Khảo sát đột biến c.1423_1424ins35bp ở vùng BCR::ABL tyrosine kinase trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

7
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết nghiên cứu với mục tiêu khảo sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng BCR::ABL tyrosine kinase.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khảo sát đột biến c.1423_1424ins35bp ở vùng BCR::ABL tyrosine kinase trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN c.1423_1424ins35bp Ở VÙNG BCR::ABL TYROSINE KINASE TRÊN NGƯỜI BỆNH BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY KHÁNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Trần Ngọc Xuân Thy1,2, Cao Sỹ Luân1, Nguyễn Tấn Bỉnh2, Phan Thị Xinh1,2 TÓM TẮT 59 tyrosine kinase. Khảo sát số mẫu lớn hơn cần Đặt vấn đề: Đột biến c.1423–1424ins35bp được thực hiện để đánh giá chính xác về đáp ứng được ghi nhận ở người bệnh bạch cầu mạn dòng điều trị của nhóm người bệnh này. tuỷ kháng imatinib, tuy nhiên kết luận về ảnh Từ khoá: Bạch cầu mạn dòng tuỷ; Kháng hưởng của đột biến này chưa rõ ràng. Vì vậy, imatinib; c.1423–1424ins35bp. chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu khảo sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả SUMMARY điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng CHARACTERISTICS OF IMATINIB- imatinib có đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng RESISTANT CHRONIC MYELOID BCR::ABL tyrosine kinase. Đối tượng và LEUKEMIA PATIENTS WITH phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu MUTATION c.1423–1424ins35bp OF mô tả hàng loạt ca bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ BCR::ABL TYROSINE KINASE kháng imatinib có đột biến c.1423–1424ins35bp DOMAIN IN BLOOD TRANSFUSION tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm AND HEMATOLOGY HOSPITAL 2010-2018. Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận 12 Background: The mutation c.1423– trường hợp có đột biến c.1423–1424ins35bp. Đa 1424ins35bp has been reported in imatinib- số người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao theo resistant patients; however, the effect of this Sokal (60%). Tất cả người bệnh đều còn sống tại mutation on outcome is still controversial. thời điểm theo dõi lần cuối với thời gian theo dõi Therefore, our study aims to investigate the trung vị từ lúc chẩn đoán kháng thuốc là 53 clinical characteristics and outcomes of imatinib- tháng. Kết luận: Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận resistant chronic myeloid leukemia patients with tỉ lệ phát hiện đột biến c.1423–1424ins35bp là mutation c.1423–1424ins35bp of BCR::ABL 8% tổng số người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ tyrosine kinase domain. Materials and kháng imatinib có đột biến vùng BCR::ABL methods: We conducted retrospective descriptive study of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia patients having the mutation 1 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh 2 c.1423–1424ins35bp at the Blood Transfusion Bệnh viện Truyền máu Huyết học and Hematology Hospital from 2010 to 2018. Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh Results: Our study reported 12 cases, accounting ĐT: 0932728115 for 8% of imatinib-resistant chronic myeloid Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn leukemia patients, having c.1423–1424ins35bp. Ngày nhận bài: 01/8/2023 At the time of diagnosis, the majority of patients Ngày phản biện khoa học: 17/9/2023 were in high risk based on Sokal classification Ngày duyệt bài: 29/9/2023 515
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU (60%). All patients were alive at the time of last giới ghi nhận đột biến c.1423–1424ins35bp follow-up with a median follow-up time of 53 chiếm tỉ lệ 30-44% người bệnh bạch cầu mạn months. Conclusion: In our study, there was 8% dòng tuỷ kháng imatinib (3, 4). Đột biến lệch of imatinib-resistant chronic myeloid leukemia khung c.1423–1424ins35bp thêm 35 patients having c.1423–1424ins35bp. Further nucleotide ở vùng intron giữa exon 8 và exon investigation with large sample size is needed to 9 dẫn đến mã hoá thêm 10 amino acid mới và provide reliable results of outcome of these hình thành mã kết thúc, từ đó mất 653 amino patients. acid cuối của tổ hợp gen BCR::ABL. Sự thay Keywords: Chronic myeloid leukemia; đổi về cấu trúc protein BCR::ABL đã cản trở Imatinib-resistant; c.1423–1424ins35bp thuốc ức chế tyrosine kinase liên kết với BCR::ABL, đồng thời tăng sự mất ổn định I. ĐẶT VẤN ĐỀ của bộ gen (5). Tuy nhiên, cho đến nay, chưa Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ là một bệnh có một khuyến cáo cụ thể về phương pháp lý huyết học ác tính thuộc nhóm tân sinh tăng điều trị trên nhóm người bệnh này. Hiệu quả sinh tuỷ, đặc trưng bởi sự hiện diện của của imatinib và một số thuốc ức chế tyrosine chuyển đoạn nhiễm sắc thể 9 và 22, tạo ra thế hệ hai như nilotinib, dasatinib được ghi nhiễm sắc thể Philadelphia chứa tổ hợp gen nhận thông qua các báo cáo ca và kết luận BCR::ABL. Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ chưa đồng nhất (6-8). Chính vì vậy, chúng chiếm khoảng 0,5% tổng số bệnh ung thư và tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu khảo 15% trong tổng số bệnh bạch cầu (1). Sự ra sát các đặc điểm lâm sàng, sinh học và hiệu đời của liệu pháp nhắm trúng đích vào tổ hợp quả điều trị trên người bệnh bạch cầu mạn gen BCR::ABL, cụ thể là thuốc ức chế dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến c.1423– tyrosine kinase (imatinib), vào năm 2001 đã 1424ins35bp ở vùng BCR::ABL tyrosine thay đổi ngoạn mục tiên lượng của người kinase. bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ. Tuy nhiên, điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ vẫn còn II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU hiện diện các thách thức như sự kém dung 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Người bệnh nạp thuốc, chi phí và đặc biệt là vấn đề bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có kháng thuốc. Tại Việt Nam, nghiên cứu của đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng bệnh viện Truyền máu Huyết học ghi nhận tỉ BCR::ABL tyrosine kinase được chẩn đoán lệ kháng imatinib là 27% (2). Sự phát triển và điều trị tại Bệnh viện Truyền máu Huyết của kỹ thuật sinh học phân tử như giải trình học từ năm 2010 đến năm 2018. tự gen đã khảo sát được sự hiện diện các đột 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh: Người biến vùng BCR::ABL tyrosine kinase ở bệnh được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tuỷ người bệnh kháng imatinib, đóng góp vai trò kháng imatinib theo tiêu chuẩn của Mạng quan trọng trong tiên lượng sống còn và lưới Bệnh bạch cầu Châu Âu (European quyết định phương pháp điều trị. Không chỉ Leukemia Net) 2009 (9). Đồng thời, người khảo sát đột biến điểm, giải trình tự gen còn bệnh có đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng phát hiện được các đột biến thêm, mất đoạn; BCR::ABL tyrosine kinase được phát hiện trong đó, đột biến c.1423–1424ins35bp là bằng kỹ thuật giải trình tự gen Sanger. biến thể thường gặp. Các nghiên cứu trên thế 516
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Người bệnh 2.3. Y đức: Nghiên cứu được chấp thuận nhỏ hơn 15 tuổi tại thời điểm chẩn đoán bạch bởi hội đồng Y đức Đại học Y dược Thành cầu mạn dòng tuỷ lần đầu tiên phố Hồ Chí Minh (số 977/ ĐHYD-HĐĐĐ) 2.1.3. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, hồi cứu. III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 2.2. Phương pháp nghiên cứu: Đặc 3.1. Đặc điểm chung dân số nghiên cứu điểm lâm sàng, sinh học và kết quả điều trị Trong 149 người bệnh bạch cầu mạn của người bệnh được thu thập thông qua hồ dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến ở vùng sơ bệnh án. Người bệnh được phân nhóm BCR::ABL tyrosine kinase được chẩn đoán tiên lượng theo tiêu chuẩn Sokal (10). Tiêu và điều trị tại Bệnh viện Truyền máu Huyết chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh và hiệu quả học từ năm 2010 đến năm 2018, nghiên cứu điều trị được đánh giá theo Mạng lưới Bệnh chúng tôi ghi nhận 12 trường hợp có đột biến bạch cầu Châu Âu (European Leukemia Net) c.1423–1424ins35bp, chiếm tỉ lệ 8%. Trong 2009 (9). Dữ liệu thô được quản lý và mã đó, có 5 người bệnh nam và 7 người bệnh nữ. hoá bằng phần mềm Microsoft Excel. Dữ Tỉ lệ nam: nữ là 0,7. Tuổi trung vị của dân số liệu sau khi được mã hóa được xử lý bằng nghiên cứu tại thời điểm chẩn đoán kháng phần mềm thống kê R (11). thuốc là 40 tuổi (nhỏ nhất là 20 tuổi và lớn nhất là 70 tuổi) (Bảng 1). Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của dân số nghiên cứu Đặc điểm Tần số (%) Tuổi trung vị lúc chẩn đoán kháng thuốc, năm (giới hạn) 40 (20-70) Giới tính (n = 12) Nam, n (%) 5 (41,7%) Nữ, n (%) 7 (58,3%) Phân nhóm nguy cơ theo Sokal lúc chẩn đoán (n = 10) Nguy cơ cao, n (%) 6 (60%) Nguy cơ trung bình, n (%) 2 (20%) Nguy cơ thấp, n (%) 2 (20%) Giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán (n=10) Giai đoạn mạn 9 (90%) Giai đoạn tiến triển 1 (10%) Giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán kháng thuốc (n=12) Giai đoạn mạn 10 (83,3%) Giai đoạn tiến triển 2 (16,7%) Thời gian trung vị điều trị imatinib liều chuẩn, tháng (giới hạn) 34,9 (6-91) Tình trạng kháng imatinib (n=12) Nguyên phát, n (%) 7 (58,3%) Thứ phát, n (%) 5 (41,7%) 517
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU 3.2. Đặc điểm lâm sàng, sinh học mạn (83,3%); ngoài ra, nghiên cứu ghi nhận Đặc điểm lâm sàng, sinh học tại thời 2 người bệnh ở giai đoạn tiến triển và không điểm chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ có trường hợp nào ở giai đoạn chuyển cấp. lần đầu tiên được ghi nhận trong 10 trường Tỷ lệ người bệnh kháng imatinib nguyên hợp để phân nhóm tiên lượng. Kết quả cho phát cao hơn so với thứ phát, tuy nhiên khác thấy phần lớn người bệnh thuộc nhóm nguy biệt không đáng kể (58,3% so với 41,7%) cơ cao theo Sokal (60%). Tại thời điểm (Bảng 1). kháng thuốc, đa số người bệnh ở giai đoạn Bảng 2. Đặc điểm sinh học của dân số nghiên cứu Đặc điểm Tần số (%) Nồng độ hemoglobin (g/dL), trung bình (giới hạn) 11,7 (9,2-13,5) Nồng độ hemoglobin (n =12) >10 g/dL, n (%) 9 (75%) 8-10 g/dL, n (%) 3 (25%)
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 e13a2 và 2 trường hợp là e14a2. Những hydroxyurea. Tất cả người bệnh đều chưa tử dạng tổ hợp này đều tạo thành protein BCR- vong tại thời điểm theo dõi lần cuối với thời ABL với trọng lượng phân tử 210. Có 2 gian theo dõi trung vị từ lúc chẩn đoán kháng trường hợp phát hiện thêm đột biến là mất thuốc là 53 tháng; trong đó trường hợp có exon 7 của gen ABL (c.1086_1271del185bp) thời gian theo dõi lâu nhất là 91 tháng, ngắn nhất là 6 tháng. Hai người bệnh được giữ (Bảng 2). nguyên điều trị với imatinib liều chuẩn dù 3.3. Hiệu quả điều trị kháng nguyên phát đã duy trì được đáp ứng Toàn bộ dân số nghiên cứu đều được huyết học hoàn toàn và đạt đáp ứng di truyền điều trị với imatinib liều chuẩn (400 tế bào hoàn toàn sau chẩn đoán kháng thuốc; mg/ngày) trước khi được chẩn đoán kháng cụ thể là sau 14 và 21 tháng từ lúc bắt đầu thuốc. Thời gian trung vị điều trị imatinib imatinib. Ba người bệnh được điều trị với liều chuẩn là 34,9 tháng (6-91 tháng) Tất cả imatinib tăng liều đều kháng thứ phát với người bệnh đều đạt đáp ứng huyết học hoàn imatinib liều chuẩn và đạt được đáp ứng sinh toàn với imatinib liều chuẩn. Trước khi học phân tử phần lớn trong lần lượt là 3,5,9 kháng thuốc, có 11 người bệnh được theo dõi tháng sau khi tăng liều. Trong 6 người bệnh đáp ứng di truyền tế bào; trong đó có 6 người được điều trị với nilotinib, có 2 trường hợp bệnh đạt được đáp ứng tốt nhất là đáp ứng di được theo dõi đáp ứng di truyền tế bào và đạt truyền tế bào hoàn toàn, 3 người bệnh đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 4 và 8 tháng từ được đáp ứng tốt nhất là đáp ứng di truyền tế khi bắt đầu nilotinib. Có 4 trường hợp được bào một phần. Có 5 người bệnh được theo theo dõi đáp ứng sinh học phân tử từ khi bắt dõi đáp ứng sinh học phân tử với imatinib đầu nilotinib và đạt được đáp ứng phần lớn liều chuẩn và ghi nhận 4 người bệnh đạt sau khoảng thời gian trung vị là 11 tháng được đáp ứng sinh học phân tử phần lớn. Tại (sớm nhất là 7 tháng, muộn nhất là 42 tháng). thời điểm chẩn đoán kháng thuốc, hầu hết Tỉ lệ người bệnh điều trị nilotinib đạt được người bệnh đều duy trì được đáp ứng huyết đáp ứng huyết học hoàn toàn là 100%; tuy học hoàn toàn từ lần điều trị imatinib liều nhiên sau khi điều trị nilotinib 22 tháng, 1 chuẩn trước đó (91,6%). Mặt khác, trong 7 trường hợp đã mất đáp ứng huyết học hoàn người bệnh được đánh giá đáp ứng di truyền toàn (Bảng 3). tế bào tại thời điểm kháng thuốc, 6 người Nghiên cứu ghi nhận hai người bệnh tiến bệnh không đạt đáp ứng hoàn toàn, chiếm tỉ triển thành giai đoạn chuyển cấp. Cả hai lệ 85,7%. Chỉ có hai trường hợp được đánh trường hợp đều chuyển cấp dòng tuỷ và tình giá đáp ứng sinh học phân tử tại thời điểm trạng chuyển cấp được ghi nhận tại thời điểm kháng thuốc và đều không đạt đáp ứng sinh sau 4 tháng ở người bệnh điều trị học phân tử phần lớn. hydroxyurea và sau 22 tháng ở người bệnh Sau khi được chẩn đoán kháng thuốc và điều trị nilotinib từ lúc chẩn đoán kháng giải trình tự gen phát hiện có đột biến thuốc (Bảng 3). Hai trường hợp hiện diện c.1423–1424ins35bp, một nửa số người bệnh đồng thời đột biến c.1423–1424ins35bp và được chuyển sang điều trị với nilotinib. đột biến mất exon 7 đều đạt được đáp ứng di Ngoài ra, ba người bệnh được điều trị với truyền tế bào hoàn toàn. Trong đó, một imatinib tăng liều 600 mg/ngày, hai người trường hợp đạt được sau 8 tháng điều trị với bệnh giữ nguyên điều trị imatinib liều chuẩn, nilotinib; một trường hợp giữ nguyên điều trị một người bệnh không tiếp tục sử dụng thuốc imatinib liều chuẩn và đạt được đáp ứng sau ức chế tyrosine kinase và chuyển qua 15 tháng. 519
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU Bảng 3. Đặc điểm điều trị của dân số nghiên cứu Đặc điểm Thời Sau khi chẩn đoán kháng gian theo thuốc dõi từ lúc Đạt đáp Đạt đáp Đạt đáp chẩn ứng Điều trị Chuyển cấp Kết cục ứng di ứng sinh đoán huyết truyền tế học phân kháng học bào hoàn tử phần thuốc hoàn toàn lớn Bệnh nhân (tháng) toàn Người bệnh 1 Nilotinib 91 Không Còn sống Có Có — Bạch cầu Người bệnh 2 Nilotinib 25 Còn sống Có* — — cấp dòng tuỷ Người bệnh 3 Nilotinib 81 Không Còn sống Có — Có Người bệnh 4 Nilotinib 44 Không Còn sống Có Có Có Người bệnh 5 Nilotinib 43 Không Còn sống Có — Có Người bệnh 6 Nilotinib 78 Không Còn sống Có — Có Người bệnh 7 Tăng liều imatinib 80 Không Còn sống Có Có Có Người bệnh 8 Tăng liều imatinib 20 Không Còn sống Có — Có Người bệnh 9 Tăng liều imatinib 49 Không Còn sống Có — Có Người bệnh 10 Imatinib 400mg/ngày 57 Không Còn sống Có Có — Người bệnh 11 Imatinib 400mg/ngày 62 Không Còn sống Có Có Có Bạch cầu Người bệnh 12 Hydroxyurea 6 Còn sống Không — — cấp dòng tuỷ —: Không có thông tin *: Sau 1 tháng điều trị nilotinib đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn, sau 22 tháng mất đáp ứng IV. BÀN LUẬN tuổi, cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỉ lệ phát Tadesse (33 tuổi) (4). Nghiên cứu chúng tôi hiện đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng ghi nhận tỷ lệ người bệnh nữ nhiều hơn nam, BCR::ABL tyrosine kinase chiếm tỉ lệ 8% ngược lại so với nghiên cứu của tác giả tổng số người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ Tadesse (4). Những sự khác biệt này có thể kháng imatinib có đột biến vùng BCR::ABL do chủng tộc và cỡ mẫu khác nhau. Thời tyrosine kinase, thấp hơn so với nghiên cứu gian trung vị điều trị imatinib liều chuẩn của tác giả Tadesse tại Ethiopia (30%) và trước khi chẩn đoán kháng thuốc của dân số nghiên cứu của tác giả Lee tại Hoa Kỳ nghiên cứu chúng tôi là 34,9 tháng, dài hơn (44,4%). Sự khác biệt này có thể do chủng so với nghiên cứu Tadesse (27,5 tháng) (4). tộc và sự sẵn có của phương tiện chẩn đoán. Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỉ lệ kháng Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán kháng nguyên phát cao hơn so với thứ phát (58,3% thuốc của dân số nghiên cứu chúng tôi là 40 so với 41,7%). Theo nghiên cứu của 520
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 Laudadio (7) báo cáo thì 3 trường hợp đều 1424ins35bp chuyển cấp dòng lympho và tử kháng nguyên phát; trong khi nghiên cứu của vong sau 1 tháng từ lúc tái phát về mặt sinh tác giả Tadesse (4) ghi nhận đa số các bệnh học phân tử (8). nhân là kháng thứ phát (86%). Tại thời điểm Nghiên cứu của Tadesse (4) ghi nhận 4/6 kháng thuốc, đa số người bệnh trong nghiên người bệnh còn sống tại thời điểm kết thúc cứu chúng tôi ở giai đoạn mạn (83,3%), nghiên cứu. Tỉ lệ này thấp hơn kết quả tương tự với kết quả nghiên cứu của tác giả nghiên cứu chúng tôi. Tất cả người bệnh Lee tại Hoa Kỳ (80%) (3). Nghiên cứu chúng trong nghiên cứu chúng tôi đều còn sống tại tôi ghi nhận 2 người bệnh có thêm đột biến thời điểm theo dõi lần cuối với thời gian theo mất exon 7 của gen ABL dõi trung vị từ lúc chẩn đoán kháng thuốc là (c.1086_1271del185bp). Tương tự, nghiên 53 tháng, bất kể phương pháp điều trị là cứu của Tadesse cũng ghi nhận sự hiện diện imatinib liều chuẩn hay liều cao hay thuốc ức đồng thời của c.1423–1424ins35bp và đột chế tyrosine kinase thế hệ 2 như nilotinib. biến khác, tuy nhiên có sự khác biệt ở đột Nghiên cứu in vitro của tác giả O’Hare (5) biến kèm theo. Cụ thể, một trường hợp kết góp phần lý giải cho kết quả này. Cụ thể, hợp với đột biến G250E và một trường hợp nghiên cứu ghi nhận đột biến c.1423– kết hợp với đột biến L387M (4). 1424ins35bp không có hoạt tính kinase cần Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận ba người thiết để duy trì BCR::ABL ở trạng thái kích bệnh được điều trị với imatinib tăng liều và hoạt ở cả mức độ tế bào và sinh hoá, vì vậy đều đạt được đáp ứng sinh học phân tử phần không có vai trò trong gây kháng thuốc. lớn, tương tự với báo cáo ca của tác giả Nghiên cứu O’Hare cũng chứng minh rằng Laudadio ở Orgeon (7). Nghiên cứu của tác sự cùng tồn tại của tổ hợp gen BCR::ABL và giả Tadesse (4) trên 4 người bệnh bạch cầu BCR::ABL có đột biến c.1423–1424ins35bp mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến trong các tế bào không làm giảm độ nhạy của c.1423–1424ins35bp được điều trị nilotinib imatinib so với với các tế bào chỉ có tổ hợp ghi nhận tỉ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn là gen BCR::ABL (5). Tuy nhiên, các báo cáo 50%, thấp hơn so với nghiên cứu của chúng ca tại Hàn Quốc và Ethiopia (4, 8) ghi nhận tôi (100%). Ngoài ra, nghiên cứu của chúng kết cục xấu cho các trường hợp bạch cầu tôi ghi nhận 1 ca điều trị nilotinib sau khi đạt mạn dòng tuỷ có đột biến c.1423– đáp ứng huyết học hoàn toàn thì 22 tháng sau 1424ins35bp dù đã điều trị bằng thuốc ức tiến triển sang giai đoạn chuyển cấp, chiếm chế tyrosine thế hệ 2 như nilotinib, dasatinib 16,7%; thấp hơn so với nghiên cứu của hay ghép tế bào gốc. Sự khác biệt về hiệu Tadesse với 2 trong 4 ca điều trị nilotinib quả điều trị trên nhóm người bệnh bạch cầu chuyển cấp, chiếm tỉ lệ 50% (4). Nghiên cứu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến chúng tôi ghi nhận 2 trường hợp chuyển cấp c.1423–1424ins35bp ở vùng BCR::ABL dòng tuỷ; trong đó, trường hợp chuyển sang tyrosine kinase giữa nghiên cứu chúng tôi và điều trị hydroxyurea thì chuyển cấp sớm hơn. các nghiên cứu khác có thể do thời gian theo Người bệnh ở giai đoạn chuyển cấp có tiên dõi, phương pháp điều trị sau chẩn đoán lượng xấu hơn so với giai đoạn mạn. Tác giả kháng thuốc và những yếu tố góp phần thay Park tại Hàn Quốc báo cáo 1 trường bạch cầu đổi tiên lượng như bệnh nền. mạn dòng tuỷ có đột biến c.1423– 521
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU is kinase-inactive and does not contribute to V. KẾT LUẬN tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỉ lệ phát myeloid leukemia. Blood, The Journal of the hiện đột biến c.1423–1424ins35bp ở vùng American Society of Hematology. BCR::ABL tyrosine kinase chiếm tỉ lệ 8% 2011;118(19):5250-4. tổng số người bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ 6. Ishida T, Miyazaki K, Okina S, Miyata T, kháng imatinib có đột biến kháng imatinib. Hayama K, Higashihara M, et al. The Trong tương lai, các nghiên cứu với dân số clinical outcomes of chronic myeloid mẫu lớn hơn cần được thực hiện để đánh giá leukemia patients harboring alternatively chính xác hơn về đặc điểm lâm sàng, sinh spliced BCR-ABL variants. Hematology. học và đáp ứng điều trị của nhóm người bệnh 2019;24(1):49-51. này. 7. Laudadio J, Deininger MW, Mauro MJ, Druker BJ, Press RD. An intron-derived TÀI LIỆU THAM KHẢO insertion/truncation mutation in the BCR- 1. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid ABL kinase domain in chronic myeloid leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy leukemia patients undergoing kinase and monitoring. American journal of inhibitor therapy. The Journal of Molecular hematology. 2018;93(3):442-59. Diagnostics. 2008;10(2):177-80. 2. Nguyễn Thị Mỹ Hòa, Nguyễn Tấn Bỉnh. 8. Park SH, Chi H-S, Kwon M-R, Cho Y-U, Hiệu quả thuốc imatinib mesylate trong điều Jang S, Park C-J. Rare frameshift mutation trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn Cys475Tyrfs* 11 in the BCR/ABL kinase mạn tại bệnh viện TMHH TP.HCM. . Tạp domain contributes to imatinib mesylate chí Y học Việt Nam. 2010;373 (2):143-52. resistance in 2 Korean patients with chronic 3. Lee T-S, Ma W, Zhang X, Giles F, Cortes myelogenous leukemia. Annals of J, Kantarjian H, et al. BCR-ABL Laboratory Medicine. 2012;32(6):452-4. alternative splicing as a common mechanism 9. Baccarani M, Cortes J, Pane F, for imatinib resistance: evidence from Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et molecular dynamics simulations. Molecular al. Chronic myeloid leukemia: an update of cancer therapeutics. 2008;7(12):3834-41. concepts and management recommendations 4. Tadesse F, Asres G, Abubeker A, of European LeukemiaNet. Journal of Gebremedhin A, Radich J. Spectrum of clinical oncology. 2009;27(35):6041. bcr-abl mutations and treatment outcomes in 10. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, Tura S, ethiopian imatinib-resistant patients with Gomez GA, Robertson JE, et al. Prognostic chronic myeloid leukemia. JCO Global discrimination in" good-risk" chronic Oncology. 2021;7:1187-93. granulocytic leukemia. 1984. 5. O'Hare T, Zabriskie MS, Eide CA, 11. Team R. RStudio: integrated development Agarwal A, Adrian LT, You H, et al. The for R. RStudio, PBC, Boston, MA. 2020. BCR-ABL35INS insertion/truncation mutant 2021. 522