Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:12

Thêm vào BST

Báo xấu

27
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1 trình bày khảo sát các đặc trưng kiểu hình, kiểu gen và đáp ứng điều trị của hội chứng Alport (HC Alport) ở trẻ em.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1

Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 Research Paper Alport Syndrome in Children - Hereditary Nephritis That Can Be Underdiagnosed: Experiences of Children Hospital I Nguyen Duc Quang*, Hoang Vinh An, Tran Minh Dung, Than Thi Thuy Hien Children Hospital No.1, 341 Su Van Hanh, Ward 10, District 10, Ho Chi Minh City, Vietnam Received 1 March 2022 Revised 15 March 2022; Accepted 25 March 2022 Abstract Objectives: Survey characteristics of phenotypes, genotypes and therapeutic responses of children with Alport syndrome. Methods: This retrospective, case series study included children diagnosed Alport syndrome based on discovery of genetic mutations in one of the COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes who were treated at Department of Nephrology and Endocrinology, Children Hospital 1 from January 2013 to March 2020. Results: Alport syndrome was diagnosed in ten children: 9 cases with X-linked and 1 case with autosomal recessive inheritance. Median age at symptomatic onset was 12 (from 3 to 15 years old), male to female ratio was 9/1. The presenting features encompassed: microscopic hematuria (100%), microscopic and macroscopic hematuria (30%), microscopic hematuria and nephrotic-range proteinuria (50%), nephrotic syndrome (50%), hypertension (30%). Median glomerular filtration rate at disease onset was 114.2 (from 72.9 to170.3 ml/ min/1.73m2). Sensorineural deafness was observed in 3 children: at disease onset in 1 case (13 years old), later appearance in two other cases (11 and 14 years old). Diagnoses of renal biopsies revealed: focal segmental glomerulosclerosis in 6 cases, minimal change disease in 2 cases, type I membranoproliferative glomerulonephritis in 1 case, and IgA nephropathy in 1 case. Of 6 patients treated with immunosuppressants, 5 cases with early steroid-resistant nephrotic syndrome as presenting features achieved only partial remission and remained significant proteinuria at last observations. On the latest follow-up with median time of 23 months (from 1 to 80 months), stage 3B, 3A, and 2 chronic kidney disease were observed in 1, 2, and 1 patient, respectively. Conclusions: Discovering disease-causing mutations in one of the COL4A3, COL4A4, or COL4A5 genes could help to confirm the diagnosis of Alport syndrome in doubtful cases. Immunosuppressive treatment did not benefit these cases. Keywords: Alport syndrome, gene mutation, COL4A3, COL4A4, COL4A5, treatment, children * Corresponding author. E-mail address: drquang73@yahoo.com https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.396 44
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 45 Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1 Nguyễn Đức Quang*, Hoàng Vĩnh An, Trần Minh Dung, Thân Thị Thúy Hiền Bệnh viện Nhi đồng 1, 341 Sư Vạn Hạnh, Phường 10, Quận 10, Tp. Hồ Chí Minh, Việt Nam Nhận ngày 1 tháng 3 năm 2022 Chỉnh sửa ngày 15 tháng 3 năm 2022; Chấp nhận đăng ngày 25 tháng 3 năm 2022 Tóm tắt Mục tiêu: Khảo sát các đặc trưng kiểu hình, kiểu gen và đáp ứng điều trị của hội chứng Alport (HC Alport) ở trẻ em. Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca các trường hợp được chẩn đoán HC Alport dựa trên phát hiện đột biến gây bệnh một trong các gen COL4A3, COL4A4, và COL4A5 được điều trị tại khoa Thận - Nội tiết, Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến tháng 03/2020. Kết quả: 10 trẻ được chẩn đoán HC Alport: 9 di truyền liên kết NST-X, 1 di truyền lặn NST thường. Tuổi trung vị lúc khởi phát triệu chứng là 12 tuổi (từ 3 đến 15 tuổi), tỷ số nam/nữ là 9/1. Các biểu hiện lúc khởi bệnh gồm: tiểu máu vi thể (100%), tiểu máu vi thể + đại thể (30%), tiểu máu vi thể kèm tiểu đạm ngưỡng thận hư (50%), hội chứng thận hư (50%), cao huyết áp (30%). Độ lọc cầu thận trung vị lúc khởi bệnh là 114,2 (từ 72,9 đến 170,3 ml/phút/1,73m2). Điếc thần kinh được ghi nhận ở 3 bệnh nhân (BN): lúc khởi bệnh ở 1 BN (13 tuổi), khởi phát sau đó ở 2 BN (11 tuổi và 14 tuổi). Chẩn đoán giải phẫu bệnh mô thận bao gồm: 6 trường hợp xơ hoá cầu thận khu trú từng phần, 2 trường hợp sang thương tối thiểu, 1 trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng type I, và 1 trường hợp bệnh thận IgA. 5/6 BN được điều trị thuốc ức chế miễn dịch có biểu hiện ban đầu là hội chứng thận hư kháng steroid sớm: cả 5 trường hợp này chỉ đạt được lui bệnh một phần và ở lần tái khám sau cùng, tất cả đều còn đạm niệu đáng kể. Ở lần tái khám sau cùng, thời gian theo dõi trung vị 23 tháng (từ 1 đến 80 tháng), bệnh thận mạn giai đoạn 3B ở 1 BN, giai đoạn 3A ở 2 BN, và giai đoạn 2 ở 1 BN. Kết luận: Phát hiện đột biến gây bệnh trong các gen COL4A3, COL4A4, hoặc COL4A5 giúp chẩn đoán xác định các trường hợp nghi ngờ HC Alport. Điều trị thuốc ức chế miễn dịch không mang lại lợi ích cho các trường hợp này. Từ khóa: HC Alport, đột biến gen, COL4A3, COL4A4, COL4A5, điều trị, trẻ em * Tác giả liên hệ E-mail address: drquang73@yahoo.com https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.396
46 N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 I. Đặt vấn đề gen. Sinh thiết thận mang lại lợi ích hỗ trợ THC Alport là một bệnh viêm thận di truyền chẩn đoán XLAS, ARAS, và các bệnh thận do các đột biến một trong các gen COL4A3, không do Alport khi được nhuộm miễn dịch COL4A4, COL4A5 lần lượt mã hóa cho các collagen nhóm IV. Tỷ lệ phát hiện đột biến chuỗi α3, α4, α5 của collagen nhóm IV trong là 80 - 90% BN nam XLAS khi sử dụng giải cấu tạo màng đáy cầu thận [1]. Các đột biến thể trình tự trực tiếp gen COL4A5 [1]. Giải trình lặn hoặc trội các gen COL4A3 và COL4A4, tự thế hệ mới cho phép phân tích nhanh cùng trên nhiễm sắc thể (NST) số 2 thì ít gặp, trong lúc các đột biến trong COL4A3, COL4A4, và khi các đột biến gen COL4A5 thể trội liên kết COL4A5, giảm được thời gian và giá thành NST-X thường gặp hơn [2]. Tỷ lệ mắc toàn bộ tầm soát, giúp chẩn đoán xác định và tạo thuận ước đoán của HC Alport ở Mỹ là 1:5000, chiếm lợi cho việc tham vấn di truyền hợp lý trong 2,3% dân số ghép thận ở Mỹ và 1-2% bệnh HC Alport [6]. Chẩn đoán di truyền phân tử thận giai đoạn cuối (ESRD) ở châu Âu. Những giúp giảm sai sót trong việc làm sáng tỏ các con số này có lẽ thấp hơn thực tế, vì có thể bỏ kiểu hình ở thận [7]. Cho đến nay, chưa có các sót các ca bệnh trong những gia đình nhỏ hoặc thử nghiệm can thiệp có nhóm chứng cho HC ca lẻ tẻ [3]. Biểu hiện đặc trưng của bệnh là Alport ở người, mục tiêu điều trị là làm chậm tiểu máu có tính gia đình, tiểu đạm và tiến triển tiến triển bệnh thận và làm chậm nhu cầu điều không thể tránh khỏi đến ESRD. Các biểu hiện trị thay thế thận. Thuốc ức chế men chuyển ngoài thận gồm điếc thần kinh, các bất thường angiotensin (ACEI) là chọn lựa hàng đầu, hai ở mắt như thủy tinh thể hình nón trước hoặc thuốc thay thế hàng thứ hai là ức chế thụ thể thay đổi sắc tố võng mạc và các khối u cơ trơn angiotensin (ARB) hoặc ức chế aldosteron. ở thực quản…Thời gian tiến triển đến ESRD Điều trị sớm từ khi xuất hiện tiểu albumine vi thay đổi tùy thuộc vào giới tính và kiểu gen bất thể có hiệu quả làm chậm tiến triển đến ESRD thường: khả năng ESRD là 50% lúc 25 tuổi, ở những BN có nguy cơ cao [8]. 80% lúc 40 tuổi và 100% lúc 60 tuổi ở các BN Theo sự hiểu biết của chúng tôi, chưa có nam HC Alport liên kết NST-X (XLAS) không báo cáo nào về HC Alport ở trẻ em Việt Nam điều trị. Trong khi ở BN nữ XLAS, khả năng do hạn chế phương tiện chẩn đoán di truyền này là 12% lúc 45 tuổi, 30% lúc 60 tuổi và phân tử. Các ca HC Alport có thể bị chẩn đoán 40% lúc 80 tuổi [1-3]. Với các BN HC Alport lầm với một bệnh cầu thận khác, đặc biệt là thể trội trên NST thường (ADAS), tiến triển các trường hợp không ghi nhận tiền sử gia tổn thương thận dường như nhẹ hơn XLAS, và đình gợi ý. Trong nghiên cứu này, chúng tôi tương tự với tiến triển ở những BN nữ XLAS báo cáo kinh nghiệm chẩn đoán và điều trị HC [4]. Dịch tễ học của ESRD ở những BN HC Alport tại Bệnh viện Nhi đồng 1 nhằm tránh Alport thể lặn trên NST thường (ARAS) có bỏ sót một bệnh cầu thận có thể can thiệp sớm lẽ tương tự như các BN nam XLAS, với tuổi để làm chậm tiến triển đến ESRD. trung vị ESRD là 22,5 tuổi (10 - 38 tuổi) [5]. Chẩn đoán xác định HC Alport và chẩn đoán II. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu phân biệt với những nguyên nhân khác gây Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca tiểu máu cầu thận có tính chất gia đình và lẻ Đối tượng nghiên cứu: Tất cả các trường tẻ dựa trên đánh giá lâm sàng, dữ liệu phả hệ, hợp có chẩn đoán HC Alport dựa trên phát hiện sinh thiết da, sinh thiết thận và xét nghiệm đột biến gây bệnh một trong các gen COL4A3,
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 47 COL4A4 và COL4A5 được điều trị tại khoa Duy Dương, phường 3, quận 10, thành phố Hồ Thận, Bệnh viện Nhi đồng 1 từ tháng 01/2013 Chí Minh, Việt Nam), với tiêu chí chọn vào là đến tháng 03/2020. các trường hợp nghi ngờ HC Alport: tiểu máu Tất cả BN trong nghiên cứu được đánh giá ± tiểu đạm kèm các biểu hiện ngoài thận như lâm sàng ban đầu bởi các bác sĩ Thận, đánh điếc, bất thường ở mắt hoặc tiền sử gia đình giá thính lực dựa trên khám lâm sàng và đo gợi ý. Giải trình tự thế hệ mới 28 gen mục thính lực đồ bởi các bác sĩ chuyên khoa Tai tiêu (bao gồm cả 3 gen COL4A3, COL4A4, mũi họng, và tầm soát các bất thường ở mắt COL4A5) có liên quan đến hội chứng thận hư. bởi các bác sĩ chuyên khoa Mắt của Bệnh viện Độ lọc cầu thận được phỏng đoán theo công Nhi Đồng 1 khi có các bất thường ở tai, mắt thức Schwartz dựa trên creatinin máu đo bằng và/hoặc tiền sử gia đình gợi ý hoặc đã có chẩn phương pháp Jaffe [9]. đoán xác định HC Alport dựa trên kết quả Các số liệu nghiên cứu được thu thập theo phân tích gen. mẫu thu thập số liệu soạn trước để bảo đảm Các mẫu sinh thiết thận được phân tích tính thống nhất của các biến số. Số liệu thu dưới kính hiển vi quang học và huỳnh quang thập được xử lý và phân tích bằng phần mềm (nhuộm IgG, IgA, IgM, C3, C1q, fibrinogen) SPSS version 20.0. bởi 1 bác sĩ chuyên đọc sinh thiết thận tại Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Nhi đồng 1. III. Kết quả Xét nghiệm phân tích di truyền được thực Nghiên cứu bao gồm 10 trẻ được chẩn đoán hiện tại hai trung tâm. Trước năm 2018, mẫu HC Alport. Tuổi trung vị lúc khởi phát triệu máu được gởi đến Viện Y học trẻ em, Đại học chứng là 12 tuổi (từ 3 đến 15 tuổi), tỷ số nam/ quốc gia Singapore trong hợp tác nghiên cứu nữ là 9/1. Các triệu chứng ghi nhận lúc khởi “Phân tích di truyền các bệnh thận ở trẻ em, bệnh gồm: tiểu máu vi thể (100%), tiểu máu vi thiếu niên và người lớn ở châu Á” với tiêu thể + đại thể (30%), tiểu máu vi thể kèm tiểu chí chọn bệnh là: (1) hội chứng thận hư bẩm đạm ngưỡng thận hư (50%), hội chứng thận sinh hoặc nhũ nhi, hoặc (2) hội chứng thận hư hư (50%), cao huyết áp (30%). Độ lọc cầu kháng steroid khởi phát trước 25 tuổi hoặc (3) thận trung vị lúc khởi bệnh là 114,2 (từ 72,9 tiểu đạm dưới ngưỡng thận hư kéo dài kèm đến 170,3 ml/phút/1,73m2), có 3 BN bị bệnh khởi phát trước 3 tuổi hoặc các dị dạng ngoài thận mạn giai đoạn 2. Điếc thần kinh được ghi thận phù hợp (điếc, thủy tinh thể hình nón), nhận ở 1/10 trẻ và không có trường hợp nào hoặc tiền sử gia đình đồng huyết thống. Giải ghi nhận bất thường mắt. Sinh thiết thận được trình tự thế hệ mới gen mục tiêu (144 gen, bao thực hiện ở 10 trường hợp với các chỉ định: hội gồm cả ba gen COL4A3, COL4A4, COL4A5) chứng thận hư kháng steroid sớm (4 trường sử dụng SeqCap EZ Choice, NimbleGen hợp), hội chứng thận hư lần đầu có tiền căn gia Roche được thực hiện. Những vùng mục tiêu đình suy thận, điếc (1 trường hợp), tiểu máu là những vùng mã hóa của gen, bao gồm các kèm tiểu đạm ngưỡng thận hư (5 trường hợp). vị trí cắt (-50/+50 nucleotides). Các mẫu có Chẩn đoán giải phẫu bệnh mô thận bao gồm: những biến thể đã biết được sử dụng làm chứng xơ hoá cầu thận khu trú từng phần (6 trường dương. HiSeq 4000 được sử dụng làm máy hợp), sang thương tối thiểu (2 trường hơp), giải trình tự. Từ năm 2019, mẫu máu được gởi viêm cầu thận tăng sinh màng type I (1 trường đến Viện Di truyền Y học (186 – 188 Nguyễn hợp), bệnh thận IgA (1 trường hợp).
48 N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 Bảng 1. Các đặc điểm lâm sàng và sinh thiết thận lúc khởi phát bệnh Tiền Tiểu Tiểu Cao GFR BN Tuổi Giới Điếc Mắt GPB căn gia máu đạm HA ml/ph/1,73m2 đình Đại thể 1 13 Nam có không 121,2 có không FSGS có1 + vi thể 2 9 Nam Vi thể có không 107,1 không không FSGS có2 Đại thể 3 12 Nam có không 137,6 không không FSGS có3 + vi thể 4 15 Nam Vi thể có có 83,0 không không FSGS có4 5 13 Nam Vi thể có không 170,3 không không MCD không 6 12 Nữ Vi thể HCTH có 72,9 không không FSGS không MPGN 7 3 Nam Vi thể HCTH có 101,5 không không không I 8 13 Nam Vi thể HCTH không 167,3 không không MCD không 9 9 Nam Vi thể HCTH không 86,5 không không FSGS có5 Đại thể 10 7 Nam HCTH không 132,2 không không IgA có6 + vi thể HCTH: hội chứng thận hư; FSGS: xơ hóa cầu thận khu trú từng phần; MCD: sang thương tối thiểu; MPGN I: viêm cầu thận tăng sinh màng type I; IgA: bệnh thận IgA. 1 : anh trai và cậu bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 15 tuổi và lúc 27 tuổi, mẹ bị viêm thận lúc 34 tuổi. 2 : mẹ viêm cầu thận mạn lúc 37 tuổi, dì ruột và ông ngoại suy thận lúc 40 tuổi và 59 tuổi. 3 : cậu ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 39 tuổi. 4 : chị ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 24 tuổi, anh ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối kèm điếc lúc 16 tuổi, cháu trai con chị ruột bị hội chứng thận hư. 5 : anh trai bị hội chứng thận hư lúc 3 tuổi và bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 16 tuổi. 6 : bà ngoại bệnh thận mạn giai đoạn cuối, dì ruột bị bệnh thận mạn. Tất cả 10 BN trong nghiên cứu đều được lấy mẫu máu gửi xét nghiệm đột biến gen, trong đó có 5 mẫu được phân tích tại Viện Y học trẻ em, Đại học quốc gia Singapore (BN số 6,7,8,9,10), 5 mẫu được phân tích tại Viện Di truyền Y học (BN số 1,2,3,4,5). Kết quả có 9 trường hợp đột biến gen COL4A5, di truyền liên kết NST-X và 1 trường hợp có đột biến dị hợp tử gen COL4A4 di truyền lặn trên NST thường kèm đột biến dị hợp tử gen COL4A1, di truyền trội trên NST thường (BN số 7). Đặc điểm các đột biến gen của BN được mô tả trong bảng 2.
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 49 Bảng 2. Đặc điểm các đột biến gen của BN Loại đột Thay đổi Thay đổi BN Gen Kiểu di truyền Exon biến nucleotide aminoacid 1 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 41 c.3713G>A p.GLy1238Asp c.625C>A, p.Pro209Thr, 2 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 11 c.629G>A p.Gly210Glu 3 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 35 c.3026G>T p.GLy1009Val 4 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 25 c.1913G>A p.Gly638Asp 5 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 39 c.3536G>T p.Gly1179Val 6 COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 28 c.C2215G p.P739A COL4A4 NST thường, lặn Sai nghĩa 46 c.T4349C p.I1450T 7 COL4A1 NST thường, trội Sai nghĩa 50 c.G4717A p.G1573R 8 COL4A5 Liên kết NST X Vô nghĩa 20 c.G1210T p.E404X 9 COL4A5 Liên kết NST X Lệch khung 49 c.4731-4734del p.H1577fs 10 COL4A5 Liên kết NST X Lệch khung 25 c.1797delG p.K599fs Có 6/10 BN được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch (BN số 2,6,7,8,9,10) và 4/10 BN chỉ điều trị bằng thuốc ACEI hoặc ARB (BN số 1,3,4,5). 5/6 BN được điều trị thuốc ức chế miễn dịch có biểu hiện ban đầu là hội chứng thận hư kháng steroids sớm: cả 5 trường hợp này chỉ đạt được lui bệnh một phần và ở lần tái khám sau cùng, tất cả đều còn đạm niệu đáng kể; 1/6 trường hợp được điều trị ban đầu với enalapril 19 tháng, sau đó kết hợp thêm prednisone 14 tháng mà đạm niệu vẫn còn ngưỡng thận hư. Trong 4/10 BN chỉ được điều trị giảm đạm niệu bằng Enalapril, 2/4 trường hợp lui đạm niệu một phần và 2/4 trường hợp đạm niệu không giảm (bảng 3). Ở lần tái khám sau cùng, thời gian theo dõi trung vị 23 tháng (từ 1 đến 80 tháng), có 1 BN bệnh thận mạn giai đoạn 3B, 2 BN bị bệnh thận mạn giai đoạn 3A, 1 BN bị bệnh thận mạn giai đoạn 2 (hình 1). Có 2 trường hợp mới xuất hiện điếc: BN số 2 (xuất hiện lúc 11 tuổi) và BN số 5 (xuất hiện lúc 14 tuổi), không có trường hợp nào mới xuất hiện tổn thương mắt. Bảng 3. Kết cục thận của BN ở lần tái khám sau cùng Cao GFR Thời gian theo BN Điều trị Phù Tiểu đạm HA ml/ph/1,73m2 dõi (tháng) 1 Enalapril không không 627 mg/mmol - 1 2 Pred*, Enalapril không không 7,7 g/1,73m2/24h 130,3 33 3 Enalapril không không 0,9 g/1,73m2/24h 138,3 3 4 Enalapril không không 293 mg/mmol 59 2 5 Enalapril không không 82 mg/mmol 150,7 14
50 N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 Cao GFR Thời gian theo BN Điều trị Phù Tiểu đạm HA ml/ph/1,73m2 dõi (tháng) Pred, CsA*, Tac*, 6 MMF, Enalapril, không không 385 mg/mmol 54,8 47 Losartan Pred*, CsA*, Tac*, 7 MMF*, CYC*, có có 142 mg/mmol 34,3 80 Enalapril 8 Pred, CsA, Enalapril không không 133,4 mg/mmol 123,9 31 Pred, CsA*, Tac, 9 không không 177 mg/mmol 75,3 74 Enalapril 10 Pred, Enalapril không có 13,1 g/1,73m2/24h 143,9 4 (mất theo dõi) *: đã ngưng thuốc lần tái khám sau cùng. Pred: prednisone; CsA: cyclosporine A; Tac: tacrolimus; MMF: mycophenolate mofetil; CYC: cyclophosphamide. Hình 1. Độ lọc cầu thận lúc khởi bệnh và ở lần tái khám sau cùng của BN
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 51 IV. Bàn luận Alport. Theo y văn, khám mắt cung cấp thông HC Alport được biểu hiện bằng tiểu máu tin hữu ích, dù các sang thương mắt thường vi thể ngay từ giai đoạn nhũ nhi, có thể kèm gặp ở bệnh nhân Alport khi bệnh tiến triển, ít tiểu máu đại thể từng đợt, tiểu albumine vi thể hiện diện ở các bệnh nhân trẻ [1]. tiến tới tiểu đạm rõ rệt, thậm chí hội chứng HC Alport được di truyền theo 3 thể: thận hư và tiến triển không thể tránh khỏi đến XLAS, ARAS và ADAS. Thể XLAS là do các ESRD. Các biểu hiện ngoài thận như điếc thần đột biến trong gen COL4A5, chiếm khoảng kinh và các bất thường ở mắt như thủy tinh 80% các trường hợp: các BN nam mang một thể hình nón trước thường xuất hiện ở giai allele COL4A5 đột biến, các BN nữ mang một đoạn thiếu niên và người trẻ [1]. Một nghiên allele bình thường và một allele đột biến nên cứu ban đầu trên 58 trẻ (42 nam, 16 nữ) được là thể khảm tùy biểu lộ các allele bình thường chẩn đoán HC Alport, ghi nhận 74% trường và đột biến vì sự bất hoạt một nhiễm sắc thể hợp được chẩn đoán trước 6 tuổi. Tiểu máu X. Thể ARAS, chiếm khoảng 15%, là do các vi thể kéo dài hoặc từng đợt 100%, tiểu máu đột biến trong cả hai allele của COL4A3 hoặc đại thể từng đợt 55,2%, tiểu đạm là một dấu COL4A4, có thể đồng hợp tử do đột biến hiệu không hằng định nhưng thường gặp. Tiểu được xác định trong cả hai allele của gen bị đạm tăng dần và hằng định, có hoặc không ảnh hưởng, hoặc dị hợp tử kép do các đột biến HCTH gợi ý tiên lượng xấu. Mất thính lực khác nhau được di truyền trong các gen bị ở 37 BN, được phát hiện từ 5 - 15 tuổi. Các ảnh hưởng từ cha mẹ. Thể ADAS là do các bất thường về mắt, thấu kính hình nón trước đột biến dị hợp tử trong các gen COL4A3 và hoặc các thay đổi hoàng điểm hiện diện ở hoặc COL4A4, chỉ chiếm khoảng 5% BN HC 18 trẻ [10]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, Alport [1]. Các đột biến của gen COL4A5 có 90% trường hợp khởi phát triệu chứng sau 6 thể tìm thấy trong toàn bộ 51 exon của gen mà tuổi, chỉ có 1 trường hợp lúc 3 tuổi vì biểu hiện không có các điểm nóng được xác định [1]. hội chứng thận hư. Chúng tôi cũng ghi nhận Trong một nghiên cứu trên 401 BN nam thuộc 100% có tiểu máu vi thể và 100% có tiểu đạm 195 gia đình với đột biến COL4A5, các mất rõ rệt (50% tiểu đạm ngưỡng thận hư và 50% đoạn lớn, các đột biến vô nghĩa, hoặc các đột hội chứng thận hư). Điều này chỉ ra tầm quan biến nhỏ làm thay đổi khung đọc làm các BN trọng của tầm soát sớm bệnh cầu thận tiềm ẩn nam bị ảnh hưởng có 90% khả năng phát triển bằng xét nghiệm nước tiểu thường quy. Có 3 ESRD trước 30 tuổi, trong khi nguy cơ tương BN trong nghiên cứu của chúng tôi có biểu tự lần lượt là 50 và 70% ở những BN có đột hiện điếc thần kinh: lúc khởi bệnh ở 1 BN (13 biến sai nghĩa hoặc vị trí cắt. Nguy cơ phát tuổi), khởi phát sau đó ở 2 BN (11 tuổi và 14 triển mất thính lực trước 30 tuổi xấp xỉ 60% tuổi). Quan sát này cũng tương tự như y văn, ở những BN có đột biến sai nghĩa, 90% cho khả năng mất thính lực lúc 15 tuổi là 50%, lúc những loại đột biến khác [3]. Ở các BN nữ 25 tuổi là 75%, lúc 40 tuổi là 90% ở BN nam XLAS, khả năng phát triển ESRD hoặc điếc XLAS và lúc 40 tuổi là 10%, lúc 60 tuổi là trước tuổi 40 lần lượt là 12% và 10% so với lần 20% ở BN nữ XLAS [1]. Các tổn thương mắt lượt là 90% và 80% ở trẻ trai và đàn ông. Do không được ghi nhận ở các BN nghiên cứu, có không có mối tương quan giữa kiểu gen-kiểu lẽ vì thời gian theo dõi của chúng tôi chưa đủ hình, và sự khác biệt lớn về kiểu hình trong dài để phát hiện các tổn thương ở mắt của HC cùng một gia đình nên tiên lượng sớm của HC
52 N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 Alport liên kết NST-X ở người mang gen vẫn Các biểu hiện lâm sàng của HC Alport cũng còn nhiều bàn luận. Các yếu tố nguy cơ tiến tương tự như các bệnh viêm cầu thận khác. triển suy thận đã được xác định: sự xuất hiện Nếu không có các biểu hiện ngoài thận như và tăng tiến triển đạm niệu và sự phát triển điếc thần kinh, các bất thường ở mắt hoặc tiền khuyết tật nghe [2]. Đối với thể ARAS, mối sử gia đình gợi ý, sẽ không thể chẩn đoán được tương quan giữa kiểu gen - kiểu hình tương HC Alport trên lâm sàng. Khoảng 10 - 15% tự thể XLAS, trong đó các đột biến vô nghĩa các đột biến của COL4A5 xuất hiện một cách có liên quan đến suy thận khởi phát sớm so tự phát, vì vậy có thể không ghi nhận tiền sử với các đột biến sai nghĩa gây ra bệnh ít nặng gia đình bệnh thận [1,3]. Tương tự, nghiên cứu [5]. Thể ADAS có sự biến thiên rộng về kiểu của chúng tôi cũng không ghi nhận tiền sử gia hình từ ESRD vào khoảng 50 tuổi tới tiểu máu đình trong 40% trường hợp. Hơn nữa, hình vi thể đơn độc không tiến triển. Tiến triển tổn ảnh sinh thiết thận dưới kính hiển vi quang học thương thận ở thể ADAS dường như nhẹ hơn không đặc hiệu, gồm dãn rộng chất gian mạch thể XLAS, và tương tự với tiến triển ở những và tăng sinh tế bào gian mạch và cuối cùng là BN nữ XLAS [4]. Trong nghiên cứu của chúng xơ hóa cầu thận khu trú từng phần thường gặp tôi, 90% các trường hợp là thể XLAS (gồm 8 ở những trẻ lớn và thiếu niên, đặc biệt là trẻ nam và 1 nữ) và 10% là thể ARAS (1 nam) trai [1,10]. Miễn dịch huỳnh quang mô thận cũng tương đồng với y văn [1]. Chúng tôi cũng thường âm tính, lắng đọng khu trú IgM và hoặc ghi nhận có 1 đột biến vô nghĩa (BN 8), 2 đột C3 được quan sát ở một vài BN, lắng đọng các biến mất nucleotide làm lệch khung dọc (BN globulin miễn dịch khu trú dọc theo màng đáy 9 và 10) và 6 đột biến sai nghĩa ở các BN còn cầu thận ở một vài BN có những thay đổi cầu lại trên gen COL4A5. Do số lượng BN ít và thận nặng [10]. Nhuộm miễn dịch đặc hiệu cho thời gian theo dõi ngắn, chúng tôi chưa thấy các chuổi α của collagen nhóm IV mới có thể rõ mối tương quan giữa kiểu gen-kiểu hình giúp chẩn đoán và phân biệt các thể XLAS và như các nghiên cứu khác [2-5]. Tuy nhiên, ARAS [1]. Quan sát dưới kính hiển vi điện tử chúng tôi nhận thấy cả 3 BN có đột biến gen có thể thấy những thay đổi đặc trưng của bệnh: nặng đều có biểu hiện hội chứng thận hư, là bất thường sớm nhất là giảm lan tỏa màng đáy một dấu hiệu tiên lượng nặng cho tiến triển cầu thận, tiến tới sang thương màng đáy cổ đến ESRD [2,10]. Trường hợp duy nhất thể điển gồm dày lan tỏa đi kèm sự chuyển dạng ARAS là BN nam, khởi bệnh bằng hội chứng đan rổ của lớp phiến đặc, các túi và vết đặc thận hư kháng steroid sớm lúc 3 tuổi, tiến triển trong màng, xếp lớp bề mặt thượng mô của đến bệnh thận mạn giai đoạn 3B lúc 8 tuổi. màng đáy và dính các chân giả [1]. Mẫu mô Đột biến phát hiện trên COL4A4 là dị hợp tử, thận của 10 BN trong nghiên cứu của chúng chưa đủ để giải thích cho kiểu hình của BN tôi khi đánh giá dưới kính hiển vi quang học này. Tuy nhiên, một đột biến dị hợp tử khác cũng có hiện tượng tăng sinh gian mao mạch, được ghi nhận trong gen COL4A1, chịu trách 1 trường hợp có màng đáy dày, viền đôi, có gai nhiệm cho bệnh mạch máu di truyền đi kèm (BN số 7), 6 trường hợp có xơ hoá cầu thận bệnh thận, các phình mạch và chuột rút cơ (hội khu trú từng phần. Khi đánh giá dưới kính hiển chứng HANAC) [1]. Chúng tôi không rõ có vi huỳnh quang, tất cả mẫu mô thận đều có phải sự tương tác giữa hai gen trên đã gây ra lắng đọng IgM ở vùng gian mao mạch hoặc các bất thường lâm sàng trên BN này? quai mao mạch, 1 trường hợp có lắng đọng cả
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 53 IgM, IgG, C3, C1q (BN số 7). Trong điều kiện BN có HC Alport, nhưng hiệu quả này chỉ tạm thực tế của chúng tôi, các mẫu sinh thiết thận thời. Độ lọc cầu thận giảm 11±6% trong vòng chưa được đánh giá dưới kính hiển vi điện tử 6 tháng nhưng vẫn ổn định sau đó. Có 5 BN và chưa nhuộm được các chuỗi α của collagen suy thận mạn vào lúc bắt đầu điều trị, trong số nhóm IV nên kết quả nhận được đều chẩn đoán này có 3 và 1 BN lần lượt đạt đến ESRD trong lầm với một bệnh cầu thận nguyên phát khác. vòng 1 và 3 năm. Dữ liệu này không hỗ trợ Chính vì vậy, xét nghiệm phân tích di truyền cho việc sử dụng CsA cho các BN Alport có đóng một vai trò quyết định trong chẩn đoán tiểu đạm, đặc biệt nếu có suy thận mạn [12]. xác định và giúp phân biệt các thể di truyền Theo Charbit M, điều trị CsA có thể giảm đạm của HC Alport. Tỷ lệ phát hiện đột biến là 80 niệu ở phần lớn BN Alport, nhưng có thể liên - 90% BN nam XLAS khi sử dụng giải trình quan tới độc thận, vì vậy không sử dụng lâu tự trực tiếp gen COL4A5. Giải trình tự thế hệ dài [13]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 4 mới cho phép phân tích nhanh cùng lúc các đột trường hợp (BN số 6,7,8,9) được điều trị thuốc biến trong COL4A3, COL4A4, và COL4A5 ức chế calcineurin (CsA hoặc Tac) vì biểu [1]. Trong một nghiên cứu gồm 70 gia đình có hiện hội chứng thận hư kháng steroids sớm: chẩn đoán FSGS di truyền, giải trình tự thế hệ cả 4 trường hợp này chỉ đạt được lui bệnh một mới giúp phát hiện các biến thể COL4A3 và phần. Sau khi có kết quả đột biến gen, chúng COL4A4 chiếm 10% nhóm BN [7]. tôi đã giảm liều dần và ngưng các thuốc ức Mục tiêu điều trị HC Alport là làm chậm chế miễn dịch, chỉ duy trì thuốc ACEI hoặc tiến triển bệnh thận và làm chậm nhu cầu điều ARB. Ở lần tái khám sau cùng, các BN này trị thay thế thận. Dấu hiệu sớm nhất của rối đều còn đạm niệu đáng kể. Đặc biệt, sinh thiết loạn chức năng màng lọc cầu thận trong HC thận lặp lại ở BN số 7 sau điều trị thuốc ức chế Alport là tiểu máu, tiếp theo là tiểu albumine calcineurin 61 tháng ghi nhận có dấu hiệu ngộ và tiểu đạm không chọn lọc tăng dần. Không độc thuốc. Dữ liệu của chúng tôi cũng không phải chính tổn thương màng đáy cầu thận mà ủng hộ việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch do hậu quả tiền viêm và tiền xơ hóa cả trong cho các BN Alport có tiểu đạm. Có 4/10 BN ống thận mô kẽ và cầu thận do tiểu đạm tiến của chúng tôi chỉ được điều trị giảm đạm niệu triển, cuối cùng dẫn tới ESRD [8]. Một nghiên bằng Enalapril, 2/4 trường hợp lui đạm niệu cứu quan sát trên 8 BN HC Alport được điều một phần và 2/4 trường hợp đạm niệu không trị CsA với khoảng thời gian điều trị trung giảm. Thời gian điều trị Enalapril cho các ca bình từ 7 đến 10 năm. Không có sự thay đổi bệnh trong nghiên cứu là chưa đủ dài (từ 1 có giá trị nồng độ creatinin huyết thanh so với đến 14 tháng), chúng tôi chưa thấy rõ hiệu quả trước khi điều trị CsA. Đạm niệu ở tất cả các giảm đạm niệu của thuốc. Nhiều nghiên cứu BN hoặc vẫn âm tính hoặc thấp hơn nhiều so quan sát đã báo cáo hiệu quả giảm đạm niệu với trước điều trị. Sinh thiết thận lần 2 được của enalapril và losartan trong HC Alport [14- thực hiện ở tất cả các BN sau 5 năm điều trị 17]. Một nghiên cứu trên 283 BN HC Alport, CsA, không có sự nặng lên các sang thương gồm nam liên kết NST-X hoặc đồng hợp tử hiện diện trên sinh thiết thận lúc đầu hoặc các trên NST thường được theo dõi trên 2 thập kỷ. sang thương điển hình của ngộ độc CsA [11]. BN được phân nhóm lúc bắt đầu điều trị, bao Ngược lại, Massella L và cộng sự ghi nhận gồm 33 người tiểu máu hoặc tiểu albumin vi CsA có hiệu quả trong việc giảm đạm niệu ở thể, 115 người tiểu đạm, 26 người giảm chức
54 N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 năng thận, và 109 người họ hàng không điều cho các trường hợp tiểu máu cầu thận kèm các trị. Tuổi trung vị bắt đầu điều trị thay thế thận biểu hiện ngoài thận như điếc thần kinh và/ ở những BN không điều trị thuốc ACEI là 22 hoặc có tiền sử gia đình gợi ý HC Alport hoặc tuổi, ở những BN giảm chức năng thận có điều hội chứng thận hư kháng steroid sớm, đặc biệt trị ACEI là 25 tuổi và ở những BN tiểu đạm các trường hợp không đáp ứng với thuốc ức có điều trị ACEI là 40 tuổi. Không có BN nào chế calcineurine. Chẩn đoán sớm HC Alport bị tiểu máu hoặc tiểu albumin vi thể tiến triển giúp tránh điều trị thuốc ức chế miễn dịch đến suy thận. Phân tích tuổi trung vị bắt đầu không cần thiết, đồng thời có thể khởi động điều trị thay thế thận ở các cặp anh em bị bệnh điều trị sớm ngay từ giai đoạn tiểu albumine cho thấy BN trẻ, được điều trị càng sớm càng vi thể ở những trẻ Alport có nguy cơ cao bằng kéo dài thời gian phải điều trị thay thế thận (trễ các thuốc ACEI và/hoặc ARB nhằm làm giảm hơn khoảng 13 năm so với anh chị lớn tuổi tốc độ tiến triển đến ESRD. không điều trị hoặc điều trị trễ). Điều trị giúp cải thiện có ý nghĩa khoảng thời gian sống sau tuổi trung vị 55 so với nhóm không điều trị. Vì Tài liệu tham khảo vậy, HC Alport có thể được điều trị bằng ACEI [1] Gerhard O, Bernd D, Derek M et al. càng sớm càng tốt để làm chậm suy thận và cải A Collaborative Transplant Study thiện thời gian sống. Kết quả này ủng hộ chẩn Report. HLA Matching in Pediatric đoán sớm và điều trị bảo vệ thận sớm ở những Kidney Transplantation: HLA Poorly BN có ít triệu chứng [17]. Theo khuyến cáo Matched Living Donor Transplants thực hành lâm sàng từ Tổ chức nghiên cứu HC Versus HLA Well-Matched Deceased Alport, thuốc ACEI là chọn lựa hàng đầu. Hai Donor Transplants Transplantation thuốc thay thế hàng thứ hai là ARB hoặc ức 2017;101(11):2789-2792. https://doi. chế aldosteron. Nếu không đạt được hiệu quả org/10.1097/TP.0000000000001811. giảm đạm niệu mong muốn, kết hợp ACEI với [2] Friedersdorff F, Banuelos-Marco B, Koch một thuốc ARB liều thấp hoặc aldosteron có MT et al. Immunological Risk Factors in thể làm giảm đạm niệu nhiều hơn có ý nghĩa Paediatric Kidney Transplantation. Res so với dùng một thuốc đơn độc mà không làm Rep Urol 2021;13:87-95. https://doi.org/ thay đổi có ý nghĩa huyết áp hoặc độ lọc cầu 10.2147/RRU.S289853. thận [8]. [3] Hamilton AJ, Plumb LA, Casula A et V. Kết luận al. Associations with kidney transplant Mặc dù nghiên cứu này là hồi cứu với số survival and eGFR decline in children ca tương đối ít, đây là báo cáo đầu tiên về HC and young adults in the United Alport ở trẻ em Việt Nam được chứng minh Kingdom: a retrospective cohort study. bằng hiện diện đột biến một trong các gen BMC Nephrol 2020;21:492. https:// COL4A3, COL4A4, và COL4A5. Các tiến bộ doi.org/10.1186/s12882-020-02156-2. trong chẩn đoán di truyền bằng phương pháp PMID: 33208146 giải trình tự thế hệ mới đã giúp rút ngắn thời [4] Min HC. Pediatric kidney gian trả kết quả và chi phí xét nghiệm. Chúng transplantation is different from adult tôi nhận thấy cần chỉ định xét nghiệm di truyền kidney transplantation. Korean J
N.D. Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol. 6, No. 2 (2022) 44-55 55 Pediatr 2018;61(7):205-209. https://doi. modern era of renal transplantation? org/10.3345/kjp.2018.61.7.205. Pediatr Nephrol 2021;36(1):31–40. [5] Charu G, Asha M. Renal transplantation https://doi.org/310.1007/s00467-019- in children: Current status and challenges. 04393-6. Apollo Medicine 2017;14(2),88- [11] Harambat J,Van Stralen KJ, Schaefer 89. https://doi.org/10.2016/j. F et al. Disparities in policies, apme.2017.02.009 practices and rates of pediatric kidney [6] Gjertson DW, Cecka JM. Determinants transplantation in Europe. Am J of long-term survivalof pediatric kidney Transplant 2013;13(8):2066–2074. grafts reported to the United Network https://doi.org/10.1111/ajt.12288 for Organ Sharing kidney transplant [12] Dharnidharka VR, Fiorina P, Harmon registry. Pediatr Transplant 2001;5(1):5– WE. Kidney transplantation in children. 15. https://doi.org/10.1034/j.1399- N Engl J Med 2014;371(6):549- 3046.2001.00137.x. 558. https://doi.org/10.1056/ [7] Foster BJ, Dahhou M, Zhang X et al. NEJMra1314376. Relative importance of HLA mismatch [13] Chaudhuri A, Gallo A, Grimm P. Pediatric and donor age to graft survival in deceased donor renal transplantation: young kidney transplant recipients. Transplantation 2013;96(5):469- An approach to decision making. II. 475. https://doi.org/10.1097/ Acceptability of a deceased donor TP.0b013e318298f9db kidney for a child, a snap decision at 3 AM. Pediatr Transplant 2015;19:785– [8] Williams RC, West LJ, Opelz G. The 791. https://doi.org/10.1111/petr.12582. risk of failure with HLA mismatch and recipient age in first pediatric (