Khảo sát các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của N-acylbenzotriazol

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> <br /> KHẢO SÁT CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP<br /> CÁC DẪN XUẤT CỦA N-ACYLBENZOTRIAZOL<br /> Lê Nguyễn Bảo Khánh*, Nguyễn Ngọc Hoàng**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: tổng hợp các dẫn xuất N-acylbenzotriazol, nhóm hợp chất hữu cơ có chứa nhóm carbonyl có khả<br /> năng chuyển hóa dễ dàng thành các hợp chất dị vòng, các hợp chất có hoạt tính sinh học như nội tiết tố, vitamin,<br /> acid amin...<br /> Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: phản ứng giữa acid carboxylic trong dung môi khan với các tác chất<br /> SOCl2 và benzotriazol trong môi trường khí trơ ở nhiệt độ phòng cho ra các sản phẩm N-acyl hóa.<br /> Kết quả: Tổng hợp được dẫn xuất 5 N-acylbenzotriazol khác nhau với cấu trúc được xác định bằng các<br /> phương pháp vật lý và quang phổ.<br /> Kết luận: Acyl hóa bằng nhóm hợp chất benzotriazol đem lại hiệu suất cao, quy trình dễ dàng, và sản phẩm<br /> bền, dễ vận dụng hơn so với các hợp chất acylclorid<br /> Từ khóa: acid carboxylic, tổng hợp, N-acylbenzotriazol, phản ứng dễ dàng<br /> <br /> ABSTRACT<br /> STUDY ON PREPARATION OF N-ACYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES<br /> Le Nguyen Bao Khanh, Nguyen Ngoc Hoang<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 114 - 117<br /> Object: Synthesis of N-acylbenzotriazoles to create a series of organic compound containing carbonyl group<br /> which can be easily converted into heterocyclic compounds, bio-active compounds such as: hormones, vitamins,<br /> amino acid…<br /> Subjects and research method: reaction between carboxylic acid, thionyle chloride and benzotriazole in<br /> anhydrous solvent at room temperature under inert pressure provides the N-acylation compound.<br /> Results: obtain 5 different N-acylbenzotriazoles and their structures were identified by various physical<br /> parameter and spectroscopic method.<br /> Conclusion: Acylation by benzotriazole compound brings higher yield reactions, practical process and the<br /> products are more stable, easier to handle than the acylchloride compound.<br /> Keywords: carboxylic acid, synthesis, N-acylbenzotriazol, mild reaction<br /> và/hoặc là chất lỏng có mùi khó chịu. NNỘI DUNG<br /> acylbenzotriazol có thể là một dẫn xuất hiệu quả<br /> Các hợp chất chứa carbonyl được sử dụng<br /> hơn của acid carboxylic để điều chế các hợp chất<br /> rộng rãi như là chất nền để tổng hợp các hợp<br /> quan trọng khác.do phương pháp tổng hợp đơn<br /> chất hữu cơ có cấu trúc phức tạp khác 1.<br /> giản, sản phẩm là chất rắn nên dễ dàng bảo<br /> Acylhalid và anhydrid acid thường được sử<br /> quản, ổn định, không có mùi vị khó chịu, không<br /> dụng như dẫn chất của acid carboxylic để tổng<br /> gây độc hại.2 Và thực tế đã cho thấy việc sử dụng<br /> hợp dẫn xuất carbonyl. Tuy nhiên, nhiều<br /> N-acylbenzotriazol tiện lợi trong việc điều chế<br /> acylhalid không ổn định, khó khăn để chuẩn bị,<br /> * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: DS. Lê Nguyễn Bảo Khánh<br /> ĐT: 0903956159<br /> <br /> 114<br /> <br /> Email: lnbkhanh@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> nhiều hợp chất khác nhau như tổng hợp các dị<br /> vòng,3 N-acylation,4 O-acylation,5 C-acylation,1 S-<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> acylation…(7) (Hình 1)<br /> <br /> Hình 1: Các hướng ứng dụng của các hợp chất N-acylbenzotriazol<br /> phản ứng.<br /> Nhận thấy rằng đây là nhóm dẫn xuất có<br /> nhiều tiềm năng, chúng tôi đã tiến hành khảo sát<br /> các điều kiện: dung môi, tỷ lệ tác chất của phản<br /> ứng tạo N-acylbenzotriazol trên các acid<br /> carboxylic khác nhau nhằm mục tiêu tạo nên<br /> một nhóm các dẫn chất trung gian phục vụ mục<br /> đích nghiên cứu.<br /> Phản ứng tạo dẫn xuất N-acylbenzotriazol<br /> xảy ra qua 2 giai đoạn.7 Giai đoạn 1, acid<br /> carboxylic phản ứng với thionylclorid để tạo dẫn<br /> xuất trung gian acyl halogen. Giai đoạn 2, dẫn<br /> chất trung gian acylclorid phản ứng với hợp chất<br /> benzotriazol và cho ra sản phẩm Nacylbenzotriazol cuối cùng (Hình 2).<br /> Theo cơ chế trên, benzotriazol cần cho phản<br /> ứng phải dư để trung hòa HCl trước khi phản<br /> ứng với acid nên tỷ lệ mol acid carboxylic :<br /> benzotriazol là 1: 3. Do thionylclorid dễ hút ẩm<br /> nên các dung môi THF và CH2Cl2 lần lượt được<br /> làm khan trên Na và CaH2 để sử dụng cho các<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Trong hỗn hợp gồm 10 mmol acid acetic<br /> trong 30 ml dicloromethan khan với 10 mmol<br /> SOCl2 dưới áp suất khí nitơ, cho thêm dung dịch<br /> benzotriazol (30 mmol) trong 30 ml<br /> dicloromethan. Để phản ứng ở nhiệt độ phòng.<br /> Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp<br /> mỏng. Sau khi kết thúc, trung hòa pha hữu cơ,<br /> rửa, làm khan và loại dung môi. Sản phẩm thô<br /> còn lẫn benzotriazol nên được tinh chế bằng<br /> phương pháp kết tinh lại.<br /> Với dung môi THF, phản ứng được tiến<br /> hành tương tự như trên. So sánh 2 quy trình,<br /> chúng tôi nhận thấy rằng hiệu suất của phản<br /> ứng là tương đương nhau, không có sự khác biệt<br /> rõ rệt giữa 2 dung môi. Tuy nhiên, khi sử dụng<br /> THF khan thì phản ứng cần phải đun hồi lưu.<br /> Ngoài ra, cuối quá trình phản ứng, do THF tan<br /> lẫn vào nước nên phải thêm dung môi hữu cơ<br /> khác để xử lý sản phẩm và việc đuổi dung môi<br /> cũng khó khăn hơn.<br /> <br /> 115<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> O<br /> <br /> O<br /> -HCl<br /> R<br /> <br /> +<br /> <br /> C<br /> O<br /> <br /> Cl<br /> <br /> H<br /> <br /> S<br /> <br /> R<br /> <br /> Cl<br /> <br /> O<br /> <br /> O<br /> <br /> -SO2<br /> <br /> Cl<br /> <br /> C<br /> S<br /> <br /> R<br /> <br /> C<br /> <br /> Cl<br /> <br /> O<br /> O<br /> <br /> Giai đoạn 1<br /> N<br /> <br /> N<br /> <br /> ..<br /> <br /> R C Cl<br /> O<br /> <br /> +<br /> <br /> N<br /> <br /> N<br /> <br /> H+<br /> <br /> N<br /> <br /> N<br /> H<br /> <br /> +<br /> <br /> O-<br /> <br /> R<br /> Cl<br /> <br /> -HCl<br /> N<br /> N<br /> N<br /> O<br /> <br /> R<br /> <br /> Giai đoạn 2<br /> Hình 2: Cơ chế phản ứng tạo N-acylbenzotriazol<br /> Từ những ưu điểm đó, chúng tôi đã chọn<br /> dung môi dicloromethan cho những phản ứng<br /> với các tác nhân: acid acetic, acid propionic, acid<br /> pivalic, acid benzoic, acid phenylacetic. Kết quả<br /> khảo sát được trình bày trong bảng sau (Bảng 1).<br /> Bảng 1: Kết quả khảo sát các phản ứng tổng hợp Nacylbenzotriazol<br /> Sản phẩm<br /> 1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol<br /> 1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol<br /> 1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol<br /> 1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3benzotriazol<br /> 1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol<br /> <br /> Thời gian Hiệu suất<br /> (h)<br /> (%)<br /> 1<br /> 87<br /> 1.5<br /> 90<br /> 2<br /> <br /> 85<br /> <br /> 2<br /> <br /> 78<br /> <br /> 1.5<br /> <br /> 92<br /> <br /> Qua khảo sát sơ bộ 5 hợp chất trên, có thể<br /> thấy rằng phản ứng tạo N-acetylbenzotriazol có<br /> thể thực hiện dễ dàng, cho hiệu suất cao (từ 78 92%), phản ứng sạch, không tạo tạp chất, sản<br /> phẩm dễ dàng kết tinh và có thể lưu giữ thời<br /> gian dài ở nhiệt độ phòng. Phản ứng có thể được<br /> làm ổ quy mô cao hơn nhằm tạo chất trung gian<br /> cho các quy trình tổng hợp những hợp chất có<br /> hoạt tính sinh học khác.<br /> <br /> 116<br /> <br /> THỰC NGHIỆM<br /> Các hóa chất và dung môi của Trung<br /> Quốc. Các phản ứng được thực hiện tại Bộ<br /> môn Hóa Hữu Cơ – Khoa Dược – ĐH Y Dược<br /> Tp HCM. Máy đo nhiệt độ nóng chảy<br /> Gallenkamp. Máy đo phổ hồng ngoại FTIR<br /> 8201- Shimadzu. Máy đo phổ cộng hưởng từ<br /> hạt nhân Bruker 500 MHz.<br /> Hòa tan hoàn toàn 10 mmol acid carboxylic<br /> trong 30 ml dicloromethan khan. Thêm từ từ 10<br /> mmol SOCl2 vào hỗn hợp phản ứng dưới áp suất<br /> khí nitơ. Tiếp đó, cho dung dịch 30 mmol<br /> benzotriazol đã được hoà tan trong 30 ml<br /> dicloromethan khan vào bình phản ứng. Để<br /> phản ứng ở nhiệt độ phòng và áp suất khí nitơ.<br /> Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp<br /> mỏng với hệ dung môi n-hexan: ethylacetat cho<br /> đến khi phản ứng kết thúc. Sau khi kết thúc<br /> phản ứng đem lọc tủa, rửa pha hữu cơ thu được<br /> bằng dung dịch bão hòa Na2CO3 tới khi pH = 7.<br /> Rửa lại bằng dung dịch nước muối bão hòa, làm<br /> khan và cô quay để loại dung môi. Kết tinh lại<br /> trong hỗn hợp dung môi cloroform/n-hexan. Sản<br /> phẩm thu được dưới dạng tinh thể được sấy<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013<br /> chân không ở 40 oC.<br /> 1-Acetyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể<br /> hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy 51-53<br /> oC. IR (cm-1): 3121, 1734 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d<br /> ppm): 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J<br /> = 8.5 Hz, ArH), 7.65-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48<br /> (m, 1H, ArH) 3.00 (s, 3H, CH3).<br /> 1-Propionyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể<br /> hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 71-73<br /> oC. IR (cm-1): 2985, 1742 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d<br /> ppm): 8.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J<br /> = 8.5 Hz, ArH), 7.66-7.62 (m, 1H, ArH), 7.51-7.48<br /> (m, 1H, ArH), 3.45 (q, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 1.41 (t,<br /> 3H, J = 7.5 Hz, CH3).<br /> <br /> 1-Pivalyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể<br /> hình kim, màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 68-70<br /> oC. IR (cm-1): 2970, 1722 (CO). 1H-NMR (CDCl3, d<br /> ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, ArH), 8.06 (d, 1H, J<br /> = 8.0 Hz, ArH), 7.60-7.57 (m, 1H, ArH), 7.46-7.43<br /> (m, 1H, ArH), 1.61 (s, 9H, 3CH3).<br /> 1-(Phenylacetyl)-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh<br /> thể hình kim, không màu. Nhiệt độ nóng chảy<br /> 63-65 oC. IR (cm-1): 3033, 1736 (CO). 1H-NMR<br /> (CDCl3, d ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH),<br /> 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ArH), 7.64-7.60 (m, 1H,<br /> ArH), 7.50-7.46 (m, 3H, ArH), 7.38-7.33 (m, 2H,<br /> ArH), 7.32-7.26 (m, 1H, ArH), 4.73 (s, 2H, CH2).<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> 113 oC. IR (cm-1): 2922, 1713 (CO). 1H-NMR<br /> (CDCl3, d ppm): 8.28-8.27 (m, 2H, ArH), 8.12-8.10<br /> (m, 2H, ArH), 7.85-7.83 (m, 1H, ArH), 7.82-7.79<br /> (m, 1H, ArH), 7.76-7.64 (m, 3H, ArH).<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> a)<br /> <br /> 2.<br /> <br /> 3.<br /> <br /> 4.<br /> 5.<br /> <br /> 6.<br /> <br /> 7.<br /> <br /> De Rosa M, Dell’Aglio R; Soriente, A.(1999) ” Efficient<br /> synthesis of chiral non-racemic 6-(furan-3-yl)-5,6-dihydropyran-2-ones”, Tetrahedron: Asymmetry, 10, pp. 3659-3662. b)<br /> House, H.O.; Auerbach, R.A.; Gall, M.; Peet, N.P. J., (1973)<br /> “Chemistry of carbanions. XXII. C- vs. O-acylation of metal<br /> enolates”, J. Org. Chem, 38, pp. 514-522.<br /> Furniss BS, Hanna-Ford AJ, Smith PWG, Tatchell AR, (1994),<br /> Vogel`s textbook of practical organic chemistry, Longman<br /> Scientific & technical, 5th edition, pp.692.<br /> Katritzky AR et al. (2004). Preparation of β-Keto Esters and βDiketones by C-Acylation/Deacetylation of Acetoacetic Esters<br /> and Acetonyl Ketones with 1-Acylbenzotriazoles”. J. Org.<br /> Chem., 69: 6617-6622.<br /> Katritzky, A. R. et al. (2003), “A General Route to 5Aminotetrazoles”, J. Org. Chem. 68, pp. 4932-4934.<br /> Katritzky, A. R. et al. (2003), “Regiospecific C-Acylation of<br /> Pyrroles and Indoles Using N-Acylbenzotriazoles”, J. Org.<br /> Chem. 68, pp. 5720-5723.<br /> Katritzky, A. R. et al. (2003), Efficient Conversion of Sulfones<br /> into β-Keto Sulfones by N-Acylbenzotriazoles”, J. Org. Chem.<br /> 68, pp. 1443-1446.<br /> Wang, X. and Zhang, Y. (2003), “S-acylation promoted from<br /> N-acylbenzotriazole”, Tetrahedron 59, pp. 4201-4207.<br /> <br /> Ngày nhận bài báo:<br /> <br /> 12.12.2012<br /> <br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25.12.2012<br /> Ngày bài báo được đăng:<br /> <br /> 10.03.2014<br /> <br /> 1-Benzoyl-1H-1,2,3-benzotriazol: Tinh thể<br /> hình kim, không màu. Nhiệt độ nóng chảy 111-<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Học<br /> <br /> 117<br /> <br />