Hóa giải chống đông trong thời đại các thuốc kháng đông non-vitamin K đường uống mới

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> <br /> HÓA GIẢI CHỐNG ĐÔNG TRONG THỜI ĐẠI CÁC THUỐC KHÁNG ĐÔNG<br /> NON-VITAMIN K ĐƯỜNG UỐNG MỚI<br /> Nguyễn Ngọc Anh*<br /> <br /> GIỚI THIỆU đường uống mới hay NOAC-novel oral<br /> anticoagulant) , các thuốc này tác động trên các<br /> Trong hơn 5 thập kỷ qua, chỉ có warfarin- yếu tố chuyên biệt của dòng thác đông máu như<br /> thuốc kháng vitamin K là thuốc kháng đông thrombin (dabigatran) hoặc yếu tố Xa<br /> đường uống duy nhất để phòng ngừa và điều trị (rivaroxaban, apixaban và edoxaban)(3,8). Thuốc<br /> các bệnh huyết khối tắc mạch. Mặc dù, có hiệu đầu tiên được chấp thuận bởi Cục kiểm soát<br /> quả nhưng warfarin có một số hạn chế gồm cửa thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) năm 2010 là<br /> sổ điều trị hẹp, khởi phát chậm và thời gian tác dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), tiếp<br /> dụng dài, cần theo dõi chặt chẽ chức năng đông theo là rivaroxaban (Xarelto, Bayer) năm 2011 và<br /> máu và tương tác với nhiều thuốc và thực phẩm. apixaban (Eliquis, Pfizer và Bristol-Myers<br /> Đã có những bước tiến lớn trong công tác phòng Squibb) năm 2012. Edoxaban (Lixiana, DaiXHNi<br /> chống đột quỵ trong những năm gần đây với sự<br /> Sankyo) được phê chuẩn tại Nhật năm 2011 và<br /> ra đời của các thuốc kháng đông đường uống<br /> hiện đang được FDA xem xét.<br /> mới không phải thuốc kháng vitamin K đường<br /> uống (trước đây được gọi là thuốc kháng đông<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Kiểm soát chảy máu liên quan tới NOAC<br /> Thuốc kháng đông đường uống mới thấp hơn warfarin nhưng tương tác với thuốc và<br /> (NOAC) có tỉ lệ chảy máu thấp tương tự hoặc thực phẩm thấp hơn. Ngoài ra, hiệu quả kháng<br /> <br /> <br /> * Bệnh viện ND 115<br /> Tác giả liên lạc: BSCK2 Nguyễn Ngọc AnhĐT:0913673757 Email: dranh957@yahoo.com.vn<br /> <br /> 14<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> đông của chúng dễ dự đoán hơn nhiều cho phép nghiêm trọng nhất của warfarin là xuất huyết<br /> cố định liều điều trị và loại bỏ yêu cầu phải theo não (XHN) với thể tích khối máu tụ lớn hơn và<br /> dõi chức năng đông máu thường quy. Một trong kết quả lâm sàng xấu hơn XHN tự phát . Ước<br /> những hạn chế tiềm năng của NOAC là chưa có tính có đến 10% bệnh nhân bị chảy máu nặng<br /> thuốc hóa giải(antidote) để trung hòa/hóa giải liên quan tới warfarin sẽ chết trong vòng 30 ngày<br /> tình trạng đông máu trong trường hợp chảy máu và tử vong phối hợp với XHN chiếm khoảng<br /> đe dọa tính mạng hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tuy 50% . Yếu tố chính quyết định chảy máu là<br /> nhiên, điều này sẽ sớm thay đổi vì các thuốc hóa cường độ của tác dụng kháng đông và nguy cơ<br /> giải đặc hiệu của NOAC đang phát triển với kết XHN tăng gấp đôi cho mỗi 1 điểm INR tăng(9).<br /> quả đầy hứa hẹn trong thử nghiệm pha 2 đã Trong trường hợp chảy máu đe dọa tính<br /> được công bố gần đây (hình 1 và 2). mạng, cần tập trung vào việc hóa giải tác dụng<br /> Bài báo nhằm cung cấp một cái nhìn tổng kháng đông nhanh chóng. Vitamin K là cần thiết<br /> quan về dược lí học của các thuốc này, tỉ lệ mới để tổng hợp mới các yếu tố đông máu và một<br /> mắc và kết quả của biến chứng xuất huyết, các liều 5-10 mg tĩnh mạch có thể bình thường hóa<br /> chiến lược hiện hành để điều chỉnh chức năng INR ở hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, tác dụng<br /> đông máu trong trường hợp chảy máu và những chậm (24 giờ). Vì vậy, sử dụng vitamin K một<br /> tiến bộ gần đây nhất về sự phát triển của các mình là không hiệu quả và cần phối hợp với<br /> thuốc hóa giải đặc hiệu. điều trị thay thế tích cực các yếu tố đông máu.<br /> TỔNGQUANVỀ CHẢYMÁUDOWARFARIN Những lựa chọn hiện có gồm huyết tương tươi<br /> đông lạnh (FFP), phức hợp prothrombin đậm<br /> Warfarin hoạt động bằng cách ức chế sự đặc (PCC) và yếu tố VII hoạt hóa tái tổ hợp<br /> tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc (rFVIIa, Novoseven). Huyết tương tươi đông<br /> vitamin K gồm các yếu tố II, VII, IX và X. Những lạnh là sản phẩm được sử dụng rộng rãi nhất để<br /> yếu tố này được tổng hợp tại gan ở dạng tiền thay thế yếu tố đông máu, nhưng cần phải dùng<br /> chất và được kích hoạt bởi phản ứng carboxyl thể tích lớn mới có thể bình thường hóa INR và<br /> hóa của axit glutamic đặc hiệu và cần sự có mặt còn có thêm nguy cơ phản ứng dị ứng và truyền<br /> của vitamin K với vai trò cofactor. Yếu tố II nhiễm . Ngược lại, PCC có chứa các yếu tố đông<br /> (prothrombin) có thời gian bán hủy từ 60-72 giờ, máu nhiều hơn và ba sản phẩm thương mại hiện<br /> thời gian khởi phát tác dụng của warfarin thì có gồm: PCC 3 yếu tố (gồm yếu tố II, IX và X;<br /> chậm và có thể không đạt được tác dụng kháng Profilnine SD và Bebulin VH), PCC 4 yếu tố<br /> đông tối đa trước 4-5 ngày. Thuốc có sinh khả (gồm II, VII , IX và X; Octaplex, Beriplex và<br /> dụng cao, hấp thu nhanh chóng từ đường tiêu Cofact) và PCC hoạt hóa (aPCC, yếu tố đông<br /> hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu khoảng 90 máu ở dạng hoạt tính; FEIBA). Phức hợp<br /> phút sau uống. Warfarin trong máu gắn kết với prothrombin đậm đặc có tác dụng hóa giải INR<br /> protein huyết tương và được chuyển hóa chủ nhanh hơn FFP và một nghiên cứu quan sát tiền<br /> yếu bởi cytochrom P450 2C9, điều này lí giải một cứu cũng ghi nhận có kết quả cải thiện với biến<br /> phần sự tương tác với nhiều thuốc của nó(1,7). chứng xuất huyết lớn, mở rộng khối máu tụ ít<br /> Dữ liệu gộp từ các thử nghiệm lâm sàng hơn và kết quả chức năng tại 3 tháng tốt hơn .<br /> ngẫu nhiên ước tính nguy cơ chảy máu nặng Nguy cơ huyết khối của PCC 4 yếu tố là 1,8% và<br /> hàng năm liên quan tới warfarin khoảng 1-2%, của PCC 3 yếu tố là 0,7% . Bằng chứng về rFVIIa<br /> nhưng tỉ lệ có thể cao hơn (3-4%) trong các hiện ít rõ ràng. Dữ liệu từ các nghiên cứu loạt ca<br /> nghiên cứu trên cộng đồng thường bao gồm nhỏ cho thấy giảm INR ở nhiều mức độ khác<br /> những bệnh nhân lớn tuổi có nhiều bệnh đi kèm nhau, nhưng sử dụng rFVIIa không làm giảm<br /> và thường kiểm soát liều kém . Biến chứng<br /> <br /> <br /> <br /> 15<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> lượng máu mất trong mô hình thực nghiệm ở DABIGATRAN<br /> người bị chảy máu do sinh thiết(5).<br /> Dược lí học<br /> Dựa trên những bằng chứng có sẵn, các<br /> Dabigatran là một thuốc ức chế cạnh tranh<br /> hướng dẫn hiện nay khuyến cáo nên sử dụng<br /> trực tiếp thrombin mạnh, cả ở dạng tự do và gắn<br /> PCC 4 yếu tố kết hợp với vitamin K 5-10 mg tĩnh<br /> với fibrin. Nó là một tiền thuốc (prodrug) có sinh<br /> mạch cho bệnh nhân chảy máu nặng do<br /> khả dụng khoảng 6% và chuyển đổi thành<br /> warfarin. Tuy nhiên, đáng chú ý là bất chấp có<br /> dabigatran nhanh chóng sau uống nhờ men<br /> sự điều chỉnh INR nhanh chóng nhưng tiên<br /> esteraza huyết thanh. Dabigatran có thời gian<br /> lượng của XHN liên quan tới warfarin vẫn còn<br /> bán hủy trong huyết thanh từ 12-17 giờ, đạt<br /> rất xấu, với nguy cơ mở rộng khối máu tụ và tỉ lệ<br /> nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ<br /> tử vong trong bệnh viện cao(2,5).<br /> sau uống và 80% thuốc được bài tiết qua thận<br /> (bảng 1).<br /> Bảng 1: Đặc điểm dược động học của các thuốc NOAC<br /> Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban<br /> Rung nhĩ không bệnh 150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày 5mg 2 lần/ngày 60mg 1 lần/ngày<br /> van tim<br /> Phòng ngừa huyết khối 220mg 1 lần/ngày 10mg 1 lần/ngày 2,5mg 2 lần/ngày 30mg 1 lần/ngày<br /> tĩnh mạch sâu<br /> Điều trị huyết khối tĩnh 150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong 10mg 2 lần/ngày trong 7 60mg 1 lần/ngày sau<br /> mạch sâu/thuyên tắc 21 ngày, sau đó 20mg 1 ngày, sau đó 5mg 2 khởi dùng heparin<br /> phổi lần/ngày lần/ngày<br /> Trọng lượng phân tử 628 436 460 548<br /> (Da)<br /> Tác dụng trên II Xa Xa Xa<br /> Sinh khả dụng (%) 6 63-79 66 50<br /> Thời gian đạt nồng độ tối 2-3 2-4 1-3 1-3<br /> đa (giờ)<br /> Thời gian bán hủy 12-17 7-13 8-15 9-11<br /> Gắn protein (%) 35 95 87 54<br /> Chuyển hóa 80% thận, 20% gan 1/3 thận, 2/3 gan 25% thận, 75% phân 35% thận, 63% gan<br /> Tương tác ức chế P-gp ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế ức chế CYP3A4, ức chế<br /> P-gp P-gp P-gp<br /> Chỉ định Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa đột quỵ và Phòng ngừa huyết khối<br /> tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tắc mạch hệ thống trong tĩnh mạch sâu sau thay<br /> rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van rung nhĩ không bệnh van khớp gối và háng (tại<br /> tim. tim. tim. Nhật)<br /> Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối Phòng ngừa huyết khối<br /> tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay tĩnh mạch sâu sau thay<br /> khớp gối và háng khớp gối và háng khớp gối và háng<br /> <br /> Nghiên cứu RE-LY cho thấy dabigatran ở cứu RE-ALIGN, nghiên cứu này đã phải chấm<br /> liều 150mg 2 lần/ngày vượt trội hơn warfarin dứt sớm vì quá nhiều biến cố thuyên tắc huyết<br /> trong ngăn ngừa đột quỵ và tắc mạch hệ thống khối và chảy máu ở những bệnh nhân điều trị<br /> với nguy cơ chảy máu lớn là như nhau . Lợi ích dabigatran(7).<br /> của dabigatran cũng đã được chứng minh trong Nguy cơ chảy máu<br /> phòng ngừa thuyên tắc huyết khối sau phẫu Trong nghiên cứu RE-LY, tỉ lệ chảy máu<br /> thuật thay khớp gối hoặc khớp háng và trong nặng là 3,36% ở nhóm warfarin so với 2,71% mỗi<br /> điều trị các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh năm ở nhóm điều trị 110mg dabigatran (P<br /> mạch cấp tính . Thuốc không được khuyến cáo ở =0,003) và 3,11% mỗi năm ở nhóm điều trị 150mg<br /> bệnh nhân có van tim cơ học dựa trên nghiên<br /> <br /> <br /> 16<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> dabigatran (P =0,31). Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa tử vong nhưng tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa<br /> nặng cao hơn có ý nghĩa thống kê ở liều 150mg nặng so với warfarin .<br /> dabigatran, nhưng xuất huyết đe dọa tính mạng Một nghiên cứu khác của Hernandez sử<br /> và xuất huyết não thường xảy ra hơn với dụng chung các dữ liệu này lại đi đến kết luận<br /> warfarin so với cả hai liều dabigatran. Kết quả khác. Nghiên cứu này trên một tập hợp nhỏ<br /> của XHN cũng tốt hơn ở nhóm điều trị hơn nhiều (631 bn dabigatran) với cỡ mẫu<br /> dabigatran với tỉ lệ chảy máu gây tử vong và số chọn ngẫu nhiên 5% bn bảo hiểm y tế với<br /> lượng bệnh nhân cần phẫu thuật cấp cứu thấp rung nhĩ mới chẩn đoán khởi dùng dabigatran<br /> hơn , dabigatran có tỉ lệ chảy máu chu phẫu là hoặc warfarin và có thời gian nghiên cứu ngắn<br /> tương đương với warfarin . Dữ liệu từ siêu phân hơn (11 tháng, 10/2010-10/2011). Dabigatran<br /> tích xác nhận có sự giảm tỉ lệ chảy máu nặng phối hợp với tỉ lệ chảy máu nặng cao hơn (tỉ<br /> (nguy cơ tương đối [RR] 0,88; KTC 95% 0,78-0,98] số nguy cơ [HR] 1,3; KTC 95% 1,20-1,41), nguy<br /> và XHN ở bn điều trị dabigatran so với thuốc cơ xuất huyết tiêu hóa cao hơn (HR 1,58; KTC<br /> kháng vitamin K(2). 95% 1,36-1,83) nhưng nguy cơ XHN thấp hơn<br /> Sau khi phê duyệt dabigatran đầu tiên tại (HR 1,85; KTC 95% 1,64-2,07).<br /> Mỹ năm 2010, FDA đã nhận được số lượng các Cần nhiều dữ liệu hơn nữa để hiểu rõ hơn về<br /> báo cáo bất thường về chảy máu kết hợp với sử các nguy cơ phối hợp với việc sử dụng ở thế giới<br /> dụng loại thuốc này. Cơ sở dữ liệu Mini-Sentinel thực, đặc biệt là ở những bệnh nhân nguy cơ cao.<br /> đã kiểm tra so sánh XHN và xuất huyết tiêu hóa<br /> ĐOHIỆUQUẢCỦATHUỐCKHÁNGĐÔNG<br /> ở những bn mới dùng dabigatran và warfarin từ<br /> tháng 10/2010 đến tháng 5/2011. Kết quả cho Mặc dù, không cần theo dõi thường quy<br /> thấy tỉ lệ chảy máu do dùng dabigatran trong trong điều chỉnh liều NOAC, nhưng trong<br /> thời gian đó không cao hơn so với bn dùng những tình huống đặc biệt (quá liều, chảy máu<br /> warfarin và kết luận rằng số lượng lớn các báo cấp hoặc trong trường hợp phẫu thuật cấp cứu)<br /> cao ca lâm sàng về chảy máu liên quan với một số xét nghiệm có thể giúp đánh giá tác dụng<br /> dabigatran có thể giải thích là xu hướng thiên vị của thuốc kháng đông. Đối với dabigatran, xét<br /> trong báo cáo tác dụng phụ của các loại thuốc nghiệm nhạy nhất là thời gian thrombin (TT) để<br /> mới phát hành, còn gọi là hiệu ứng Weber . đo hoạt động trực tiếp của thrombin. Thời gian<br /> Các nghiên cứu khác về thuốc sau khi ra thị đông ecarin (ecarin clotting time - ECT) và TT<br /> trường cũng đề cập đến sự an toàn của xác định bởi test Hemoclot cũng đo trực tiếp ức<br /> dabigatran trong thực tế. Một nghiên cứu đoàn chế thrombin nhưng ít nhạy. Trong số các xét<br /> hệ lớn ở Đan Mạch trên 4.978 bệnh nhân bảo nghiệm đông máu thường quy, thời gian<br /> hiểm y tế điều trị dabigatran đã không tìm thấy thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT) có<br /> bằng chứng chảy máu quá mức so với warfarin . thể giúp đánh giá về hoạt động kháng đông của<br /> Xuất huyết dạ dày-ruột do dabigatran liều dabigatran nhưng không có sự tương quan<br /> 110mg x 2 lần/ngày là thấp hơn và tương tự với tuyến tính, đặc biệt ở nồng độ trên ngưỡng điều<br /> liều dabigatran 150mg x 2 lần/ngày, trong khi trị . Không có xét nghiệm nào ở đây có thể đánh<br /> XHN là thấp hơn ở cả hai liều dabigatran. Tương giá chính xác độ mạnh của thuốc kháng đông(10).<br /> tự như vậy, kết quả của một nghiên cứu quan sát Kiểm soát<br /> đoàn hệ so sánh dabigatran với warfarin trong Các biện pháp chung<br /> thời gian 27 tháng (10/2010-12/2012) trên hơn<br /> Cho đến khi có thuốc giải để sử dụng trên<br /> 134.000 bệnh nhân lớn tuổi (18.205 bn<br /> lâm sàng, điều trị hỗ trợ vẫn đóng vai trò<br /> dabigatran), cho thấy dabigatran phối hợp với<br /> chính trong trường hợp có biến chứng xuất<br /> giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ, XHN và<br /> <br /> <br /> 17<br /> Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016<br /> <br /> huyết. Tạm ngưng thuốc, kiểm tra nguồn chảy Yếu tố VIIa tái tổ hợp (0,1 hoặc 0,5 mg/kg)<br /> máu và nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ cho thấy làm giảm thời gian chảy máu và kéo dài<br /> chung bao gồm đè ép, cầm máu bằng phẫu aPTT do dabigatran (bolus 1 mmol/kg + 0,5<br /> thuật hay nội soi và bù dịch và các sản phẩm mmol/kg truyền tĩnh mạch trong 25 phút) trong<br /> máu . Có thể sử dụng than hoạt tính nếu nghi mô hình chảy máu đuôi chuột. Tuy nhiên, trái<br /> ngờ dùng quá liều thuốc gần nhất (2 giờ) . Lọc ngược với PCC, rFVIIa không làm giảm sự mở<br /> máu cũng có thể xem xét để loại bỏ thuốc đặc rộng khối máu tụ hoặc tử vong trong mô hình<br /> biệt ở bệnh nhân suy thận. Trong một nghiên chuột XHN. Thuốc đã được sử dụng để kiểm<br /> cứu trên 6 bn bệnh thận mãn giai đoạn cuối soát chảy máu sau phẫu thuật tim liên quan tới<br /> đang chạy thận nhân tạo được điều trị một dabigatran nhưng bằng chứng của khuyến cáo<br /> liều 50mg dabigatran, 62% thuốc lưu hành đã này là yếu .<br /> được loại bỏ sau 2 giờ và 68% sau 4giờ(10). Thuốc chống tiêu sợi như acid tranexamic<br /> Thuốc cầm máu hoặc aprotinin đã chứng minh không hiệu quả<br /> Trong mô hình chảy máu đuôi chuột, aPCC trong việc giảm thời gian chảy máu do các thuốc<br /> ở liều 50 hoặc 100 U/kg đã giảm đáng kể thời ức chế trực tiếp thrombin và không được<br /> gian chảy máu kéo dài do dùng dabigatran liều khuyến cáo cho bệnh nhân dùng dabigatran .<br /> cao (1 mmol/kg bolus + 0,5 mmol/kg/giờ truyền Thuốc hóa giải<br /> trong 25 phút) . Tương tự như vậy, trong mô Mặc dù, các biện pháp hỗ trợ và thay thế các<br /> hình chuột XHN PCC 4 yếu tố với liều 100 U/kg yếu tố đông máu bằng PCC hoặc rFVIIa có thể<br /> ngăn chặn sự mở rộng khối máu tụ do cứu sống bn và vẫn còn là nền tảng trong kiểm<br /> dabigatran . Nhưng các nghiên cứu trên người soát hiện nay, nhưng điều trị tối ưu trong trường<br /> báo cáo kết quả không giống như vậy. Marlu sử hợp chảy máu do thuốc kháng đông là sử dụng<br /> dụng test thrombin generation (TG) và thấy PCC các thuốc hóa giải đặc hiệu và bất hoạt các thuốc<br /> 4 yếu tố làm hóa giải tác dụng kháng đông của kháng đông.<br /> dabigatran (trong ống nghiệm) và đặc biệt là<br /> Idarucizumab là một antidote đặc hiệu cho<br /> FEIBA ở người tình nguyện khỏe mạnh. Phức<br /> dabigatran được phát triển bởi Boehringer<br /> hợp prothrombin đậm đặc có tiềm năng trong<br /> Ingelheim. Phân tử này là một mảnh kháng thể<br /> điều chỉnh thrombin nội sinh, trong khi FEIBA<br /> nhân bản gắn với dabigatran với ái lực lớn hơn<br /> điều chỉnh thrombin đỉnh, độ trễ (lag-time) và<br /> thrombin khoảng 350 lần, ngăn chặn việc gắn kết<br /> thời gian đạt đỉnh. Nghiên cứu đầu tiên trên cơ<br /> với thrombin và trung hòa tác dụng kháng đông<br /> thể người đã được Eerenberg tiến hành nhằm<br /> của thuốc . Trong nghiên cứu in vivo ở chuột cho<br /> đánh giá hiệu quả của PCC 4 yếu tố trong phục<br /> thấy ở nồng độ dabigatran 200 ng/ml tác dụng<br /> hồi tác dụng kháng đông của dabigatran và<br /> trung hòa xảy ra trong vòng 1 phút sau tiêm một<br /> rivaroxaban. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên,<br /> liều bolus tĩnh mạch idarucizumab. Ở người, các<br /> kiểm soát giả dược trên 12 nam tình nguyện<br /> kết quả từ nghiên cứu đầu tiên pha 1 đã được<br /> khỏe mạnh điều trị dabigatran 150mg x 2<br /> trình bày tại hội nghị khoa học 2013 của Hội Tim<br /> lần/ngày hoặc rivaroxaban 20mg mỗi ngày trong<br /> mạch Mỹ. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù<br /> 2,5 ngày, sau đó được bolus 50 UI/kg PCC hoặc 1<br /> đôi, kiểm soát giả dược này trên 145 nam tình<br /> thể tích nước muối tương đương. Sau thời gian<br /> nguyện khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã đánh<br /> lọc sạch (washout period), các nhóm thay đổi<br /> giá sự an toàn, khả năng dung nạp, dược động<br /> chéo để nhận thuốc kháng đông khác theo giao<br /> học và dược lực học của các mảnh kháng thể<br /> thức tương tự. Dabigatran làm tăng aPTT, ECT<br /> này. Trong bước đầu tiên, khả năng dung nạp<br /> và TT, nhưng PCC không thể hóa giải được<br /> của các mảnh kháng thể được thử nghiệm bằng<br /> những tác dụng kháng đông này.<br /> <br /> <br /> 18<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 20 * Số 3 * 2016 Tổng Quan<br /> <br /> cách truyền tĩnh mạch tăng liều lên đến 8g. Bước cứu pha 3 (RE-VERSE AD) đang được tiến hành<br /> thứ hai, đánh giá khả năng hóa giải kháng đông trên những bệnh nhân chảy máu do dabigatran<br /> do dabigatran với truyền ba liều khác nhau (1, 2 hoặc cần phải phẫu thuật cấp cứu(6).<br /> và 4 g) trong 5 phút sau điều trị trước đó với Một thuốc hóa giải tác dụng kháng đông<br /> dabigatran (220mg x 2 lần/ngày trong 3 ngày). khác là ciraparantag (PER977), đây là 1 phân tử<br /> Tác dụng kháng đông của dabigatran và sự hóa cation nhỏ tổng hợp, tan trong nước được phát<br /> giải thuốc được đánh giá bằng test pha loãng TT triển bởi Perosphere Inc. Thuốc gắn với heparin<br /> (Hemoclot DTI assay), TT, aPTT, ECT và thời không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử<br /> gian đông máu hoạt hóa (activated clotting time thấp, fondaparinux, dabigatran và các thuốc ức<br /> - ACT). Dabigatran kéo dài thời gian đông máu chế yếu tố Xa mới bằng liên kết hydro và tương<br /> của tất cả các chỉ điểm( marker) đông máu và có tác charge-charge (charge-charge interaction) .<br /> sự hóa giải phụ thuộc liều dùng khi tăng liều Trong các xét nghiệm cầm máu<br /> thuốc antidote. thromboelastography (ex vivo) và trong mô hình<br /> chảy máu đuôi chuột cắt ngang (rat-tail-<br /> transection bleedingmodel), ciraparantag đã hóa<br /> giải hoàn toàn tác dụng của dabigatran,<br /> rivaroxaban, apixaban, edoxaban, fondaparinux<br /> và heparin. Nhưng những nghiên cứu trên<br /> người điều trị dabigatran hiện chưa có(6).<br /> THUỐC ỨC CHẾ TRỰC TIẾP YẾU TỐ Xa:<br /> RIVAROXABAN, APIXABAN VÀ<br /> EDOXABAN<br /> Dược lí học<br /> Rivaroxaban và apixaban là hai thuốc ức chế<br /> trực tiếp yếu tố Xa hiện được chấp thuận tại Bắc<br /> Hình 2: Cơ chế hoạt động của các thuốc NOAC và<br /> Mỹ và Châu Âu, trong khi Edoxaban đã được<br /> antidote của chúng. (A) Phức hợp prothrombinase gồm<br /> chấp thuận ở Nhật từ tháng 4/2011. Các thuốc<br /> yếu tố Xa và IIa, xúc tác quá trình chuyển prothrombin (II)<br /> này ức chế có thể hóa giải yếu tố Xa tự do và yếu<br /> thành thrombin (IIa) dẫn tới tạo fibrin và kết tập tiểu cầu.<br /> Dabigatran ức chế trực tiếp thrombin còn các thuốc ức chế tố Xa gắn với cục máu đông, do đó ngăn ngừa sự<br /> yếu tố Xa (a-Xa) ức chế trực tiếp yếu tố Xa. (B) Andexanet chuyển đổi prothrombin thành thrombin và sau<br /> alfa (And-a) là 1 thuốc bất hoạt yếu tố Xa tái tổ hợp, nó gắn đó hình thành cục máu đông fibrin. Chúng có<br /> với các thuốc ức chế yếu tố Xa trong tuần hoàn và cho phép khả dụng sinh học cao, dao động khoảng 50%<br /> yếu tố Xa chuyển prothrombin thành thrombin và phục hồi đối với apixaban, 62% với edoxaban và đến<br /> dòng thác đông máu. (C) Idarucizumab (aDabi-Fab) là 100% với rivaroxaban khi dùng kèm với thức ăn<br /> mảnh kháng thể người, nó gắn với dabigatran ngăn không . Sự khác nhau chính là liều dùng một lần mỗi<br /> cho thuốc gắn với thrombin và trung hòa tác dụng kháng<br /> ngày đối với rivaroxaban và edoxaban so với<br /> đông của thuốc. (D) Phân tử nhỏ ciraparantag tổng hợp<br /> gắn hoàn toàn với các thuốc NOAC, phục hồi tác dụng blốc<br /> liều hai lần mỗi ngày của apixaban (bảng 1)(4).<br /> các yếu tố đông máu. (nguồn Enriquez A., 2015, European Rivaroxaban, apixaban và edoxaban có hiệu<br /> Society of Cardiology) quả như nhau hoặc cao hơn enoxaparin trong<br /> Thời gian thrombin bị hóa giải từ tỉ lệ >14 lần phòng ngừa các biến cố huyết khối tắc mạch sau<br /> so với ban đầu xuống