Luận văn Thạc sĩ Khoa học hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:67

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm xây dựng qui trình xác định đồng thời paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan hydrobromit trong các mẫu thuốc Coldko bằng phương pháp trắc quang. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM LÊ ĐÀO THỤC ANH XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL, CLOPHENIRAMIN MALEAT VÀ DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMIT TRONG THUỐC VIÊN NÉN COLDKO THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG CHUYÊN NGÀNH: HÓA PHÂN TÍCH Mã số: 60.44.29 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS. Mai Xuân Trường Thái Nguyên, năm 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1
MỞ ĐẦU Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm... với những thành phần rất khác nhau. Để định lượng các chất trong các thuốc này, theo tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng chất rồi định lượng bằng các phương pháp khác nhau, kĩ thuật tiến hành rất phức tạp, tốn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cạnh đó với sự thiếu thốn về cơ sở vật chất ở nhiều địa phương, việc định lượng đồng thời các chất mà không phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đã áp dụng các phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương pháp bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman, các phương pháp phân tích hồi quy đa biến tuyến tính, phương pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác định đồng thời các chất trong cùng hỗn hợp. Một hướng nghiên cứu mới trong phân tích là xác định đồng thời các chất trong cùng một hỗn hợp mà không cần phải tách loại trước khi tiến hành phân tích. Hướng nghiên cứu này bao gồm một số phương pháp phân tích kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và đồ thị [4-8]. Sử dụng phương pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các chất rất hiệu quả vì trong phương pháp trắc quang, người ta sử dụng nguyên lý của định luật Bughe-Lămbe-Bia, ở đó có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi. Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “Xác định đồng thời paracetamol , clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang” Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2
Chƣơng I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheniramin maleat, dextromethrophan hidrobromit 1.1.1. Paracetamol 1.1.1.1. Giới thiệu chung Paracetamol (Acetaminophel hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau, hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin. Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat. Paracetamol được cung cấp không cần kê đơn trên hầu hết trên tất cả các nước. Tên gọi paracetamol và acetaminophen được lấy từ tên hóa học của hợp chất para-acetylaminophenol và acetylaminophenol. Paracetamol có công thức phân tử là: C8H9NO2 Công thức cấu tạo Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) axetamit hay N-axetyl-P-aminophenol. Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol). Khối lượng riêng: 1,263 (g/cm3). Nhiệt độ nóng chảy: 1690C. Độ tan trong nước: 0,1-0,5g/100 ml tại 220C Hiệu lực sinh học: gần 100% Chuyển hóa: 90-95% Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3
1.1.1.2. Tổng hợp. Paracetamol gồm có một vòng nhân bezen, được thay thế bởi một nhóm hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amit theo kiểu para(1,4). Nhóm amit là axetamite (ethanamite). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi e đơn độc trong nguyên tử oxi của nhóm hydroxyl, cặp đôi đơn độc của nguyên tử nitơ, quỹ đạo p trong nguyên tử cacbon của nhóm cacbonxyl và cặp đôi e đơn độc trong cacbonyl oxigen, tất cả đều được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng với các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả vị trí trong vòng đều ít được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit. Quá trình điều chế: Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo sơ đồ hình 1.1. O NH2 NH C CH3 O O O + CH3 C O C CH3 + CH3 C OH OH OH p aminophenol anhidrit axetic paracetamol axit axetic Hình 1.1 : Quá trình tổng hợp paracetamol -Phenol được nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat (phenol là chất có tính hoạt tích cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợp hơi axit sunfuric và axit nitric cần có nitrat benzen) - Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng phản ứng thủy phân (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p) - Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4
- 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic để cho paracetamol. 1.1.1.3. Dược lý  Dược động học Paracetamol hấp thụ nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu như không gắn và protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận.  Đặc điểm tác dụng Cũng như thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.  Cơ chế tác dụng. Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp prostagalandin giống như asprin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol đã chỉ ra hai con đường. Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa arachidonic thành prostaglandinH2, là chất không bền vững và có thể vị chuyển hóa thành nhiều loại chất trung gian khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDS tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxi- hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxi hóa thành một gốc. Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm oxi hóa của men này từ đó ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có các hoạt tính riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội sinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể tổn thương của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và procaine. Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5
lực giống như COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột thì men COX-3 lại không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol.  Chuyển hóa. Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường hệ enzyme cytonchrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone imiene, viết tắt là NAPQ). Có nhiều hiện tượng đa dạng trong zen P450, và đa hình thái gien trong CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa rộng rãi, cực nhanh và chuyển hóa kém dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6, CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NSPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymens khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng liều rất lớn. Hình 1.2: Các phản ứng trong chuyển hóa Paracetamol. Sự chuyển hóa của paracetamol là một ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6
thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione hay sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến trong một số trường hợp , mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn. Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)  Tương tác - Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. - Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. - Các thuốc chống giật (như phenytoin, barbiturat,carbamazepin..) gây cảm ứng enzim ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ gây độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.  Tác dụng phụ - Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạcdạ dày, không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDS, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2000 mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày. - Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7
là ban đỏ hoặc ban mề đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. - Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu. - Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thời kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi kết mạc mắt và eczema và lúc 6 đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của chương trình nghiên cứu quốc tế về Hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em. 1.1.1.4.Độc tính. Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.  Biểu hiện: - Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống liều độc của thuốc. - Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc là một dấu hiệu đặc trưng của nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sulfthemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met-hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol. - Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nôn, mạch nhanh và yếu, huyết áp tụt và suy tuần hoàn. - Truy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn. - Sốc có thể xảy ra nếu co giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử vong có thể xảy ra. - Thường hôn mê xảy ra trước khi tử vong hoặc sau vài ngày hôn mê. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8
 Nguyên nhân gây ra ngộ độc: Do paracetamol bị oxi-hóa ở gan cho N-acetyl parabenxoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glotathion của gan sẽ không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào.  Cách điều trị: - Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống. - Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein (NAC) là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho uống thuốc giải ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống, nếu sau 36 giờ gan bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém. -Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thụ paracetamol. 1.1.1.5.Dạng thuốc Paracetamol có các dạng khác nhau như: dạng uống là viên nang, dạng gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền. 1.1.1.6.. Tính chất của paracetamol. Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương. Thời gian bán hủy trong huyết tương của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 9
Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucuronic (khoảng 60%), axit sunfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hoá và khử axetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn. Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytocrom P450 để tạo nên N-acetyl- benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sunfuhydryl trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sunfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan. - Chỉ định: Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa. Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp. Paracetamol là thuốc thay thế salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt. Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bị bệnh sốt, khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt người bệnh sẽ dễ chịu hơn. Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ bản, và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh. - Chống chỉ định: Người bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan. Người bệnh quá mẫn với paracetamol. Người bệnh thiếu hụt glucozơ-6-phosphat dehydro-genat (G6PD) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10
1.1.2. Clopheniramin maleat 1.1.2.1. Giới thiệu chung Clopheniramin thường được bán trên thị trường ở dạng clopheniramin maleat là một thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự phòng các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác dụng an thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên. Clopheniramin maleat là một trong những thuốc kháng histamin thường được sử dụng trong thực tế thú y động vật nhỏ. Nói chung clopheniramin maleat không được chấp thuận như là một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu. Clopheniramin maleat là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin bao gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất khác bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin (Dimetapp), dexbrompheninamin (Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn gọi là triprolidin với tên thương mại (Actifed) và iotpheninamin. Clopheniramin maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần. Như hầu hết các kháng histamin khác, clopheniramin maleat cũng có tác dụng phụ chống tiết acetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá thể. Tác dụng kháng histamin của clopheniramin maleat thông qua phong bế cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động. Clopheniramin maleat có công thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4 Công thức cấu tạo: Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N, N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin. Tên gọi khác: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl) propyldimethylamim hydromaleat, clopheniramin hydrogen maleat; 1-p-Clorophenyl-1-(2-pyridyl)-3- dimethylaminopropanmaleat; 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(p-chlorophenyl)-3- (alpha-pyridyl)propan maleat Clopheniramin hydro maleat; 1-p–Cloopheny l–1– Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 11
(2– pyridyl) – 3 – dimethylaminopropan maleat; 1 - (N, N-Dimethylamino) -3 - (p- clorophenyl) -3 - (alpha-pyridyl) propan maleat . Clopheniramin maleat là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong nước và dung dịch nước có pH = 4-5; tan trong etanol ( 1/10), cloroform (1/10); ít tan trong ether, benzen. Nhiệt độ nóng chảy: 132-1350C Độ tan trong nước: 0,55 g/100 ml ở 200C Khối lượng mol phân tử: 390,87(g/mol) 1.1.3.2. Tổng hợp Ngưng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroethylzobenzyl] pyridin với dimethylamin, có mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân từ của axit maleic. Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheniramin maleat Xác định muối maleat kiềm hóa dung dịch nước của chế phẩm bằng dung dịch NaOH loãng; tách riêng clopheninamin bazơ bằng ete (chiết 3 lần). Lấy một phần lớp nước (có chứa muối maleat) thêm dung dịch resorcinol trong axit sunfuric đặc. Đun cách thủy 15 phút; không xuất hiện màu. Lấy phần còn lại của lớp nước, thêm nước brom, đun cách thủy 15 phút, để nguội rồi thêm dung dịch resorcinol trong axit sunfuric đặc và đun cách thủy như trên thì xuất hiện màu xanh. Dung dịch chế phẩm, thêm dung dịch axit picric (1%), có kết tủa picrat pheniramin; lọc lấy kết tủa rửa và kết tinh lại trong etanol 50%; lấy kết tủa sấy khô; đo độ chảy được 196-2000C [2] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 12
1.1.3.3. Dạng thuốc Clopheniramin maleat có các dạng khác nhau như: dạng viên nén, dạng siro và dạng thuốc tiêm. Clopheniramin maleat 2mg hoặc 4mg phối hợp với các thành phần khác như paracetamol, pseudoephedrin, phenylephrin, phenylpropanolamin, dextromethorphan trong nhiều chế phẩm đa thành phần [1] 1.1.3.4.Tính chất hóa học Clopheniramin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết tương trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong khoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%. Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Thể tích phân bố khoảng 3,5 lít/kg (người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em). Clopheniramin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa gồm có desmethyl - didesmethyl- clopheniramin và một số chất chưa được xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính. Nồng độ clopheniramin maleat trong huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác dụng. Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một lượng nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ và ở người bệnh suy thận mạn, kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clopheniramin maleat được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp. Lớp ngoài được hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp trong chỉ được hấp thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài bằng tác dụng của hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ. - Chỉ định: Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm. Những triệu chứng dị ứng khác như: mày đay, viêm mũi vận mạch do histamin, viêm kết mạc dị ứng, viêm da tiếp xúc, phù mạch, phù Quincke, dị ứng thức ăn, phản ứng huyết thanh; côn trùng đốt; ngứa ở người bệnh bị sởi hoặc thủy đậu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 13
Hiện nay, clopheniramin maleat thường được phối hợp trong một số chế phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy nhiên, thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus. - Chống chỉ định + Quá mẫn với clopheniramin maleat hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm. + Người bệnh đang cơn hen cấp. + Người bệnh có triệu chứng phì đại tuyến tiền liệt. Tắc cổ bàng quang. + Loét dạ dày, tắc môn vị - tá tràng. + Người cho con bú, trẻ sơ sinh và trẻ đẻ thiếu tháng . Người bệnh dùng thuốc ức chế monoamin oxidat (MAO) trong vòng 14 ngày, tính đến thời điểm điều trị bằng clopheniramin maleat vì tính chất chống tiết axetylcholin của clopheniramin bị tăng lên bởi các chất ức chế MAO 1.1.3. Dextromethophan hydrobromit 1.1.3.1. Giới thiệu chung. Dextromethorphan hydrobromit là thuốc được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp hóa học kiểu opiat như codein, thường được dùng dưới dạng muối hydrobromit. Dextromethorphan là dẫn xuất, đồng phân D của morphin. Dextromethorphan hydrobromit là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung tâm ho ở hành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng dextromethophan không có tác dụng giảm đau, không ảnh hưởng tới nhu động ruột, tiết dịch đường hô hấp và nói chung rất ít tác dụng an thần, không gây nghiện nên càng ngày càng được ưa dùng [2]. Dextromethophan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phế quản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất do kích thích. Dextromethophan có hiệu quả nhất trong điều tri ho mãn tính, không có đờm. Thuốc thường được dùng phối hợp với các chất khác trong điều trị triệu chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm. Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của codein. So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóa hơn. Với Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 14
liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5-6 giờ. Độc tính thấp, nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương. Công thức phân tử: C18H25N O. HBr. H2O Công thức cấu tạo của dextromethorphan hydrobromit: CH3O .HBr.H2O N CH3 Khối lượng phân tử : 390,8 (g/mol) Tên khoa học : (+) N-methyl-3-methoxy morphinan hydrobromit Dextromethorphan hydrobromit là bột kết tinh mầu trắng, nóng chảy ở khoảng 1250C kèm theo sự phân hủy. Năng suất quay cực từ +28 đến +300, tính theo chế phẩm khan (xác định trên dung dịch chế phẩm 2% trong dung dịch axit clohydic) Chế phẩm dễ tan trong etanol, hơi tan trong nước, và thực tế hầu như không tan trong ete 1.1.3.2. Dược động học. Dextromethorphan hydrobronmit được hấp thụ nhanh qua đường tiêu hóa và có tác dụng trong vòng 15-30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng 6-8 giờ (12 giờ với dạng giải phóng chậm). Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi và các chất chuyển hóa demethyl, trong số đó có dextrophan cũng có tác dụng giảm ho nhẹ  Chỉ định: Điều trị ho do các nguyên nhân, thường được dùng phối hợp với các thuốc điều trị cảm sốt, chống sung huyết như paracetamol, clopheniramin, guaiphenesin.  Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với dextromethorphan và các thành phần khác của thuốc. Người bệnh đang điều trị các thuốc ức chế monoamin (MAO) vì có thể gây phản ứng năng như sốt cao, chống mặt, tăng huyết áp, chảy máu não, thậm trí tử vong. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 15
1.1.3.3. Hóa tính Dextromethorphan hydrobromit có tính ba-zơ, phản ứng chung với các thuốc thử ancaloid. Tính chất nhóm chức ete nên dễ bị thủy phân trong môi trường axit. Do có nhân thơm nên có thể đo bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại. 1.2. Giới thiệu thuốc có chứa paracetamol, clopheniramin malaet, dextromethorphan hydrobromid – Thuốc Coldko Dạng thuốc : viên nén sủi Đóng gói : Hộp 1 vỉ x 4 viên nén sủi, Hộp 1 tuýp x 5 viên nén sủi. Nhà sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm Nam Hà – Việt Nam Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không Steroit. Thành phần: paracetamol, clopheniramin maleat, dextromethorphan hydrobromit . 1.3.Các định luật cơ bản của hấp thụ quang. 1.3.1. Định luật Bughe – Lămbe – Bia. Định luật do nhà bác học người Pháp Bughe (P.Bouguer) và nhà bác học Đức – Thụy Sĩ Lămbe (J.H.Lambert) thiết lập (1729; 1760 ). Nhà vật lý Đức Bia (A.Beer) bổ sung (1852) Độ hấp thụ quang của cấu tử tỷ lệ thuận với nồng độ của chất trong dung dịch và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua. Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia A = . b. C (1.1) Trong đó : A: độ hấp thụ quang của dung dịch ở bước sóng . (A không có thứ nguyên) : hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng . b: bề dày lớp dung dịch (cm). C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lit). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 16
Định luật Bughe – Lămbe – Bia là sự tổ hợp của hai định luật thứ nhất và thứ hai của sự hấp thụ ánh sáng. 1.3.2 .Định luật cộng tính. Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luật hấp thụ ánh sáng vừa xét. Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác định nồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử. Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấp thụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấp thụ ánh sáng riêng. Biểu diễn tính cộng tính về độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp chứa n cấu tử tại bước sóng  bằng phương trình toán học: n A λ =A1,λ +A 2,λ +...+Ai,λ +...+A n,λ =  Ai,λ (1.2) i=1 Trong đó : A: độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch hỗn hợp chứa n cấu tử ở bước sóng . A i,: độ hấp thụ ánh sáng của cấu tử thứ i ở bước sóng  ; n là số cấu tử hấp thụ ánh sáng có trong hỗn hợp ; với i = 1  n. Từ (1.1) có thể viết lại phương trình (1.2) như sau : n A λ = ε1,λ .b.C1 +ε 2,λ .b.C2 +...+ε n,λ .b.Cn =  ε i,λ .b.Ci (1.3) i=1 Định luật cộng tính được phát biểu như sau: “Ở một bước sóng đã cho độ hấp thụ quang của một hỗn hợp các cấu tử không tương tác hóa học với nhau bằng tổng độ hấp thụ quang của các cấu tử riêng biệt ở cùng bước sóng này”. 1.3.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia Trong thực hành phân tích trắc quang, trong nhiều trường hợp thấy có sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia, lúc đó không quan sát thấy có sự phụ thuộc tuyến tính giữa độ hấp thụ quang của dung dịch và nồng độ của cấu tử trong dung dịch. Việc lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia xảy ra do nhiều nguyên nhân sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 17
- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của các tiểu phân hấp thụ ánh sáng. - Hiệu ứng solvat hóa và hydrat hóa: Sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm nồng độ các phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch màu và làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu. - Hiệu ứng liên hợp: Trong một số trường hợp có sự tương tác của chính các tiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay đổi nồng độ hợp chất màu. - Ảnh hưởng mức độ đơn sắc của ánh sáng: Dùng ánh sáng đơn sắc chiếu vào dung dịch màu thì có sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia, trong trường hợp dùng ánh sáng đa sắc làm nguồn chiếu thì có quan sát có sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia. - Ảnh hưởng pH của dung dịch: Sự thay đổi nồng độ của ion H+ (tức thay đổi pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia theo các trường hợp sau: + Thuốc thử có đặc tính axit: Sự thay đổi nồng độ ion H+ làm chuyển dịch cân bằng tạo thành chất màu. + Thay đổi pH kéo theo sự thay đổi thành phần hợp chất màu. + Khi tăng pH phức màu có thể bị phân hủy do sự tạo thành phức hydroxo. + Dưới ảnh hưởng của ion H+ trạng thái tồn tại và màu của dung dịch cũng thay đổi. - Ảnh hưởng của sự pha loãng dung dịch phức màu: Khi pha loãng các dung dịch phức màu và gây ra sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia. 1.4. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử 1.4.1. Phương pháp Vierordt Để xác định nồng độ của các cấu tử trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierordt đã đo độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ở các bước sóng khác nhau, sau đó thiết lập hệ phương trình bậc nhất mà số phương trình bằng số ẩn số (số cấu tử trong hỗn hợp), giải hệ phương trình này sẽ tính được nồng độ của các cấu tử. Điều Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 18
kiện để áp dụng phương pháp này là các cấu tử trong hỗn hợp phải tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và thỏa mãn tính cộng tính của độ hấp thụ quang. Với hỗn hợp chứa n cấu tử ta cần phải lập hệ n phương trình n ẩn. Hệ phương trình này được thiết lập bằng cách đo độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở n bước sóng khác nhau. A(1) = 11C1b + 21C2b + . . . + i1Cib + . . . + n1Cnb A(2) = 12C1b + 22C2b + . . . + i2Cib + . . . + n2Cnb ... ... ... ... ... ... ... ... ... A(n) = 1nC1b + 2nC2b + . . . + inCib + . . . + nnCnb (1.4) Trong đó : A(1), A(2),..., A(n): Độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở bước sóng 1, bước sóng 2 , . . ., và bước sóng n. in: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i tại bước sóng n (được xác định bằng cách đo độ hấp thụ quang của dung dịch chỉ chứa cấu tử i ở bước sóng n). b: bề dày lớp dung dịch (cm). Ci: nồng độ của cấu tử thứ i trong hỗn hợp (mol/lit). Với i, j = 1 n. Giải hệ n phương trình với n ẩn số là C1, C2 . . . Cn sẽ tìm được nồng độ của các cấu tử. Khi số cấu tử trong hỗn hợp ít thì việc giải hệ n phương trình tuyến tính khá đơn giản. Tuy nhiên khi số cấu tử lớn thì việc giải hệ phương trình phức tạp hơn. Phương pháp Vierordt chủ yếu được vận dụng để tìm cách giải hệ phương trình như: giải bằng đồ thị, giải bằng phép ma trận vuông, phương pháp khử Gauss, . . .để xác định nồng độ của mỗi cấu tử. Một số tác giả sử dụng phương pháp Vierordt để xác định đồng thời paracetamol và cafein trong thuốc viên nén bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bước sóng 242 và 273 nm, còn một số tác giả khác đã xác định đồng thời axit salixylic và cloramphenilcol bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bước sóng 278 và 297 nm. Phương pháp Vierordt đơn giản, dễ thực hiện nhưng chỉ áp dụng được khi số cấu tử trong dung dịch hỗn hợp ít, phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 19
không nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo quang tốt thì phương pháp cho kết quả khá chính xác. Đối với hệ nhiều cấu tử, đặc biệt là khi phổ của các cấu tử xen phủ nhau nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang không được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo có độ chính xác không cao thì phương pháp không chính xác và có sai số lớn [3]. Bởi vậy mặc dù phương pháp Vierordt tuy ra đời đã lâu, nhưng ứng dụng trong thực tế còn rất ít. Tuy nhiên đây là cơ sở lý thuyết cơ bản nhất, đặt nền móng cho các nhà khoa học sau này phát triển, cải tiến để xây dựng nên các phương pháp mới. 1.4.2. Phương pháp phổ đạo hàm Độ hấp thụ quang của các cấu tử là hàm của độ dài bước sóng của ánh sáng tới A = f(). Phổ đạo hàm của độ hấp thụ quang theo bước sóng  được biểu diễn bằng phương trình toán học: dA Đạo hàm bậc 1 của độ hấp thụ quang: A1λ = = f , λ dλ d2A Đạo hàm bậc 2 của độ hấp thụ quang: A 2λ = 2 = f ,,  λ  dλ ... ... ... ... ... ... ... ... ... và đạo hàm bậc n của độ hấp thụ quang: dn A A nλ  = n = f (n)  λ  (1.5) dλ Theo định luật Bughe - Lămbe - Bia thì: A 0λ = A = .C.b Với C và b là hằng số, không phụ thuộc vào bước sóng  nên: dA dε A λ = 1 = C.b. dλ dλ d2A d 2ε A 2λ = = C.b. dλ 2 dλ 2 ... ... ... dn A dn ε A nλ  = = C.b. (1.6) dλ n dλ n Độ hấp thụ quang của dung dịch có tính cộng tính nên: A nλ  hon hop = A λn Cau tu 1 + A λn Cau tu 2 + ... +A λn  Cau tu n (1.7) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 20