Luận án Tiến sỹ Y học: Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phối ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir

Chia sẻ: Lê Thị Thảo | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:174

Thêm vào BST

Báo xấu

187
lượt xem 27
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Luận án Tiến sỹ Y học: Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phối ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir có kết cấu nội dung gồm 4 chương trình bày về tổng quan, đối tượng và phương pháp nghiên cứu, kết quả nghiên cứu và bàn luận. Mời các bạn tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận án Tiến sỹ Y học: Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phối ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG -----------*------------- ĐOÀN THỊ MAI THANH MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG -----------*------------- ĐOÀN THỊ MAI THANH MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR Chuyên ngành : Dịch tễ học Mã số : 62720117 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS. HOÀNG THỦY LONG 2. GS.TS. NGUYỄN THANH LIÊM HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận án, tôi đã nhận đƣợc sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị các bạn đồng nghiệp và những ngƣời thân trong gia đình. Trƣớc hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Hoàng Thủy Long, ngƣời thầy đã không quản điều kiện sức khỏe của bản thân đã tận tình hƣớng dẫn, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình học tập, giúp đỡ tôi giải quyết nhiều khó khăn vƣớng mắc trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin bày tỏ lòng ngƣỡng mộ và biết ơn sâu sắc đến GS.TS. Nguyễn Thanh Liêm ngƣời thầy đã luôn tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và cùng những lời động viên khích lệ của thầy cho tôi có đƣợc những điều kiện thuận lợi nhất trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: - Ban giám đốc, Phòng sau đại học và các thầy cô bộ môn Dịch Tễ Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ƣơng đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập tại Viện. - Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung Ƣơng đã tạo điều kiện tốt nhất để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - PGS.TS. Đào Minh Tuấn, trƣởng khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ƣơng, ngƣời thầy đã kiên trì, tận tụy, dậy dỗ, giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm luận án.
- Tập thể Khoa Hô hấp, khoa Tự Nguyện A, Khoa sinh học phân tử, Khoa Sinh Hóa, Khoa Huyết học - Bệnh viện Nhi Trung ƣơng đã giúp đỡ, hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân, những ngƣời đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận án của tôi. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên cùng những hy sinh của gia đình bố mẹ, chồng và các con để cho tôi có những điều kiện thuận lợi nhất trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày ..…tháng ..…năm 2015 NCS. Đoàn Thị Mai Thanh
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Những số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Ngƣời cam đoan NCS. Đoàn Thị Mai Thanh
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN Axit Deoxyribo Nucleic AIDS: Acquired immuno-deficiency syndrome (Hội chứng thiếu hụt miễn dịch mắc phải) AoHV Aotine herpesvirus BC: Bạch cầu BCLP: Bạch cầu lympho BCTT: Bạch cầu trung tính CCMV CMV vƣợn CeHV Cercopithecine herpesvirus CMV: Cytomegalovirus (Vi rút CMV) ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay (Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch gắn Enzym) EBV: Epstein - Barr Virus (Vi rút EBV) Hb: Hemoglobin (Huyết sắc tố) HCMV: Human Cytomegalovirus (Vi rút CMV ngƣời) HIV: Human Immunodeficiency Virus (Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời) HSV: Herpes Simplex Virus (Vi rút Herpes simplex)
IgA: Immunoglobulin A IgG: Immunoglobulin G IgM: Immunoglobulin M NKQ: Nội khí quản P. carinii: Pneumocystis carinii PaHV Panine herpesvirus PCR: Polymerase Chain Reaction (Kỹ thuật khuếch đại chuỗi gen) PoHV Pongine herpesvirus RLLN: Rút lõm lồng ngực SCCMV CMV khỉ SHH: Suy hô hấp SLBC: Số lƣợng bạch cầu SLHC: Số lƣợng hồng cầu UNICEF: The United Nations Children's Fund (Quỹ Nhi đồng Quốc tế) VP: Viêm phổi WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. LỊCH SỬ VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC, DỊCH TỄ HỌC CỦA VI RÚT CYTOMEGALOVIRUS ................................................................. 3 1.1.1. Lịch sử............................................................................................... 3 1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV .................................................. 4 1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học ............................................................. 8 1.1.4. Sinh bệnh học .................................................................................. 15 1.1.5. Miễn dịch học ................................................................................. 16 1.2. VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ............................ 18 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ..................................................................... 19 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 20 1.2.3. Các phƣơng pháp chẩn đoán nhiễm vi rút CMV ............................ 21 1.2.4. Chẩn đoán xác định......................................................................... 27 1.2.5. Chẩn đoán phân biệt ....................................................................... 27 1.2.6. Điều trị ............................................................................................ 27 1.3. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM ....... 33 1.3.1. Nƣớc ngoài ...................................................................................... 33 1.3.2. Tại Việt Nam................................................................................... 34 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 35 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 35 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu ..................................................................... 35 2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ............................................................ 35 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 36 2.1.4. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................... 36 2.1.5. Thời gian nghiên cứu ...................................................................... 37
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 37 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37 2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu ........................................... 37 2.2.3. Quy trình nghiên cứu ...................................................................... 38 2.2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ................................................................ 41 2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số nghiên cứu .. 41 2.2.6. Tiêu chuẩn ngừng điều trị hoặc ngừng tham gia ............................ 52 2.3. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ..................................................... 52 2.4. TỔ CHỨC THỰC HIỆN ...................................................................... 53 2.4.1. Kỹ thuật thu thập thông tin ............................................................. 53 2.4.2. Khống chế sai số ............................................................................. 54 2.4.3. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................... 55 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 56 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG NĂM 2010-2012 ........................ 56 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của viêm phổi có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng...................................................... 56 3.1.2. Một số yếu tố liên quan của viêm phổi có nhiễm CMV ................. 60 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CMV ............................................................................................... 64 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 64 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 70 3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU.... 79 3.3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị kháng vi rút .......................................................................................................... 80 3.3.2. Kết quả điều trị chung ..................................................................... 81
3.3.3 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị kháng vi rút ............. 82 3.3.4 Sự thay đổi tải lƣợng vi rút trong quá trình điều trị ......................... 83 3.3.5 Sự thay đổi của hình ảnh X quang trong quá trình điều trị ............. 85 3.3.6 Sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa trong quá trình điều trị . 86 3.3.7 Các biện pháp điều trị kết hợp ......................................................... 92 3.3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng trong quá trình điều trị .................. 93 Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 94 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS Ở TRẺ EM ........................... 94 4.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học ............................................................ 94 4.1.2 Một số yếu liên quan đến VP có nhiễm CMV ............................... 100 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM CMV ............................................................................................ 104 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng ......................................................................... 104 4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 109 4.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ .......................................................................... 116 4.3.1. Một số đặc điểm chung ................................................................. 116 4.3.2. Kết quả điều trị ............................................................................. 117 4.3.3 Sự thay đổi lâm sàng trong quá trình điều trị ................................ 119 4.3.4 Sự thay đổi cận lâm sàng trong quá trình điều trị .......................... 119 4.3.5 Các biện pháp điều trị .................................................................... 120 4.3.6 Một số nhận xét về biến chứng ...................................................... 120 4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ................................................................... 121 KẾT LUẬN .................................................................................................. 123 KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 125 CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 3.1. Phân bố đối tƣợng theo nhóm bệnh nhân và giới ............................... 57 3.2. Phân bố ca bệnh đến Bệnh viện Nhi Trung ƣơng theo khu vực ......... 58 3.3. Phân bố ca mắc theo đặc điểm gia đình .............................................. 59 3.4. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử sản khoa với VP có nhiễm CMV.................................................................................................... 60 3.5. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử nuôi dƣỡng với VP có nhiễm CMV......................................................................................... 61 3.6. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử bệnh, thời gian bị bệnh với VP có nhiễm CMV ....................................................................... 63 3.7. Phân bố bệnh nhân theo lý do đến viện và nhóm nghiên cứu ............ 64 3.8. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng cơ năng và thực thể khi nhập viện . 65 3.9. Đặc điểm về các triệu chứng thực thể tại phổi theo nhóm nghiên cứu .... 66 3.10. Đặc điểm các triệu chứng ngoài phổi theo nhóm nghiên cứu ............ 67 3.11. Tỷ lệ có bệnh kết hợp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................ 68 3.12. Phân tích hồi quy Logistic về 1 số yếu tố lâm sàng có liên quan đến tình trạng nhiễm CMV ........................................................................ 69 3.13. Đặc điểm về hình ảnh XQ phổi theo nhóm nghiên cứu ..................... 70 3.14. Đặc điểm biến đổi huyết học theo nhóm nghiên cứu ......................... 71 3.15. Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá máu theo nhóm nghiên cứu ............... 72 3.16. Phân bố tình trạng đồng nhiễm theo loại VP có và không nhiễm CMV 73 3.17. Căn nguyên gây đồng nhiễm .............................................................. 74 3.18. Phân bố các tác nhân là vi rút theo nhóm nghiên cứu ........................ 75 3.19. Đặc điểm tải lƣợng vi rút của bệnh nhân ............................................ 75 3.20. Tải lƣợng vi rút trung bình của bệnh nhân theo bệnh phẩm và nhóm tuổi ...................................................................................................... 76
3.21. Đặc điểm miễn dịch của đối tƣợng nghiên cứu .................................. 76 3.22. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm nghiên cứu ................... 77 3.23 Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo tải lƣợng vi rút của VP có nhiễm CMV......................................................................................... 78 3.24 Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm tuổi của VP có nhiễm CMV.................................................................................................... 79 3.25. Một số đặc điểm của nhóm đƣợc điều trị theo nhóm tuổi ................. 80 3.26. Kết quả điều trị theo tình trạng đồng nhiễm ....................................... 81 3.27. Kết quả điều trị theo tình trạng sạch vi rút ......................................... 81 3.28. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo tình trạng đồng nhiễm ........... 82 3.29. Sự thay đổi về tải lƣợng vi rút theo tình trạng đồng nhiễm và trong quá trình điều trị .................................................................................. 84 3.30. Kết quả điều trị trên phim XQ theo tình trạng đồng nhiễm................ 85 3.31. Sự thay đổi về huyết học trƣớc và sau điều trị ................................... 86 3.32. Đặc điểm biến đổi sinh hoá máu theo tình trạng đồng nhiễm và trƣớc sau điều trị ........................................................................................... 87 3.33. Tỷ lệ bệnh nhân có áp dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ theo tình trạng đồng nhiễm ................................................................................ 92 3.34. Tỷ lệ có biến chứng theo nhóm nghiên cứu........................................ 93 4.1. Tỷ lệ VP có nhiễm CMV ở trẻ em trong những nghiên cứu gần đây. 94
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang 3.1. Tỷ lệ nhiễm CMV của đối tƣợng nghiên cứu ....................................... 56 3.2. Phân bố theo nhóm tuổi của nhóm nhiễm CMV .................................. 56 3.3. Phân bố viêm phổi có nhiễm CMV theo tháng..................................... 57 3.4. Liên quan giữa yếu tố cân nặng của VP có nhiễm CMV ........................ 62 3.5. Tỷ lệ đồng nhiễm của nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị kháng vi rút ...... 80 3.6. Sự thay đổi về tải lƣợng vi rút trong quá trình điều trị ......................... 83 3.7. Sự biến đổi nồng độ ure theo thời gian điều trị .................................... 88 3.8. Sự biến đổi nồng độ Creatinin huyết thanh theo thời gian điều trị ............ 89 3.9. Sự biến đổi nồng độ Natri máu theo thời gian điều trị ......................... 90 3.10. Sự biến đổi nồng độ Kali máu theo thời gian điều trị ........................... 91
DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1. Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào ..................... 5 1.2. Cấu trúc phân tử của Cytomegalovirus ................................................... 8 1.3. Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV ............................................................ 15 1.4. Nồng độ kháng thể trong nhiễm CMV ................................................. 17 1.5. Hình ảnh “mắt cú”................................................................................. 22 1.6. Hình ảnh CMV dƣới kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang mẫu bệnh phẩm mô phổi ngƣời do Dr. Craig Lyerla ...................................................... 23 1.7. Cơ chế tác dụng của Ganciclovir .......................................................... 28 1.8. Máy làm xét nghiệm RT-PCR .............................................................. 51 1.9. Kết quả xét nghiệm RT-PCR ................................................................ 51
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi (VP) là bệnh phổ biến ở trẻ em với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao đặc biệt ở trẻ dƣới 5 tuổi. Theo báo cáo của Quỹ nhi đồng quốc tế (UNICEF) và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 2 triệu trẻ em tử vong do VP [189]. Cũng theo kết quả của một nghiên cứu phân tích hệ thống của tác giả Black RE phân tích về căn nguyên tử vong của trẻ em toàn cầu đƣợc đăng trên tạp chí Lancet, năm 2008 trên toàn thế giới có khoảng 8,795 triệu trẻ dƣới 5 năm tuổi tử vong trong đó 18% là do VP [43]. Căn nguyên gây VP trẻ em là vi rút, vi khuẩn và các vi sinh vật khác. Trong đó căn nguyên vi rút chiếm khoảng 50-70% các trƣờng hợp VP ở trẻ em [166], [190]. Việc chẩn đoán căn nguyên VP ở trẻ em có vai trò đặc biệt quan trọng trong điều trị và tiên lƣợng bệnh. Kể từ khi phát hiện ra Cytomegalovirus (CMV) từ năm 1881 đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu thấy rằng CMV là một trong những nguyên nhân gây VP hay gặp đặc biệt ở nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Những năm gần đây, vai trò của CMV trong nhiều bệnh lý khác nhau trong đó có VP trẻ em đã đƣợc nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu trên nhiều khía cạnh. Bệnh lý do nhiễm CMV rất đa dạng và thay đổi qua từng nhóm tuổi, và nói chung tiến triển thƣờng nặng, tỷ lệ tử vong cao. Phát hiện và điều trị kịp thời VP có nhiễm CMV góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong và di chứng lâu dài ở trẻ em [104], [160], [162]. Ở nƣớc ta hiện nay, việc chẩn đoán xác định VP có nhiễm CMV còn khó khăn do quy trình lấy mẫu bệnh phẩm và nuôi cấy vi rút. Kỹ thuật PCR gần đây đã giúp cho các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm, chính xác ca bệnh để đáp ứng yêu cầu điều trị. Tuy nhiên, các nghiên cứu về VP có nhiễm CMV trên nhóm bệnh nhân không bị suy giảm miễn dịch trên thế giới còn chƣa nhiều chủ yếu dừng lại là mô tả một vài trƣờng hợp hoặc một loạt ca bệnh [55-56], [64-65], [77], [98], [100]. Tại Việt Nam các nghiên cứu về CMV còn
2 rất ít đặc biệt là VP có nhiễm CMV ở trẻ em. Kể từ khi, trƣờng hợp nhiễm CMV bẩm sinh lần đầu tiên đƣợc chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng vào tháng 10 năm 2003 [7] cho đến nay mới chỉ có một số nghiên cứu nhỏ lẻ thống kê về tỷ lệ nhiễm CMV ở bệnh nhân gan mật [18], các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh do nhiễm CMV [13] hay triệu chứng lâm sàng cận làng nhiễm CMV bẩm sinh [7]. Trong thời gian gần đây, tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ƣơng có bệnh cảnh VP nặng, tái phát nhiều lần không đáp ứng với điều trị kháng sinh, xét nhiệm dƣơng tính với vi rút CMV. Tuy nhiên do chƣa có một nghiên cứu chi tiết nào về VP có nhiễm CMV cho nên hiện nay vẫn chƣa có tiêu chuẩn chẩn đoán cũng nhƣ phác đồ điều trị tối ƣu. Hầu hết các bệnh nhân vào viện muộn, chẩn đoán xác định chậm làm cho chi phí điều trị cao và hiệu quả điều trị kém, khả năng cứu sống bệnh nhân khó khăn. Vì vậy, việc cung cấp thêm những hiểu biết về các đặc điểm của bệnh nói chung đặc biệt các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng cũng nhƣ các vấn đề liên quan đến điều trị là hết sức cần thiết và có ý nghĩa góp phần cho các bệnh viện, các bác sỹ lâm sàng trong việc định hƣớng chẩn đoán, tiên lƣợng cũng nhƣ điều trị căn bệnh do một tác nhân khó trên lâm sàng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, hiệu quả kinh tế và trực tiếp bảo vệ sức khỏe bệnh nhân. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir” nhằm mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ và yếu tố liên quan đến viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm 2010 - 2012. 2. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus. 3. Mô tả kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. LỊCH SỬ VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC, DỊCH TỄ HỌC CỦA VI RÚT CYTOMEGALOVIRUS 1.1.1. Lịch sử Cytomegalovirus lần đầu tiên đƣợc Ribbert H chú ý vào năm 1881. Ông phát hiện thấy những tế bào trƣơng to trong mô thận của một bệnh nhân bị giang mai bẩm sinh và trong tuyến mang tai, tuy nhiên ông không rõ tại sao cho đến khi ông đọc đƣợc báo cáo của Jesionek và Kiolemenoglou thì có đƣợc giải thích [163]. Thuật ngữ “Cytomegalia” đƣợc Goodpasture giới thiệu vào năm 1921 để nhấn mạnh sự to và sƣng lên tự nhiên của những tế bào bị nhiễm nhƣng cơ chế bệnh sinh của bệnh chỉ đƣợc khẳng định vào năm 1926 [87], [95]. HCMV (Human Cytomegalovirus) đƣợc phân lập và nuôi cấy từ ngƣời và chuột đầu tiên một cách độc lập bởi ba nhà khoa học Weller, Smith và Rowe vào năm 1956-1957 [95]. Năm 1960, Weller xác định rõ Cytomegalovirus (CMV) là một ADN vi rút, thuộc họ Herpesviridae, chỉ có ở ngƣời. Năm 1966, ngƣời ta tìm thấy hội chứng sau truyền máu và thấy rõ sự cần thiết của sàng lọc máu của ngƣời là rất quan trọng nhằm hạn chế nguy cơ bị bệnh [195], [196], [197]. Cho đến những năm 1970s-1980s, những hiểu biết càng ngày càng cho thấy CMV là một nguồn bệnh quan trọng đặc biệt với bệnh nhân suy giảm miễn dịch (bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch, sau ghép cơ quan hoặc ghép tủy, HIV) với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau. Năm 1976, Plotkin có kết quả nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về vaccine đƣợc công bố. Năm 1989, Ganciclovir là thuốc kháng vi rút CMV đầu tiên đƣợc cấp phép [113].
4 1.1.2. Đặc điểm sinh học của vi rút CMV Cytomegalovirus (gốc từ Hy lạp là cyto- nghĩa là “tế bào” và - megalo- nghĩa là "lớn" là một giống virút có tên thuộc họ Herpesviridae hoặc Herpesviruses. Tên vi rút thƣờng viết tắt là CMV. Các loài nhiễm trên ngƣời thƣờng đƣợc viết là human CMV (HCMV) hay human herpesvirus-5 (HHV-5), và là loại virút đƣợc nghiên cứu nhiều nhất trong tất cả Cytomegoloviruses. Trong nhóm Herpesviridae, CMV thuộc phụ họ Betaherpesvirinae, cũng nằm trong chi Muromegalovirus và Roseolovirus. Theo phân loại bệnh tật quốc tế ICD 10 là B25. Hạt vi rút trƣởng thành có kích thƣớc rất lớn, đƣờng kính 120- 200nm. Nhân là ADN chuỗi kép, mạch thẳng với khối lƣợng phân tử 1.5×108 dalton, ở hai đầu và ở giữa có các đoạn lặp lại. ADN mã hóa cho ít nhất 30 protein cấu trúc cũng nhƣ nhiều loại polypeptit khác. Giống nhƣ các virút herpes khác, capsit của CMV có cấu trúc hình đa diện 20 mặt đối xứng. Bao quanh capsit là lớp vỏ bọc protein vô định hình hay còn gọi là chất nền (matrix). Bao quanh nucleocapsit và chất nền là vỏ ngoài giàu phostpholipit. ADN của CMV đƣợc sao chép trong nhân tế bào, vi rút có thể giải phóng qua bài tiết ngoại bào, phá hủy tế bào, hoặc cầu liên bào. CMV có thể gây ly giải tế bào, nhiễm dai dẳng hoặc tiềm ẩn. Khi soi bằng kính hiển vi điện tử, khó có thể phân biệt về mặt hình thái giữa CMV với các vi rút Herpes khác. Nhƣng CMV có thể phân biệt với những vi rút Herpes khác bằng một số đặc tính sinh học nhƣ loại vật chủ và loại tế bào nó gây bệnh. Ở trong tế bào nhiễm thƣờng có tỷ lệ khá lớn các hạt vi rút không hoàn thiện và xuất hiện các dạng hình cầu gọi là thể đậm đặc. Các tế bào nhiễm CMV đƣợc coi nhƣ liên bào bị nhiễm. Chúng lớn hơn tế bào thƣờng từ 2 dến 4 lần và chứa 1 thể vùi trong nhân, có kích thƣớc 8-10 μm, đôi khi cũng có thể thấy có thể vùi nhỏ hơn bên trong tế bào chất. Sự sao chép của vi rút liên quan đến việc tạo ra một lƣợng lớn thể vùi trong nhân và một lƣợng nhỏ hơn trong bào tƣơng. CMV chia sẻ
5 nhiều đặc điểm chung với các loại vi rút Herpes khác là: có cấu trúc bộ gen, virion, có khả năng gây ra các tình trạng nhiễm trùng trƣờng diễn và dai dẳng. CMV có cấu trúc bộ gen lớn nhất trong số các vi rút Herpes. Hình 1.1: Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào (Theo http://www.abbottdiagnostics.co.uk) Glycoprotein thuộc vỏ ngoài của vi rút rất cần để cho vi rút hấp phụ lên bề mặt tế bào, thông qua việc tƣơng tác với thụ thể bề mặt tế bào, sau đó dung hợp rồi đẩy nuclecapsit vào tế bào chất. Quá trình nhân lên của ADN CMV và hoàn thiện vi rút xảy ra trong nhân tế bào chủ. Sau khi nucleocapsit bám trên màng nhân, vỏ capsit bị phân giải, ADN sau khi đƣợc giải phóng vào nhân, sau đó tiến hành quá trình sao chép và phiên mã. mARN của vi rút đƣợc vận chuyển ra tế bào chất để tiến hành dịch mã. Việc biểu hiện gen các tiểu phần cấu trúc của CMV có thể phân loại thành: sớm trực tiếp, sớm trì hoãn và giai đoạn muộn, dựa trên thời điểm tổng hợp sau khi vi rút xâm nhiễm vào tế bào. Các enzym và các protein cấu trúc lại đƣợc đƣa trở lại nhân để tiến hành lắp
6 ráp hoàn thiện vi rút. ADN đƣợc sao chép ngay khi enzym chuỗi trùng hợp đƣợc biểu hiện. ADN đƣợc sao chép thành cuộn chứa nhiều bản sao, sau đó đƣợc cắt ra thành từng bộ gen đơn lẻ và đi vào quá trình hoàn thiện. Sau ADN và protein cấu trúc của vi rút liên kết thành thể tiền vi rút, sẽ nảy chồi qua màng nhân vào trong nguyên sinh chất của tế bào chủ. Do đó vỏ ngoài của vi rút CMV có nguồn gốc từ màng nhân. HCMV chỉ phát triển ở các tế bào ngƣời và sao chép tốt nhất trên các nguyên bào sợi ngƣời trong điều kiện phân lập nhân tạo. Trong cơ thể vật chủ, vi rút sao chép trên nhiều loại tế bào đích khác nhau nhƣ bạch cầu mônô, lymphô, thận, các tuyến tiết, cơ thể sống, trong mô nuôi cấy và chúng ƣa thích phát triển ở nguyên bào sợi. Mặc dù có rất ít bằng chứng cho rằng CMV là tác nhân gây ung thƣ trong cơ thể sống, nhƣng vi rút có thể làm các nguyên bào sợi chuyển dạng trong một số hiếm trƣờng hợp và những đoạn chuyển dạng trên gen đã đƣợc xác định. Phân loại Cytomegaloviruses Tên khoa học Vật chủ Tên thƣờng gọi Human herpesvirus 5 (HHV-5) Ngƣời Human CMV (HCMV) Cercopithecine herpesvirus 5 Khỉ xanh châu Phi Simian CMV (SCCMV) (CeHV-5) Khỉ Rhesus Rhesus CMV (RhCMV) Cercopithecine herpesvirus 8 Chimpanzee CMV (CCMV) Tinh tinh (CeHV-8) Chimpanzee CMV (CCMV) Orangutan Panine herpesvirus 2 (PaHV-2) Herpesvirus aotus 1 Khỉ đêm Pongine herpesvirus 4 (PoHV-4) Herpesvirus aotus 3 Aotine herpesvirus 1 (AoHV-1) Aotine herpesvirus 3 (AoHV-3) Một vài loài CMV đã đƣợc xác định và phân loại trên các động vật có vú khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu là HCMV, điều này cũng đƣợc biết nhƣ