluronate (Hylo-Comod, Ursapharm,<br /> Germany) 10 phút/lần. Ba tháng sau mắt<br /> phải xuất hiện 1 mảng tương tự trên giác<br /> mạc. Mảng canxi này xuất hiện nhanh<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> Vào năm 2004 chúng tôi đã quan<br /> sát thấy 6 giác mạc của 5 bệnh nhân xuất<br /> <br /> 83<br /> <br /> trong vòng 2 ngày ở vị trí trước đó có<br /> lông xiêu. Tại thời điểm này, mắt phải<br /> đang tra cefuroxime, dexamethasone<br /> (Maxidex, Alcon) 3 lần/ngày và HyloComod 10 phút/lần. Việc sử dụng<br /> disodium edate (EDTA) 0.16% tra mắt 3<br /> lần/ngày hầu như không làm thay đổi<br /> tình trạng bệnh. Thị lực vẫn ở mức 6/12,<br /> nhưng sau 4 tháng, bắt buộc phải tiến<br /> hành phẫu thuật ghép giác mạc vì nhu<br /> mô trở nên quá mỏng. Mắt trái lúc đầu dự<br /> định sẽ ghép giác mạc lớp, nhưng khi<br /> phẫu tích thấy canxi lắng đọng đến màng<br /> Descemet nên phải tiến hành ghép giác<br /> mạc xuyên. Mắt phải cũng bị canxi hóa<br /> toàn bộ chiều dày, được ghép xuyên với<br /> miếng ghép lệch tâm, để lại vùng trung<br /> tâm nguyên vẹn và thị lực vẫn được giữ ở<br /> mức 6/18. Bốn tuần sau mổ, xuất hiện 1<br /> mảng lắng canxi nhỏ, ở lớp nông của<br /> miếng ghép mắt trái. Lúc này bệnh nhân<br /> đang dùng ofloxacin, prednisolone acetate<br /> (Predforte, Allergan) và Hylo-Comod tra<br /> mắt. Mảng này được gọt bỏ bằng laser<br /> excimer, ngừng tra Hylo-Comod, thay<br /> bằng dung dịch BBS (Alcon). Không thấy<br /> tái phát mảng canxi.<br /> Trường hợp 2<br /> Bệnh nhân nam 64 tuổi, bị bệnh<br /> pemphigoid và sẹo kết mạc, có khuyết<br /> biểu mô giác mạc mắt trái (khoảng<br /> 2x2mm). Bệnh nhân được dùng<br /> ofloxacin 3 lần/ngày và hyaluronate<br /> (Hylo-Comod) 1 giờ/lần. Bệnh nhân đã<br /> được ghép màng ối nhiều lớp 2 lần,<br /> nhưng tình trạng khuyết biểu mô vẫn tái<br /> phát. Sau 1 tuần mảng lắng đọng canxi<br /> hình dải băng xuất hiện, thâm nhập đến<br /> <br /> tận lớp nhu mô sâu và phải ghép giác<br /> mạc xuyên.<br /> Trường hợp 3<br /> Bệnh nhân nam 70 tuổi bị chàm dị<br /> ứng, đã được ghép giác mạc xuyên sau<br /> viêm giác mạc do vi khuẩn. Điều trị sau<br /> mổ bao gồm dexamethasone kết hợp<br /> gentamicin (Dexamytrex, Gerhard Mann<br /> GmbH, Germany) tra mắt 3 lần/ngày và<br /> hyaluronate (Hylo-Comod) 6 lần/ngày.<br /> Mảnh ghép và một vùng rộng của giác<br /> mạc chủ bị tróc biểu mô hoàn toàn. Sáu<br /> ngày sau mổ xuất hiện một mảng canxi<br /> lớn trên giác mạc. Sau 2 tháng canxi<br /> thâm nhập đến màng Descemet và phải<br /> ghép giác mạc lần 2.<br /> Trường hợp 4<br /> Bệnh nhân nam, tiểu đường, sau<br /> mổ cắt dịch kính điều trị xuất huyết dịch<br /> kính. Mười ngày sau mổ xuất hiện<br /> khuyết biểu mô rộng, được điều trị bằng<br /> dung dịch hyaluronate (Hylo-Comod) tra<br /> mắt 1 giờ/lần và Dexamytrex tra mắt 3<br /> lần/ngày. Hai tuần sau xuất hiện mảng<br /> canxi trên giác mạc, đi từ bề mặt đến lớp<br /> sâu của nhu mô. Phẫu thuật ghép giác<br /> mạc xuyên chưa đặt ra do tiên lượng thị<br /> lực tồi.<br /> Trường hợp 5<br /> Bệnh nhân nữ 73 tuổi bị hội chứng<br /> Sjogren tiên phát và khô mắt mức độ<br /> trung bình, được phẫu thuật tán nhuyễn<br /> thể thủy tinh với gây tê bề mặt. Sau mổ 2<br /> tuần xuất hiện tổn hại biểu mô trung tâm.<br /> Bệnh nhân được chỉ định tra mắt<br /> hyaluronate (Hylo-Comod) 30phút/lần và<br /> ofloxacine 3 lần/ngày. Tổn hại biểu mô<br /> vẫn tiếp tục tiến triển. Sau 2 tháng xuất<br /> hiện 1 vết loét canxi hóa không viêm.<br /> 84<br /> <br /> Hylo-Comod được thay bằng huyết thanh<br /> tự thân. Hiện tượng canxi hóa không tiến<br /> triển thêm, nhưng phẫu thuật ghép giác<br /> mạc được chỉ định nhằm phục hồi thị<br /> lực.<br /> Mô học: Các mảnh giác mạc cắt ra<br /> được cố định bằng formalin và gắn vào<br /> paraffin, nhuộm bằng haematoxylin và<br /> eosin, von Kossa, periodic acid Schiff<br /> (PAS), và nhuộm bạc để tìm nấm.<br /> Nhiễu xạ tia X: Các tinh thể lắng<br /> đọng ở trường hợp 1 được nghiền nhỏ và<br /> phân tích bằng máy đo nhiễu xạ CubixPro.<br /> Xác định thành phần của chất lắng đọng<br /> này dựa vào cơ sở dữ liệu của ICDD<br /> (International Centre for Diffraction Data).<br /> <br /> khác. Dùng máy phân tích tự động<br /> Modular P để định lượng nồng độ<br /> phosphate.<br /> KẾT QUẢ<br /> Mô học: Soi dưới kính hiển vi cho<br /> thấy giác mạc mất một phần biểu mô và<br /> có hiện tượng khoáng hóa màng<br /> Bowman và toàn bộ nhu mô. ở 4 mẫu<br /> giác mạc, hiện tượng canxi hóa đã lan<br /> đến màng Descemet. Có 3 mẫu có thâm<br /> nhiễm viêm nhẹ nhưng không tìm thấy vi<br /> sinh vật.<br /> Nhiễu xạ tia X: Kết quả phân tích<br /> cho thấy thành phần của tinh thể lắng<br /> đọng trên giác mạc 100% là<br /> hydroxyapatite Ca5(PO4)3OH.<br /> <br /> Nồng độ phosphate<br /> Nồng độ phosphate của thuốc tra<br /> mắt được đo và so sánh với các chế<br /> phẩm nước mắt nhân tạo hyaluronate<br /> Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt<br /> Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt nói chung<br /> Chế phẩm<br /> PO4 (mmol/l)<br /> Sodium hyaluronate (Hylo-Comod, Ursapharm,Germany)<br /> 50.9<br /> Dexamethasone phosphate 0.1% (Dexasine,Alcon)<br /> 45.5<br /> Dexamethasone alcohol 0.1% (Maxidex, Alcon)<br /> 13.9<br /> Dexamethasone phosphate 0.1%, gentamicin<br /> 70.3<br /> (Dexamytrex, Gerhard Mann Gmbh, Germany)<br /> Prednisolone acetate 1% (Predforte, Allergan)<br /> < 0.1<br /> Ofloxacin 0.3 % (Floxal, Bausch & Lomb)<br /> 0.21<br /> Balanced salt solution (BSS, Alcon)<br /> < 0.1<br /> Huyết thanh, thủy dịch, nước mắt<br /> 0.4–1.45<br /> Nồng độ phosphate trong các chế phẩm tra mắt hyaluronate<br /> Chế phẩm<br /> PO4 (mmol/l)<br /> Hylo-Comod, Ursapharm, Germany (0.1%)*<br /> 50.9<br /> Hyabak, Laboratoires Théa, France (0.15%)<br /> 10.9<br /> 85<br /> <br /> Vismed, TRB chemedica, Germany (0.18%)<br /> Comfort Shield, i.com medical GmbH, Germany (0.15%)<br /> Hyal-drop, Bausch & Lomb (0.2%)<br /> Fermavisc, Novartis Pharma (0.1%)<br /> Lacrycon, Pfizer (0.14%)<br /> Nồng độ phosphate trong dung dịch<br /> tra mắt hyaluronate thay đổi trong khoảng<br /> 0.1–50.9 mmol/l. Nồng độ cao nhất là trong<br /> chế phẩm Hylo-Comod. Tất cả các bệnh<br /> nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều<br /> dùng chế phẩm này.<br /> BÀN LUẬN<br /> Hiện tượng lắng đọng canxi ở lớp<br /> nông giác mạc thường gặp và có thể điều<br /> trị được bằng các chất gắp canxi hoặc gọt<br /> giác mạc. Ngược lại, canxi hóa các lớp<br /> sâu của giác mạc rất hiếm gặp và là mối<br /> bận tâm lớn, đặc biệt khi xuất hiện sau<br /> một liệu trình điều trị và hình thành với<br /> tốc độ nhanh, như các trường hợp mô tả<br /> trong nghiên cứu này. Sự canxi hóa giác<br /> mạc xuất hiện điển hình là sự lắng đọng<br /> calcium phosphate. Trong nghiên cứu<br /> này, đó là chất<br /> hydroxyapatite<br /> Ca5(PO4)3OH. Chất này có độ hòa tan<br /> rất kém, độ hòa tan giảm khi pH tăng.<br /> Chỉ cần một sự tăng nhẹ Ca2+ hoặc PO43sẽ gây kết tủa. ở nhóm bệnh nhân của<br /> chúng tôi không thấy có hiện tượng tăng<br /> canxi hoặc phosphate huyết thanh. Tuy<br /> nhiên, có thể có hiện tượng tăng canxi tự<br /> do tại chỗ sau thoái biến mô do phản ứng<br /> viêm, viêm biểu mô giác mạc, ghép<br /> màng ối. Các chế phẩm tra mắt cũng liên<br /> quan đến hiện tượng lắng đọng canxi.<br /> Vài báo cáo đã nghi ngờ chất bảo quản<br /> phenylmercuric<br /> nitrate,<br /> thiomersal,<br /> retinoic acid, dexamethasone, timolol có<br /> liên quan đến hiện tượng này. Việc sử<br /> <br /> 10.5<br /> 2.3<br /> 2<br /> 1.7<br /> < 0.1<br /> <br /> dụng các steroid có gốc phosphate cũng<br /> được cho là có liên quan. Tuy nhiên các<br /> báo cáo này đều chú ý đến các hoạt chất<br /> mà bỏ quên việc sử dụng đồng thời các<br /> chất đệm phosphate trong các chế phẩm<br /> tra mắt. Vai trò của hệ đệm phosphate<br /> trong dịch rửa đã được nghiên cứu. Sự<br /> canxi hóa có thể xuất hiện một cách<br /> nhanh chóng sau bỏng hóa chất nếu có<br /> khuyết biểu mô rộng và pH kiềm. Dựa<br /> trên quan sát này có thể nghi ngờ rằng hệ<br /> đệm phosphate của thuốc tra mắt cũng<br /> hoạt động tương tự. Trong nghiên cứu<br /> của chúng tôi, hệ đệm phosphate đóng<br /> vai trò chủ yếu trong quá trình canxi hóa.<br /> Các bệnh nhân đều dùng chế phẩm<br /> sodium hyaluronate giàu phosphate<br /> (Hylo-Comod) trong thời gian dài với tần<br /> số cao. Nồng độ phosphate cao cùng với<br /> sự phá hủy hàng rào mô sẽ gây lắng đọng<br /> hydroxyapatite trên giác mạc.<br /> Ngoài hyaluronate, cũng cần xem<br /> xét nồng độ phosphate trong các chế<br /> phẩm nhỏ mắt khác. Trong nghiên cứu<br /> của chúng tôi, nồng độ phosphate trong<br /> các chế phẩm này không cao.<br /> Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy<br /> nước mắt nhân tạo hyaluronate biệt dược<br /> ‘‘Hylo-Comod’’ (và cả ‘‘Hycosan’’) gây<br /> lắng đọng canxi trên giác mạc có tổn hại<br /> biểu mô. Lý do là vì chế phẩm này có<br /> nồng độ phosphate cao, và được dùng<br /> liên tục nhiều lần trong ngày. Các nhà<br /> sản xuất và bác sỹ kê đơn cần lưu ý rằng<br /> <br /> 86<br /> <br /> thuốc nhỏ mắt có nồng độ phosphate cao<br /> khi dùng quá nhiều lần trong ngày có thể<br /> gây những tác dụng phụ nghiêm trọng.<br /> <br /> Cần công bố rõ nồng độ chất đệm<br /> phosphate trên lọ thuốc và trong tờ<br /> hướng dẫn sử dụng kèm theo.<br /> <br /> Trường hợp 1, mắt trái<br /> <br /> Trường hợp 1, mắt phải<br /> <br /> 87<br /> <br />