Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu hoá học click của các 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:84

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol... Mời các bạn cùng tham khảo.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Nghiên cứu hoá học click của các 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI−2018
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chủ tịch hội đồng Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH HÀ NỘI-2018
LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS. TS. Nguyễn Đình Thành và TS Vũ Ngọc Toán đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện luận văn. Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện luận văn này. Hà Nội, ngày 15 tháng 6 năm 2018 Sinh viên Nguyễn Thị Thanh Toan i
MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU .....................................................................................................................6 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................7 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN........................................................................7 1.1.1. Cấu trúc của chromen .................................................................................7 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các chromen ...........................................................7 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromen ...........................................10 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen ...............................................................13 1.2. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................17 1.2.1. Giới thiệu chung .......................................................................................17 1.2.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyn ........................................................18 CHƢƠNG 2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM...................20 2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................20 2.1.1. Phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ ..................................................................20 2.1.2. Phƣơng pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết .......................................20 2.1.3. Phƣơng pháp phân tích cấu trúc ...............................................................20 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ......................................................................22 2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................24 2.2.1. Điều chế chất xúc tác Cu@MOF-5 ..........................................................25 2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide.....................25 2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril thế ...........26 2.2.4. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril thế ...28 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 4H-chromen và D- glucose ................................................................................................................29 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................32 3.1. ĐIỀU CHẾ CHẤT XÚC TÁC Cu@MOF-5 ..................................................32 3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMEN-3- CARBONITRIL THẾ ............................................................................................33 3.2.1. Phổ IR .......................................................................................................35 1
3.2.2. Phổ NMR ..................................................................................................36 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMEN-3- CARBONITRIL THẾ ............................................................................................41 3.3.1. Phổ IR .......................................................................................................43 3.3.2. Phổ NMR ..................................................................................................45 3.3.3. Phổ MS .....................................................................................................51 3.8.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................53 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOL CÓ CHỨA VÒNG 4H- CHROMEN VÀ D-GLUCOSE..............................................................................54 3.4.1. Phổ IR .......................................................................................................54 3.4.2 Phổ NMR ...................................................................................................56 3.4.3 Phổ MS ......................................................................................................68 3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC ...............................................................................70 3.5.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 4a-d,f-h ...........................................70 3.5.2. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazol ....................70 KẾT LUẬN ...............................................................................................................72 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..........................73 TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................74 2
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1 1 H NMR H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethan DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) DABCO N2(C2H4)3 MCR Multi-component-reaction(phản ứng đa tác nhân) 3
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 2a-i ......................................................................27 Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 3a-i ......................................................................29 Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 4a-d,f-h ................................................................30 Bảng 3.1. Số liệu phổ IR của các hợp chất 2a-i ........................................................35 Bảng 3.2. Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 2a-i ....................................................37 Bảng 3.3. Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 2a-i .............................................38 Bảng 3.4. Số liệu phổ IR của các hợp chất 3a-i ........................................................43 Bảng 3.5. Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 3a-i ..............................................45 Bảng 3.6. Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 3a-i .............................................47 Bảng 3.7. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 3a-i ...............................................52 Bảng 3.9. Số liệu phổ IR của các hợp chất 4a-d,f-h..................................................55 Bảng 3.10. Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 4a-d,f-h .....................................56 Bảng 3.11. Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 4a-d,f-h .....................................59 Bảng 3.12. Các tƣơng tác gần trong phổ HSQC và tƣơng tác xa trong phổ HMBC của chất 4a .................................................................................................................63 Bảng 3.13. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 4a-d,f-h ......................................69 Bảng 3.14. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 4a-d,f-h .....................70 Bảng 3.15. Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H- 1,2,3-triazol ...............................................................................................................71 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Sơ đồ 2.1. Các phản ứng đƣợc sử dụng trong luận án. .............................................25 Hình 3.1. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 ................................................................32 Hình 3.2. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5. ...............................................................32 Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 2. ....................................................34 4
Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của hợp chất 2c. .................................................................36 Hình 3.4. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 2c. ...........................41 Hình 3.5. Phổ IR (KBr) của hợp chất 3b. .................................................................44 Hình 3.6. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 3e. ...........................50 Hình 3.7. Phổ ESI-MS của hợp chất 3e....................................................................53 Hình 3.8. Cấu trúc của hợp chất 3e theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ..............53 Hình 3.9. Phổ IR (KBr) của hợp chất 4a. .................................................................56 Hình 3.10. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 4a. .........................63 Hình 3.11. Phổ COSY của hợp chất 4a. ...................................................................67 Hình 3.12. Phổ HSQC của hợp chất 4a. ...................................................................67 Hình 3.13. Phổ HMBC của hợp chất 4a. ..................................................................68 Hình 3.14. Phổ ESI-MS của hợp chất 4a. ................................................................69 5
MỞ ĐẦU 4H-benzopyran là nhóm các hợp chất quan trọng trong hóa học dị vòng, hiện nay đƣợc các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học đáng chú ý của chúng. Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng 4H-pyran hoặc 4H- benzopyran (hay 4H-chromen) có nhiều hoạt tính sinh học nhƣ kháng khuẩn [1], chống viêm [38], chống ung thƣ [9], chống oxy hoá , gây độc tế bào [12], chống HIV, chống sốt rét ,… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-Chromen là cơ sở hình thành cho một số loại thuốc đang đƣợc sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn nhƣ tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đƣờng không tự chủ. Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen ngày càng phát triển. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dƣợc liệu có liên quan các phân tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh là một chiến lƣợc đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới. Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [26, 27, 38]. Mặt khác, các dẫn xuất triazol là những hợp chất có những tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nƣớc [6, 13]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng triazol có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam. Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… tạo hiệu quả cao cho sự thâm nhập của thuốc vào màng vi khuẩn [Error! Reference source not found., 8]. Do vậy, chúng tôi đã thực hiện luận án về đề tài “ Nghiên cứu hóa học click của các 2- amino-4H-chromen-3- carbonitril” 6
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.1.1. Cấu trúc của chromen Chromen (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và đƣợc đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính sinh học hữu ích của nó [1, 3, 5, 10]. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen và 4H-chromen [23]. O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Mặc dù bản thân các chromen ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ các pyranoflavonoid [56]. 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các chromen Việc phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã đƣợc công bố trong rất nhiều công trình nghiên cứu. Gần đây, các hợp chất đƣợc công bố bao gồm 5,7- dimethoxy-2-methyl-2H-chromen (1) và 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (2). Cả hai hợp chất này đều đƣợc phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [36]. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C 2 1 7
H3C CH3 H3C CH3 O O O H3C CH3 HO O H3C CH3 O O O H3C O 3 4 Trái ngƣợc với 2H-chromen, chỉ có một vài hợp chất thiên nhiên có chứa cấu trúc 4H-chromen đƣợc phân lập, chẳng hạn, 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (3) là một ví dụ về 4H-chromen thiên nhiên, từ hoa của cây Wisteria sinensis [7]. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là Uvafzlelin (4) đƣợc phân lập từ thân cây Uvaria ufielii, có phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dƣơng. Hợp chất Conrauinone A (5) là một vòng chromen thiên nhiên, đã đƣợc phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng đƣợc sử dụng để điều trị kí sinh trùng đƣờng ruột [14]. Một hợp chất tự nhiên khác là Erysenegalensein C (6) đã đƣợc phân lập từ vỏ cây Erythrina senegalensis và có tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 O CH3 O H3C O 5 H3C CH3 6 Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromen, đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen đƣợc phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (R)-trans-6-cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-1-benzo[b]pyran-3-ol (7) là một thuốc hạ áp co giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali [2]. 8
O N N O OH O CH3 O CH3 7 8 Ngoài ra, các dẫn xuất amin của chromen đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ là mĩ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng. Dihydropyrano[3,2-c]chromen (8) cũng là một dị vòng quan trọng đã đƣợc sử dụng nhƣ là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng nhƣ để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ Nhiều nghiên cứu của Cai và cộng sự nhận thấy rằng 4H-chromen (9) với nhóm đẩy electron nhƣ nhóm dimethylamino ở C-7 (10) làm tăng hiệu quả trong việc ức chế sự polime hóa tubulin trong khi nhóm hút electron ở vị trí này lại giảm hiệu quả ức chế. OMe OMe MeO Br MeO Br CN CN H3C O NH2 N O NH2 CH3 9 10 Cai và đồng nghiệp còn nhận thấy rằng 4-phenyl-4H-chromen 11 với vòng pyrrol có hiệu quả hơn chính bản thân khung phân tử ban đầu. Việc thay thế nhóm amino tự do ở C-2 của 9 bằng succinimide hoặc ure dẫn đến việc làm giảm hoạt tính sinh học. Mặt khác, việc thay thế nhóm amino ở C-2 của 9 bằng hydro lại làm tăng hoạt tính sinh học. Cho đến nay, việc nghiên cứu đã tạo ra hợp chất 9 nhƣ là tác nhân chống ung thƣ mạnh nhất trong loại này [23, 24]. 9
Một số 4H-chromen với sự thay thế ethyl cyanoacetat ở vị trí C-4 đƣợc đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào. Xing và đồng nghiệp [10] nhận ra rằng C-4 chromen 12 có khả năng vƣợt qua sự kháng thuốc gây ra từ trên biểu hiện chống tế bào tự chết protein OMe OMe MeO Br MeO Br CN CN HN O NH2 H3C N O H 11 12 Một số dimer của 4H-chromen đƣợc đánh giá là có hoạt tính chống nấm, chẳng hạn 13. Sự kết hợp của 2H-chromen và 4H-chromen ở 14 có tiềm năng chống lại loài nấm Aspergillus. Một số dẫn xuất 4-phenyl-4H-chromen từ 2-naphthol đƣợc đánh giá có hoạt tính kháng khuẩn. Nói chung, hợp chất 15 cho hoạt tính tƣơng tự với thuốc kháng sinh β-lactam tiêu chuẩn Ampicillin [21]. MeO CH3 O CH3 CN EtOOC CN HN H3C NH2 N CN NC O CN O NH2 O NH2 OMe 13 14 15 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromen 1.1.3.1. Phản ứng với acid formic Sự ngƣng tụ giữa 2-amino-chromen-3-carbonitril (16) dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon 17 và dihydrocoumarin 18 [22]. 10
O CN CN HCOOH NH + O NH2 O N O O 16 17 18 1.1.3.2. Phản ứng với phenylisocyanat Việc đun nóng hồi lƣu chromen 16 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion 19 [22, 40]. NH CN Ph PhNCS N pyridin O N S O NH2 H 16 19 1.1.3.3. Phản ứng với anhydride acetic Hỗn hợp của chromen 16 với anhydride acetic và acid phosphoric đƣợc đun nóng hồi lƣu trong nhiều giờ cho pyrimidin 20, đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là dihydrocoumarin 21. Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin thì sản phẩm thu đƣợc là oxazinon 22 [22]. O NH O N CH3 O 20 CN Ac2O/H3PO4 Ac2O/pyridin O + O NH2 O N CH3 CN 16 22 O CH3 21 1.2.3.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazide, thiosemicarbazide Sự kết hợp của chromen 16 với ure, thioure, semicarbazide và thiosemicarbazide tƣơng ứng cho các aminopyrimidin 23 [22]. 11
X NH2 CN H2N C NH2 N X=O,S O NH2 nãng ch¶y O N X H 23 1.1.3.5. Phản ứng với formamide Việc đun hồi lƣu hỗn hợp gồm chromen 16 với formamide trong DMF thu đƣợc aminopyrimidin 24 [22, 40]. NH2 CN HCONH2 N O NH2 DMF, håi lu O N 16 24 1.1.3.6. Phản ứng với cyclohexanon Sự ngƣng tụ của chromen 16 với cyclohexanon sẽ cho hợp chất pyridin 25 [22]. NH2 CN cyclohexanon O NH2  O N 16 25 1.1.3.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Việc đun nóng hồi lƣu của chromen 16 với CS2 trong pyridin; sau đó đóng vòng tiếp theo bằng cách đun nóng lâu hơn sẽ cho sản phảm cuối là thiazin 27 [22]. NH CN CS / pyridin CN 2 HS pyridin S O NH2 O NH S O N S håi lu H 16 26 27 1.1.3.8. Phản ứng với malononitril Đun hồi lƣu chromen 16 với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon 28 [22]. 12
CH2(CN)2 / O CN DMF,piperidin CN O NH2  O N NH2 H 16 28 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen 1.1.4.1. Đi từ phenol Phản ứng ba thành phần bao gồm phenol giàu electron, aldehyde thơm và malononitril sẽ tạo thành 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-chromen [15,16,18]. Sự đa dạng của nhiều chất có tính acid/ base nhẹ làm chất xúc tác cho phản ứng nhiều thành phần này là phƣơng pháp tiết kiệm nguyên tử (atom-economic). Trƣớc hết, sản phẩm ngƣng tụ Knoevenagel đƣợc tạo thành từ malononitril và aldehyde thơm. Sau đó, phản ứng click bao gồm phenol và sản phẩm ngƣng tự Knoevenagel tạo ra 4H- chromen 29. Y OH CHO CN CN Base/ Acid + + CN X Y X O NH2 29 Sơ đồ 1.1. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen từ các phenol. Quá trình MCR xảy ra ra dƣới nhiều điều kiện môi trƣờng khác nhau. Trong môi trƣờng nƣớc và một lƣợng chất xúc tác tetrabutylammoni bromide (TBAB), sử dụng chiếu xạ vi sóng (MW, microwaves irradiation) nhận đƣợc 30]. Hỗn hợp phản ứng đƣợc khuấy dƣới các điều kiện siêu âm với chất xúc tác chuyển pha cetyltriethylammonium bromide (CATB) nhận đƣợc 33 [19] hoặc với cetyltriethylammonium chloride (CTACl) nhận đƣợc 32 trong các điều kiện không-dung môi, khi có mặt dung dịch natri hydroxide. Thậm chí, các base yếu nhƣ piperidin, triethylamin hoặc chất lỏng ion có tính base cũng xúc tiến cho quá trình MCR. 13
O NH2 O NH2 N CN CN CHO CTACl, H2O Al2O3 (equiv) 1100C, 6 giê N H2O, håi lu, 3 94% giê, 98% NO 2 32 31 CHO O2N CHO MgO (40 mmol) OH O NH2 O NH2 MeOH, håi lu Cl CHO 1 giê, 96% hoÆc CN + CN CN TBAB, CN CTAB (10 mmol) MW, 160 W H2O, siªu ©m, H2O, nhiÖt ®é phßng, 30 92% 33 Cl 80-850C, 95% Một phƣơng thức MCR mới có hiệu quả để tổng hợp 4H-chromen là phản ứng bao gồm α-naphthol, ester của acid acetylenic và isocyanide cho hợp chất dimethyl 2-(tert-butylamino)-4H-benzo[h]chromen-3,4-dicarboxylat 34. CH3 H3C H H3C N OH COOMe O COOMe H3C CH2Cl2 H3C COOMe N C + + H3C to phòng, COOMe 24h, 94% 34 Phản ứng ngƣng tụ hai thành phần bao gồm phenol và propargyl alcohol dƣới chất xúc tác phức hệ ruthenium (Ru) tạo ra 4H-chromen với hiệu suất cao. Trong phản ứng cơ kim này, propargyl alcohol 46 phản ứng với chất xúc tác ruthenium (Ru) [Cp*RuCl(µ2-SMe)2RuCp*Cl] ở đây Cp* = (η5−C5Me5) để tạo ra chất trung gian allenyliden. Nó trải qua sự ngƣng tụ có chọn lọc với 7-methoxy-2- naphthol 37 giàu electron để tạo thành 4H-chromen 38. 14
Khám phá gần đây về phản ứng trao đổi đóng vòng olefin đƣợc áp dụng cho O-vinyl 2-allylphenol 39 tạo ra 4H-chromen 40. Otterlo và đồng nghiệp đã tiến hành một nghiên cứu chi tiết trong phạm vi của phản ứng này để thực hiện một loạt các dẫn xuất 4H-chromen. Chất xúc tác đầu tiên của Grubbs đã không hoạt động tốt, tuy nhiên, chất xúc tác thứ hai tạo ra phụ thuộc vào 4H-chromen 40 trong khoảng hiệu suất gần với hiệu suất định lƣợng. MeO O MeO O chÊt xóc t¸c Grubbs thÕ hÖ thø 2, 5mmol MeO MeO toluen, 600C , 98% Me Me 39 40 1.1.4.2. Đi từ 2-hydroxybenzaldehyde. 2-Hydroxybenzaldehyde tiếp tục là nguyên liệu ban đầu đƣợc thu hút cho tổng hợp 4H-chromen [3, 16]. Ngƣng tụ hiệu quả giữa malononitril và 2-hydroxybenzaldehyde tiến hành tốt với lƣợng chất xúc tác của nhựa amberlyst A-21 hoặc lithium và phosphat tự nhiên (Li/NP), hoặc triethylamin, hoặc indium chloride, hoặc đƣợc điện phân. Sản phẩm trung gian imin tạo thành trong phản ứng có thể đƣợc giữ lại với thiophenolđể tạo thành 2-amino-4-(phenylsulfanyl)-4H-chromen-3-carbonitril hoặc đƣợckhử với Hantzsch ester dihydropyridin thu đƣợc 2-amino-3-cyano-4H-chromen không thế Thấy rằng phản ứng nhiều thành phần (MCR) của 2-hydroxybenzaldehyde đƣợc tiến hành với ethyl cyanoacetat. Sản phẩm đƣợc tạo thành là một hỗn hợp 15
đồng phân lập thể dia. MCR với ethyl cyanoacetat đƣợc nhận thấy tiến hành hiệu quả với chất xúc tác dị thể nhƣ là SnMgAl, zirconium kali phosphat, hoặc rây phân tử (molecular sieves) dƣới điều kiện dung môi tự do Sản phẩm ngƣng tụ ban đầu của 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde và malononitril là sản phẩm trung gian 2-imin-2H-chromen, sau đó trải qua sự dimer hoá từ hỗn hợp chất trung gian cho chromen [38]. Base không có tính nucleophil nhƣ DABCO hay base Lewis nhƣ dimethylphenylphosphin đƣợc thúc đẩy phản ứng ngƣng tụ liên kết đôi giữa salicylaldehydehoặcsalicylN-tosyliminvàmethyl propiolat/diethyl acetylendicarboxylat/ ester của acid allenic để tạo thành 4H-chromen tƣơng ứng. Cơ chế của phản ứng đƣợc thông qua trung gian ion lƣỡng tính tạo ra từ phản ứng của base với ester của acid acetylenic. Sự tấn công từ nhóm phenolic ở theo sau sự đóng vòng và tách từ những kết quả cơ bản tạo thành 4H-chromen [16]. 1.1.4.3. Đi từ dị vòng khác Coumarin (2H-chromen-2-one) có thể chuyển hoá từ nhóm chức 4H- chromen thông qua 2-hydroxycinnamat. Ví dụ, sự kết hợp thêm của ethyl cyanoacetat từ 2-hydroxucinnamat, trải qua sự đóng vòng tạo ra ethyl 2-amino-3- ethoxycarbonyl-4H-4-chromenylethanoat [4, 5]. Tổng hợp đặc thù lập thể (regio- specific) của 4H-chromen thế C-4 đạt đƣợc từ sự chuyển tiếp 2-(perflluoroalkyl)-2- hydroxy-2H-chromen. Acid Lewis (SnCl4) làm trung gian tấn công nucleophil của isopropenyloxytrimethylsilan và tiếp theo đó nó tách ra tạo ra 2-(perfluoroalkyl)- 4H-chromen thế C-4 thông qua chất trung gian [30]. 16
Br O CuI ( 10mmol ) O CH3 DMEDA ( 20mmol ) COOEt COOEt Cs2 CO3 ( equiv ) THF, håi lu, 1h, 99% 1.2. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 1.2.1. Giới thiệu chung “Hóa học click” đƣợc K. Barry Sharpless đặt ra vào năm 1998 và đƣợc Sharepless, Hartmuth Kolb và M.G Finn mô tả năm 2001 [26, 27]. Theo đó, các phản ứng có năng suất cao, phạm vi rộng, chỉ tạo ra những sản phẩm phụ có thể loại bỏ đƣợc mà không cần sắc kí, đều có độ tinh khiết, đơn giản để thực hiện và có thể tiến hành dễ dàng là mục tiêu của Hóa học click. Lĩnh vực nghiên cứu về phản ứng click gọi là Hóa học click, miêu tả các quá trình kết nối những cấu trúc nhỏ lại với nhau thành những cấu trúc lớn hơn bằng phản ứng hóa học. Giống nhƣ các chu trình tổng hợp trong tự nhiên, các phân tử lớn đều đƣợc hình thành từ những phần nhỏ hơn, đây chính là ý tƣởng hình thành nên phản ứng click. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dƣợc liệu có liên quan các phân tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh là một chiến lƣợc đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới. Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [26, 27,]. Ƣu điểm của phản ứng click [13, 17, 20, 26, 27, 32, 33, 34, 39] nhƣ sau: Sử dụng nguyên liệu và thuốc thử bắt đầu có sẵn; điều kiện phản ứng đơn giản (không nhạy với oxy hay nƣớc); phản ứng không dung môi hay dung môi ôn dịu (nƣớc, methanol) hay dung môi dễ tách loại sau phản ứng; việc cô lập sản phẩm dễ dàng bằng kết tinh hay lọc; phản ứng ổn định trong điều kiện sinh lí (acid hoặc base ôn dịu). Yêu cầu để một phản ứng đƣợc gọi là click [26, 27, 39]: - Phản ứng đƣợc ứng dụng linh động trong phạm vi rộng. - Cho hiệu suất phản ứng cao. - Chỉ tạo ra sản phẩm phụ không độc hại và dễ tách loại. 17