Khóa luận tốt nghiệp: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:62

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 9
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài "Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib" đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib; đánh giá đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THÚY NGA ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2022
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Nguời thực hiện: NGUYỄN THÚY NGA ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IIIB-IV ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG AFATINIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn 1: PGS.TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG Người hướng dẫn 2: BSCKII. VÕ THỊ HUYỀN TRANG HÀ NỘI - 2022
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập nghiên cứu hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Thầy/Cô Bộ môn Ung thư & Y học hạt nhân, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Em xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy/Cô giáo sư, phó giáo sư, tiến sỹ trong Hội đồng Khoa học bảo vệ Khóa luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho em trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh Khóa luận tốt nghiệp chuyên ngành Y đa khoa. Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới: PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, người Cô giáo kính yêu đã tận tâm dìu dắt, giúp đỡ và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. BSCKII. Võ Thị Huyền Trang, Cô đã luôn quan tâm, hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo ân cần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày 21 tháng 6 năm 2022 Nguyễn Thúy Nga
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALK : Anaplastic lymphoma kinase CEA : Carcinoembryonic antigen CLVT : Cắt lớp vi tính CYFRA 21-1 : Cytokeratin 19 EGFR : Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal Growth Factor Receptor) EGFR-TKIs : EGFR Tyrosin Kinase IARC : Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (International Agency for Research on Cancer) PET – CT : Positron Emission – Computed Tomography RECIST : Tiêu chuẩn đáp ứng khối u (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) TMN : U nguyên phát – Hạch vùng – Di căn xa UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ XQ : X-Quang
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................... 3 1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi ............................... 3 1.1.1. Đặc điểm lâm sàng ............................................................... 3 1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ......................................................... 4 1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................... 7 1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................... 7 1.3.1. Phẫu thuật............................................................................. 7 1.3.2. Xạ trị .................................................................................... 7 1.3.3. Hóa trị .................................................................................. 8 1.3.4. Điều trị đích ......................................................................... 8 1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới và trong nước .............................. 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 14 2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................... 14 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu................................................... 14 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 14 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................ 14 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................ 14 2.3.4. Kỹ thuật thu thập thông tin ................................................. 15 2.4. Các biến số nghiên cứu .................................................................... 15 2.5. Xử lý và phân tích số liệu ................................................................ 17 2.6. Khống chế sai số .............................................................................. 17 2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ................................................... 18 2.8. Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................. 18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................. 19 3.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được điều trị bằng Afatinib .............................................................................. 19
3.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 19 3.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 21 3.2. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb-IV được điều trị bằng Afatinib ....................................... 24 3.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 24 3.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 25 3.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 25 3.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u sau điều trị ......................... 29 3.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 29 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 31 4.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib .................................................................... 31 4.1.1. Đặc điểm chung .................................................................. 31 4.1.2. Triệu chứng lâm sàng ......................................................... 32 4.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB- IV được điều trị bằng Afatinib ............................................................... 34 4.2.1. Kết quả mô bệnh học trước điều trị .................................... 34 4.2.2. Kết quả phân tích đột biến EGFR ....................................... 35 4.2.3. Đặc điểm hình ảnh học ....................................................... 36 4.2.4. Đặc điểm chất chỉ điểm khối u CEA sau điều trị ................ 37 4.2.5. Đặc điểm khối u sau điều trị ............................................... 37 KẾT LUẬN ................................................................................................. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3. 1: Triệu chứng di căn và hội chứng cận u ……………………….....23 Bảng 3. 2: Tác dụng phụ của Afatinib ……………………………………....23 Bảng 3. 3: Kết quả phân tích đột biến gen EGFR. …………………………..25 Bảng 3. 4: Kích thước u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………...26 Bảng 3. 5: Vị trí u trên CLVT trước điều trị Afatinib ………………….……26 Bảng 3. 6: Đánh giá hạch trên CLVT trước điều trị Afatinib .………………27 Bảng 3. 7: Đánh giá tổn thương di căn trước điều trị Afatinib .……………..28 Bảng 3. 8: Số lượng tổn thương di căn ………………………….…………...28 Bảng 3. 9: Sự thay đổi nống độ của các chất chỉ điểm khối u ………………29 Bảng 3. 10: Kích thước khối u sau điều trị Afatinib ……………….………..29
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3. 1: Phân bố bệnh nhân theo giới ……...………………………….19 Biểu đồ 3. 2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi .…...……………………………20 Biểu đồ 3. 3: Hút thuốc và ung thư phổi.……………………………………29 Biểu đồ 3. 4: Các triệu chứng toàn thân …………………………………….21 Biểu đồ 3. 5: Các triệu chứng hô hấp trước và sau điều trị 3 tháng bằng Afatinib …………………………………………………………………….................22 Biểu đồ 3. 6: Kết quả mô bệnh học.. ………………………………………..24
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. 1: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và sự hoạt hóa của EGFR …………………………………………………………………...9 Hình 1. 2: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR ….10 Hình 1. 3: Các dạng đột biến EGFR ……………………………………….11 Hình 1. 4: Sự ức chế các thành viên gia đình ErbB, gồm kiểu hoang dã và đột biến EGFR bởi Afatinib …………………………………………………….12 Bảng 2. 1: Các biến số nghiên cứu ………………………………………….15 Bảng 2. 2: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị của khối u …………………17
ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ghi nhận tình hình ung thư trên toàn thế giới (GLOBOCAN) năm 2020, trên thế giới có khoảng 19,3 triệu trường hợp mắc ung thư mới và gần 10 triệu trường hợp tử vong do ung thư[32]. Tại Việt Nam, theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC), 182 563 trường hợp ung thư mắc mới và 122 690 trường hợp tử vong do ung thư được ghi nhận trong năm 2020. Trong đó, UTP đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ trong tổng số các trường hợp mới mắc và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai chỉ sau ung thư gan[11]. Việc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh. Đối với giai đoạn sớm, điều trị bệnh với mục tiêu triệt căn, các phương pháp cơ bản thường là phẫu thuật, xạ trị. Trái lại, khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, các phương pháp điều trị toàn thân được áp dụng với mong muốn kéo dài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và nâng cao chất lượng sống cho người bệnh là ưu tiên hàng đầu. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, việc điều trị các tác nhân ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kết quả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu, với tác dụng không mong muốn giảm đáng kể[21, 28]. Afatinib - một thuốc thuộc nhóm ức chế EGFR Tyrosin Kinase thế hệ 2 – đã được chứng minh cải thiện đáng kể các biểu hiện lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN trong các thử nghiệm LUX-Lung 3, 6[23]. Mặc dù trên thế giới đã có nhiều chương trình nghiên cứu về lợi ích lâm sàng của Afatinib trên bệnh nhân UTPKTBN[23], tuy nhiên tại Việt Nam các nghiên cứu về hiệu quả lâm sàng trên các bệnh nhân UTPKTBN được điều trị bằng Afatinib vẫn còn hạn chế về dữ liệu và thông tin. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib” tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu này được thực hiện dựa trên 2 mục tiêu chính: 1
1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib. 2. Đánh giá đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV được điều trị bằng Afatinib. 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi 1.1.1. Đặc điểm lâm sàng Các triệu chứng giai đoạn sớm của ung thư phổi thường nghèo nàn và dễ bị bỏ qua, bệnh chỉ phát hiện được qua các xét nghiệm cận lâm sàng. Chính vì vậy, khi phát hiện ung thư phổi thường đã ở giai đoạn muộn với những biểu hiện lâm sàng rõ ràng. Bệnh nhân có thể có những triệu chứng toàn thân không đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn, sụt cân hoặc các triệu chứng trực tiếp của khối u tại chỗ và các biểu hiện khi u đã lan tràn. Một số ít bệnh nhân có thể có hội chứng cận u[1, 3, 19]. 1.1.1.1. Triệu chứng của khối u nguyên phát - Ho: đa số ung thư rốn phổi có biểu hiện ban đầu là ho khan hoặc ho khạc đờm, kéo dài, dùng các thuốc điều trị ho thông thường không đỡ. - Khó thở: là triệu chứng không đặc hiệu, thường gặp ở giai đoạn muộn khi u đã to, gây chèn ép và bít tắc đường hô hấp. Có thể gây thở khò khè, thở rít do u chèn ép phế quản lớn. - Ho ra máu: gặp ở khoảng 50% các trường hợp, số lượng ít, lẫn với đờm thành dây máu màu đỏ hoặc hơi đen. Ho thường về buổi sáng và kéo dài trong nhiều ngày. 1.1.1.2. Các triệu chứng do khối u xâm lấn và chèn ép * Triệu chứng xâm lấn thành ngực - Đau ngực: vị trí điểm đau thường tương ứng với khối u, thường không có điểm đau rõ rệt và dễ nhầm với đau thần kinh liên sườn. - Hội chứng tràn dịch màng phổi: do ung thư đã di căn vào màng phổi. Cần chọc hút dịch màng phổi làm tế bào học và sinh thiết để chẩn đoán. - Hội chứng Pancoast-Tobias: do khối u ở đỉnh phổi chèn ép đám rối thần kinh cánh tay. Triệu chứng bao gồm đau quanh bả vai, mặt trong cánh tay, đau liên tục. - Hội chứng Claude-Bernard-Horner: do u chèn ép thần kinh giao cảm cổ. Bệnh nhân có biểu hiện nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ, nhãn cầu tụt về phía sau. 3
* Hội chứng trung thất - Chèn ép thực quản: khó nuốt, nuốt nghẹn. - Chèn ép thần kinh hoành: nấc. - Chèn ép thần kinh thanh quản quặt ngược: khó nói, khàn tiếng, giọng đôi. - Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: khối u thùy trên phổi phải xâm lấn vào tĩnh mạch chủ trên hoặc hạch di căn ở trung thất. Biểu hiện phù áo khoác, tuần hoàn bàng hệ ở ngực, mặt, môi tím, tĩnh mạch cảnh ngoài nổi rõ. - Hội chứng chèn ép tim cấp: do tràn dịch màng ngoài tim. 1.1.1.3. Các triệu chứng di căn - Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú - Di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý - Di căn gan, di căn tuyến thượng thận - Hạch: xâm lấn hạch bờ trước cơ bậc thang, hạch thượng đòn. Cần chọc hút, sinh thiết hạch để chẩn đoán. 1.1.1.4. Các hội chứng cận u - Vú to một hoặc hai bên ở nam giới. - Hội chứng Pierre – Marie: ngón tay dùi trống, sưng đau các khớp nhỏ nhỡ và đau dọc các xương dài. - Hội chứng Cushing: tiến triển nhanh do khối u bài tiết chất có hoạt tính giống ACTH. - Hội chứng Schwarts-Bartter: gây hạ natri máu, giảm áp lực thẩm thấu máu, natri nước tiểu có thể bình thường hoặc tăng và tăng áp lực thẩm thấu niệu. 1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 1.1.2.1. Chẩn đoán hình ảnh a. X-Quang: Là phương pháp cơ bản giúp phát hiện các tổn thương ở phổi, khảo sát các tính chất cơ bản của tổn thương như vị trí, hình dạng, số lượng, xâm lấn… Hình ảnh ung thư phổi có thể gặp: 4
- Hình ảnh trực tiếp: đám mờ đường kính thường trên 3cm, bờ không rõ, có múi hoặc tua gai. Khi hoại tử có thể thấy hình hang dày, bờ bên trong gồ ghề - Hình ảnh gián tiếp: u chèn ép vào đường thở gây xẹp phổi, viêm phổi dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinh hoành gây liệt cơ hoành… b. Chụp cắt lớp vi tính: Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc cản quang giúp thấy rõ khối u phổi, hình ảnh xâm lấn xung quanh, hạch trung thất và các tổn thương phối hợp. Vì vậy rất có giá trị trong chẩn đoán và xếp loại giai đoạn TNM. c. Siêu âm: Siêu âm phổi, màng phổi cho phép phát hiện hạch thượng đòn, tình trạng tràn khí, tràn dịch màng phổi và định hướng chọc hút làm tế bào học dịch màng phổi. Siêu âm ổ bụng giúp đánh giá tình trạng dịch ổ bụng, đánh giá di căn gan và tuyến thượng thận. d. Chụp MRI: Khi nghi ngờ có di căn não với các biểu hiện đau đầu, buồn nôn, liệt khu trú… e. Xạ hình xương: khi bệnh nhân đau xương, nghi ngờ có di căn xương. f. Chụp PET/CT: Việc xác định nhanh chóng giai đoạn và chính xác là vô cùng quan trong trong chiến lược điều trị ung thư phổi, nhất là với thể ung thư phổi không tế bào nhỏ. Chụp PET/CT giúp phát hiện chính xác các tổn thương di căn xa, phát hiện các tổn thương hạch, từ đó có biện pháp điều trị phù hợp. Sau khi kết thúc điều trị, PET có độ chính xác cao hơn các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác trong phát hiện khối u tái phát[9]. 1.1.2.2. Các xét nghiệm mô bệnh học Xét nghiệm tế bào học bao gồm chọc hút tế bào hạch và tìm tế bào ung thư trong dịch màng phổi (cells block) hoặc từ đờm. Việc phát hiện các tế bào ung thư giúp chẩn đoán sớm ung thư phổi. Xét nghiệm mô bệnh học khối u là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN. Ngoài xác định phân nhóm, hình ảnh giải phẫu bệnh còn cho biết mức độ ác tính và xâm lấn của khối u, góp phần lựa chọn phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh. Ung thư biểu mô tại phổi được chia thành vào hai nhóm chính là UTPKTBN chiếm 80% và UTPTBN chiếm khoảng 20%[3]. Theo 5
Phân loại mô học khối u phổi và màng phổi WHO/IASLC 1999, UTPKTBN được chia thành 7 phân nhóm nhỏ như sau:  Ung thư biểu mô vảy  Ung thư biểu mô tuyến  Ung thư biểu mô tế bào lớn  Ung thư biểu mô tuyến vảy  Ung thư biểu mô dạng sarcoma  U carcinoid  Ung thư biểu mô típ tuyến nước bọt 1.1.2.3. Các dấu ấn ung thư Chất chỉ điểm khối u là các chất được tổng hợp và tiết ra thông qua sự biểu hiện gen của tế bào ung thư, hoặc được tổng hợp thông qua phản ứng của cơ thể với sự xuất hiện và tăng sinh của những tế bào ác tính. Các chất này phản ánh sự tồn tại và phát triển của khối u. Vì vậy, chúng đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện tình trạng tái phát sau điều trị. Các dấu ấn ung thư phổi thường dùng là CYFRA 21-1, CEA. 1.1.2.4. Xét nghiệm sinh học phân tử Thời gian qua, nhiều đột biến gen có liên quan đến UTPKTBN đã được phát hiện, bao gồm các gen EGFR, ALK, BRAF, KRAS, ROS1, …Đối với mỗi đột biến sẽ có các thuốc điều trị nhắm trúng đích khác nhau. Mức độ đáp ứng của cơ thể người bệnh với thuốc phụ thuộc vào tình trạng có hay không có đột biến trên gen EGFR, gen KRAS và một số biến đổi di truyền khác như phức hợp chuyển đoạn ALK... Chính vì vậy bệnh nhân phải được làm xét nghiệm xác định tình trạng các gen này trước khi áp dụng điều trị đích. 1.1.2.5. Hóa mô miễn dịch Nhuộm hóa mô miễn dịch giúp xác định rõ tuýp mô bệnh học trong một số trường hợp tổn thương không điển hình hoặc khó xác định tuýp. Bên cạnh đó, hóa mô miễn dịch còn giúp phát hiện các chất gắn đặc hiệu ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tế bào PD-1 là PD-L1 và PD-L2 của tế bào ung thư, giúp cho quá trình điều trị miễn dịch. 6
1.1.2.6. Các xét nghiệm huyết học và sinh hóa máu Giúp đánh giá toàn trạng trước, trong và sau điều trị. Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một số hội chứng cận ung thư gặp trong UTP. 1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ Phân loại giai đoạn UTPKTBN mang tính quyết định phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân. Hiện nay phân loại UTP dựa trên hệ thống TNM phiên bản lần thứ 8 năm 2017 của AJCC (American Joint Committee on Cancer)[13]. Phân loại TMN theo AJCC 2017 (Phụ lục 02). 1.3. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Điều trị UTPKTBN có mối tương quan chặt chẽ với giai đoạn của bệnh khi được phát hiện. Với những ung thư giai đoạn sớm, vẫn còn khu trú, phẫu thuật được coi là phương pháp điều trị hiệu quả. Ở giai đoạn bệnh muộn hơn, điều trị bằng hóa trị, xạ trị hoặc trị liệu đa mô thức được lựa chọn. Gần đây, các phương pháp như điều trị đích hoặc điều trị miễn dịch đang đem lại những hiệu quả đáng kể, tuy nhiên các phương pháp này chỉ áp dụng được trên một số bệnh nhân có đặc điểm sinh học phân tử nhất định. 1.3.1. Phẫu thuật Phẫu thuật là một phương pháp điều trị triệt căn, được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư giai đoạn sớm (I, II, IIIA) khi khối u còn chưa lan rộng, chức năng phổi còn tốt và đáp ứng đủ khả năng để phẫu thuật. Với UTP giai đoạn sớm nhưng không đủ yêu cầu phẫu thuật, có thể được xem xét để hóa – xạ trị. Là một phương pháp điều trị triệt căn, phẫu thuật cắt bỏ giúp loại bỏ hoàn toàn khối u, làm giảm triệu chứng và ngăn chặn xâm lấn xung quanh và di căn xa. 1.3.2. Xạ trị Xạ trị bao gồm xạ trị trước phẫu thuật, xạ trị phối hợp với hóa trị và xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật. Xạ trị được chỉ định cho trường hợp không thể phẫu thuật, kết hợp với hóa trị trong điều trị giai đoạn IIIB. Ngoài ra, xạ trị giúp giảm triệu chứng trong di căn xương và chống chèn ép tĩnh mạch chủ trên. 7
1.3.3. Hóa trị Với UTPKTBN, mục đích của hóa trị là điều trị khi khối u đã lan tràn ra toàn thân từ vị trí nguyên phát của bệnh. Hóa trị bao gồm hóa trị phối hợp với phẫu thuật và xạ trị trong điều trị triệt căn ung thư phổi giai đoạn IB, IIA, IIIB, IIIA, hóa trị tân bổ trợ trong giai đoạn IIIA, kết hợp với xạ trị lồng ngực trong giai đoạn IIIB và hóa chất triệu chứng trong giai đoạn IV. Với UTPKTBN giai đoạn tiến triển, hóa trị giúp kéo dài thêm thời gian sống và chất lượng cuộc sống[22]. 1.3.4. Điều trị đích 1.3.4.1. Tổng quan điều trị đích trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong những năm gần đây, đã có sự thay đổi đáng kể trong quản lý và điều trị UTPKTBN cùng với sự phát triển của sinh học phân tử và việc phát hiện các gen đột biến liên quan tới ung thư. Bên cạnh việc điều trị hóa trị cho những bệnh nhân với những tổn thương đã không còn khu trú mà không biết rõ về đột biến đích, liệu pháp điều trị nhắm đích đang được chứng minh là cải thiện đáng kể kết quả và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. 1.3.4.2. Điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR nhạy cảm TKIs a. Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor - EGFR) là một chuỗi đơn polypeptide bao gồm 1186 aminoacid, trong lượng phân tử 170 kDaltons (kDa), được bộc lộ trên bề mặt của hầu hết các tế bào bình thường[33]. EGFR bao gồm bốn thành viên: EGFR (HER1), HER2/neu, HER3 và HER4. Thụ thể này đã được chứng minh là có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinh trưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào[18]. Protein EGFR mang hoạt tính tyrosine kinase, là khởi nguồn của con đường tín hiệu tyrosine kinase trong tế bào. Phân tử EGFR gồm một vùng gắn kết các phối tử nằm ngoài màng tế bào, một vùng xuyên màng đặc hiệu và một vùng nội bào. Phần ngoài màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100 kDa có hai vùng giàu cystein là nơi để gắn kết các phối tử của EGFR. Vùng 8
xuyên màng trọng lượng nhỏ 3 kDa, tập trung tại vùng phân cực phospholipid màng. Phần trong tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi tận cùng carboxyl là nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hóa của EGFR. Hình 1. 5: Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) và sự hoạt hóa của EGFR[18]. Hoạt động của EGFR kích thích nhiều con đường nội bào phức tạp, được điều hòa chặt chẽ bởi sự hiện diện của phối tử đặc hiệu. Ngay sau khi liên kết với phối tử, vùng nội bào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa và dẫn đến việc kích thích các con đường nội bào tiếp theo, chẳng hạn như các con đường sau: RAS/ RAF/ MEK/ MAPK/ ERK, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và Akt, protein kinase C (PKC), Src, và các con đường JAK/ STAT[12]. Các dòng tín hiệu này dẫn đến sự biểu hiện gen, tăng sinh hình thành mạch, ức chế quá trình chết theo trương trình, khả năng di căn và kết dính[14]. 9
Hình 1. 6: Các con đường truyền tín hiệu nội bào khởi nguồn từ EGFR[35]. b. Đột biến gen EGFR Các đột biến gen EGFR (Hình 1.3) được tìm thấy trong bốn exon 18- 21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR luôn trong trạng thái hoạt hóa không phụ thuộc vào phối tử, làm tăng sự nhạy cảm của khối u hoặc giúp kháng lại các EGFR TKIs. Những đột biến này được chia làm ba nhóm, trong đó, các đột biến làm tăng tính nhạy cảm của khối u với EGFR TKIs chủ yếu thuộc hai nhóm I và II. Các đột biến EGFR phổ biến nhất là đột biến mất đoạn ở exon 19 (Del19) và đột biến điểm L858R ở exon 21, cùng chiếm 85–90% tổng số đột biến EGFR[27]. Nhiều đột biến không phổ biến trong các exon 18–21 của EGFR, bao gồm S786I, G719X và L861Q, cũng đã được xác định trong UTPKTBN[24]. 10
Hình 1. 7: Các dạng đột biến EGFR[31] Đột biến EGFR được tìm thấy ở một số lượng đáng kể bệnh nhân UTKTBN. Một nghiên cứu thực hiện bởi Hiệp hội Y khoa Massachusetts, đột biến EGFR được tìm thấy ở 16,6% bệnh nhân UTPKTBN (350 trong tổng số 2105 bệnh nhân) và thường gặp ở phụ nữ (69,7%), bệnh nhân không hút thuốc (66,6%) và ở những trường hợp UTBMT (80,9%)[29]. Tại Việt Nam, 40% đột biến EGFR được phát hiện trên các bệnh nhân UTPKTBN với tần suất đột biến ưu thế hơn ở nữ (48,9% so với 35% ở nam giới) và không có sự khác biệt giữa các dạng mô bệnh học[34]. c. Các chất ức chế tyrosine kinase của EGFR - Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR Các kháng thể đơn dòng có vai trò ngăn chặn sự gắn kết của các phối tử nội sinh với phần ngoại bào của EGFR, gồm có cetuximab và pantuximab. - Các chất EGFR TKIs dạng phân tử nhỏ TKIs dạng phân tử nhỏ là các phân tử tổng hợp có trọng lượng phân tử thấp, có nguồn gốc từ nhóm quinazoline, có vai trò ngăn chặn vị trí gắn kết magnesium-ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực của EGFR 11