Miếng dán nicotine kích thích sự tăng sinh mạch máu và quá trình liền vết thương

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> MIẾNG DÁN NICOTINE KÍCH THÍCH<br /> SỰ TĂNG SINH MẠCH MÁU VÀ QUÁ TRÌNH LIỀN VẾT THƯƠNG<br /> Phạm Hiếu Liêm*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục đích: Đánh giá hiệu quả của miếng dán nicotine trong quá trình liền vết thương ở tổn khuyết da dày<br /> toàn phần.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu thực nghiệm có đối chứng. Khuyết da có đường kính 15 mm<br /> được tạo ra trên lưng chuột. Miếng dán có nồng độ nicotine là 17,5mg hoặc miếng băng vô khuẩn<br /> tegaderm làm nhóm chứng được đặt lên tổn khuyết da và băng cố định lại. Sau 14 ngày tổn thương được<br /> đánh giá về diện tích liền vết thương, về chiều dài của lớp biểu mô thượng bì tân sinh và sự hình thành<br /> mạch máu mới của vết thương.<br /> Kết quả: Tỉ lệ phần trăm diện tích tổn thương được biểu mô hóa có sử dụng miếng dán nicotine lên đến<br /> 96,97% cao hơn so với nhóm không sử dụng miếng dán nicotine là 84,42%. Chiều dài của lớp biểu mô tân sinh<br /> ở nhóm tổn thương có sử dụng miếng dán nicotine liên tục hoàn toàn và dài hơn (9172μm ± 517μm) so với<br /> chiều dài ở nhóm tổn thương không sử dụng miếng dán nicotine (3167μm ± 426μm). Diện tích mạch máu tân<br /> sinh ở nhóm tổn thương có sử dụng miếng dán nicotine (62108μm ± 3672μm) lớn hơn so với nhóm tổn thương<br /> không sử dụng miếng dán nicotine (20701μm ± 2170μm). Sự khác biệt giữa nhóm có sử dụng miếng dán<br /> nicotine và nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).<br /> Kết luận: Nghiên cứu đã chứng minh việc sử dụng nicotine tại chỗ với miếng dán nicotine có nồng độ<br /> 17,5mg đã kích thích sự phát triển lớp thượng bì và mạch máu mới làm thúc đẩy quá trình liền vết thương. Tuy<br /> nhiên thật là khó để đưa vào ứng dụng lâm sàng ngay bây giờ vì tính gây độc tế bào của nicotine.<br /> Từ khóa: nicotine, miếng dán nicotine, liền vết thương, mạch máu tân sinh.<br /> ABSTRACT<br /> THE NICOTINE PATCH PROMOTED ANGIOGENESIS AND WOUND HEALING<br /> Pham Hieu Liem * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 191 - 198<br /> <br /> Objective: This study aimed to evaluate the efficacy of nicotine patch at which angiogenesis and wound<br /> healing are accelerated in a murine full thickness skin defect model.<br /> Method: Experiment case-control study. Skin defects 15mm in diameter were created on backs of rat.<br /> Nicotine patch with 17,5mg or tergaderm were implanted on defects. 14 days after grafting, the wound area,<br /> neoepithelium length, and area of newly formed capillaries in the wound bed were evaluated.<br /> Results: The percentage value of the epithelized wound area using nicotine patche up to 96.97% was<br /> significant larger than the group not using nicotine patche is 84.42%. The neoformed epithelia in the nicotine<br /> patche group were significantly longer than the nicotine patche group (9172μm ± 517μm; 426μm ± 3.167μm).<br /> The neoformed capillary area in the nicotine patche group was significant larger than that in the control<br /> (62108μm ± 3672μm; 20701μm ± 2170μm).<br /> Conclusions: This study demonstrated that the nicotine patch with 17,5mg enhanced the angiogenesis,<br /> <br /> * Bộ môn Phẫu Thuật Tạo Hình Thẩm Mỹ, Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch<br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Phạm Hiếu Liêm ĐT: 091800015 Email: drliempham@pnt.edu.vn<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 191<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> neoepithelium length and promoted wound healing, but its clinical application is difficult at this stage because of<br /> its toxicity and ceiling effect.<br /> Key words: nicotine, nicotine patch, wound healing, angiogenesis.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ chỗ liều thấp làm kích thích quá trình tân sinh<br /> mạch máu cải thiện quá trình liền vết thương ở<br /> Theo những báo cáo gần đây cho thấy rằng<br /> những tổn thương khuyết da dày toàn phần(17).<br /> số người hút thuốc là trên toàn thế giới chiếm<br /> Tuy nhiên, điều bất tiện của những nghiên<br /> khoảng 1,3 tỉ người và khoảng 6 triệu người<br /> cứu này là mỗi ngày chúng tôi phải mở vết<br /> chết mỗi năm do các bệnh lý liên quan đến<br /> thương và thêm nicotine tại chỗ trong 7 ngày<br /> thuốc lá (33). Trong công bố của Mosely và<br /> đầu tiên và sau đó đánh giá kết quả vào ngày<br /> Finseth đã khẳng định khói thuốc lá là yếu tố<br /> thứ 14. Việc mở vết thương mỗi ngày không<br /> ảnh hưởng đến quá trình liền vết thương (22).<br /> những có nguy cơ nhiễm khuẩn vết thương mà<br /> Một số những nghiên cứu khác được công bố<br /> còn tác động đến vết thương ảnh hưởng đến<br /> cũng đồng quan điểm khói thuốc lá làm chậm<br /> quá trình tân sinh mạch máu. Miếng dán<br /> lại quá trình liền vết thương, những người hút<br /> nicotine là miếng dán sử dụng cho những người<br /> thuốc lá có nguy cơ cao các biến chứng sau<br /> đang muốn cai nghiện thuốc lá. Chất nicotine<br /> phẫu thuật như hoại tử da ghép, nhiễm khuẩn<br /> được tẩm trong miếng dán và được phóng thích<br /> vết mổ, vết mổ không liền, sẹo xấu, thượng bì<br /> dần dần khi dán vào da trong 24 giờ đến 72 giờ<br /> liền chậm(2,12,16,22,23,24,25,31,28,29,30).<br /> tùy theo từng loại. Mục tiêu của nghiên cứu này<br /> Nicotine là thành phần chủ yếu trong số là bước đầu đánh giá hiệu quả của miếng dán<br /> hơn 4000 chất có trong khói thuốc lá và nó được nicotine trong quá trình liền vết thương ở tổn<br /> báo cáo là ảnh hưởng xấu đến quá trình liền vết khuyết da dày toàn phần. Nếu việc sử dụng<br /> thương(8,20,26,27,34). Tác dụng của nicotine là làm co miếng dán nicotine có hiệu quả, chúng ta sẽ có<br /> thắt mạch máu làm giảm lượng máu nuôi đến hướng mới trong việc điều trị liền vết thương<br /> vết thương dẫn đến kết quả là thiếu máu mô vết bằng cách sử dụng nicotine tại chỗ mà không<br /> thương(20). Thêm nữa nicotine làm ảnh hưởng phải mở băng và thêm nicotine mỗi ngày.<br /> đến quá trình đông máu do làm gia tăng quá<br /> trình kết tụ tiểu cầu dẫn đến hình thành nên ĐỐITƯỢNG–PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> những cục máu đông trong các tĩnh mạch nhỏ. Thiết kế nghiên cứu<br /> Điều này sẽ làm giảm sự bơm máu đến các mao Thực nghiệm có đối chứng<br /> mạch và cuối cùng dẫn đến tình trạng thiếu<br /> máu mô(27). Ở cấp độ tế bào, nicotine ức chế quá Đối tượng nghiên cứu<br /> trình phân bào của fibroblasts, hồng cầu, đại Chuột SLC Wistar (CLEA Japan Inc, Osaka,<br /> thực bào (macrophages) và tạo cốt bào Japan) được 6 tuần tuổi (n=30) được chia thành<br /> (osteoblasts) (8,26,34) và ngăn cản quá trình phân hai nhóm: nhóm sử dụng miếng dán nicotine<br /> bào và biệt hóa của tế bào sừng (keratinocytes) (n=15) và nhóm chứng sử dụng miếng băng dán<br /> trong suốt quá trình tái tạo thượng bì (10,11,36). vô khuẩn tergaderm (n=15). Tất cả chuột sử<br /> Những nghiên cứu gần đây đã công bố rằng dụng trong nghiên cứu này đều được nuôi<br /> tác dụng của nicotine tại chỗ sẽ làm tăng quá dưỡng trong cùng một điều kiện về nhiệt độ,<br /> trình tăng sinh mạch máu vì nó kích thích thụ không khí và thức ăn tại Viện nuôi thú vật<br /> thể α7-non-neronal nicotinic acetylcholine của nghiên cứu thuộc Trường Đại học Y khoa Kyoto<br /> tế bào nội mô và cải thiện quá trình liền vết theo đúng quy cách của Hội đồng nghiên cứu<br /> thương(1,13,14,18). Những nghiên cứu trước đây của thú vật của Đại học Kyoto. Số lượng chuột sử<br /> chúng tôi đã công bố việc sử dụng nicotine tại dụng trong nghiên cứu này được giới hạn ở<br /> <br /> <br /> <br /> 192 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> mức cần thiết thấp nhất và giảm thiểu thấp nhất diện tích của vết thương trước đó để so sánh kết<br /> sự đau đớn của chúng theo đúng những hướng quả. Phần mềm NIH imaging (version 1.62;<br /> dẫn của viện. National Institutes of Health, Bethesda, MD)<br /> Phương pháp nghiên cứu được sử dụng để đánh giá diện tích liền vết<br /> thương (Hình 2).<br /> Miếng dán nicotine<br /> Trên thế giới có rất nhiều miếng dán nicotin<br /> của nhiều công ty với các hàm lượng khác nhau<br /> và thời gian phóng thích nicotine khác nhau.<br /> Trong nghiên cứu này, miếng dán nicotine được<br /> sử dụng là của công ty Novartis Nhật Bản<br /> (Novartis, Osaka, Japan) có ký hiệu CG CWC<br /> với nồng độ nicotine là 17,5mg/miếng có thời<br /> gian phóng thích nicotine trong 72 giờ.<br /> Mô hình vết thương Hình 2: Hình ảnh đại thể của tổn thương sau 14<br /> Chuột được gây mê bằng cách tiêm vào ngày. (A,B) Tổn thương có sử dụng miếng dán<br /> màng bụng hỗn dịch pentobarbital (Abbott nicotine. (D,E) Tổn thương không sử dụng miếng<br /> Laboratories, North Chicago, IL) và atropine dán nicotine, dùng miếng dán tegaderm làm nhóm<br /> sulfate (Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Tokyo, Japan) chứng.<br /> tỉ lệ 1:1 với liều 1mg/con. Cạo bỏ toàn bộ lông Đánh giá chiều dài của lớp biểu mô thượng bì<br /> vùng lưng của chuột. Một mảnh da dày toàn tân sinh<br /> phần, bao gồm cả lớp mỡ dưới da có đường kính Chuột được gây chết bằng cách cho thở với<br /> 15mm trên lưng chuột được lấy bỏ đi. Miếng dán carbon dioxide (CO2). Mẫu mô vết thương được<br /> nicotine hoặc nhóm chứng là tergaderm (3M lấy bằng dao và kéo phẫu thuật. Những mẫu<br /> Health Care, Minnesota, USA) được đặt lên chỗ mô này được ngâm ngay vào dung dịch<br /> khuyết da vừa lấy bỏ đi và được băng cố định lại formalin để định hình. Hàng loạt những lát cắt<br /> trong 14 ngày như Hình 1. mẫu mô dày 5µm qua ngay trung tâm của vết<br /> thương được thực hiện và sau đó là nhuộm với<br /> hematoxylin và eosin. Sau khi nhuộm, những<br /> lát cắt mẫu mô này sẽ được quan sát dưới kính<br /> hiển vi quang học (Biorevo BZ-9000; Keyence,<br /> Co, Osaka, Japan) với độ phóng đại 40 lần.<br /> Hình 1: Tiến trình phẫu thuật. (A) Vẽ hình tròn có Chiều dài của lớp thượng bì tân sinh ở mỗi lát<br /> đường kính 15mm trên da lưng chuột đã được cạo cắt sẽ được đo từ gốc chân lông của rìa vết<br /> lông. (B) Mảnh da dày toàn phần đường kính 15mm thương đến điểm xa nhất của gốc chân lông bên<br /> được cắt lấy ra. (C) Đặt miếng dán nicotine lên chỗ đối diện.<br /> vết thương. Đánh giá sự hình thành mạch máu mới của<br /> Đánh giá quá trình liền vết thương vết thương<br /> Vết thương được mở băng và gỡ bỏ miếng Nhuộm hóa mô miễn dịch von Willebrand<br /> dán nicotine hoặc tergaderm vào ngày thứ 14 factor (vWF) được sử dụng để đánh giá sự hình<br /> sau ghép da. Hình ảnh đại thể của vết thương thành mạch máu mới ở giường vết thương.<br /> được chụp lại cùng lúc với một hình tròn bằng Những mảnh mô được cắt với dộ dày 5µm<br /> giấy có đường kính 21mm tương đương với được khử nước và bộc lộ các vị trí kháng<br /> <br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 193<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> nguyên bề mặt bằng phương pháp nhúng vào KẾT QUẢ<br /> dung dịch citrate buffer (pH=6,1; Dako Japan Co<br /> Đánh giá quá trình liền vết thương<br /> Ltd, Tokyo, Japan) trong 30 phút ở nhiệt độ<br /> 950C. Sau khi được làm nguội ở nhiệt độ phòng Hình ảnh đại thể của tổn thương sau 14<br /> trong 20 phút, những mẫu mô được rửa hai lần, ngày được trình bày trong Hình 2. Những tổn<br /> mỗi lần 3 phút với phosphate-buffered saline thương ở nhóm không sử dụng miếng dán<br /> solution (PBS; Gibco Ltd, New York, USA). Sau nicotine vẫn còn hở khoảng rộng không được<br /> đó chúng được nhúng vào dung dịch gồm che phủ bởi biểu mô thượng bì (Hình 2C, D).<br /> 130ml methanol (CH3OH; Wako Pure Chemical Ngược lại, những tổn thương ở nhóm có sử<br /> Industries Ltd) và 4ml hydrogen peroxide dụng miếng dán nicotine cho thấy biểu mô<br /> (H2O2; Wako Pure Chemical Industries Ltd., thượng bì che phủ gần như hoàn toàn (Hình<br /> Osaka, Japan) trong 10 phút. Tiếp theo sẽ nhỏ 2A, B),<br /> lên mẫu mô dung dịch khóa chặn các protein Hình 3 cho thấy tỉ lệ phần trăm diện tích của<br /> không đặc hiệu (PBA; Thermo Ltd, California, tổn thương được biểu mô hóa. Tỉ lệ tổn thương<br /> USA) trong 10 phút ở nhiệt độ phòng. Sau đó, được biểu mô hóa ở nhóm không sử dụng<br /> kháng thể đa polyclonal (Dako Japan Co Ltd, miếng dán nicotine là 84,42% ± 0,71. Trong khi<br /> Tokyo, Japan) được nhỏ lên trên mẫu mô như là đó tỉ lệ này ở nhóm có sử dụng miếng dán<br /> kháng thể đầu tiên với nồng độ 1:300 và được ủ nicotine lên đến 96,97% ± 0,96. Sự khác biệt có ý<br /> qua đêm ở nhiệt độ 40C. Tiếp theo, kháng thể nghĩa thống kê (p < 0,05) giữa hai nhóm này.<br /> thứ hai là MAX PO multi được đặt vào Đánh giá chiều dài của lớp biểu mô<br /> (Histofine, Nichirei Biosciences, Japan), trong 30 thượng bì tân sinh<br /> phút ở nhiệt độ phòng. Những mẫu mô này<br /> được rửa với PBS trước đặt vào chất chỉ thị màu<br /> DAB (3-3’-diaminobenzidine<br /> tetrahydrochloride; Dako Japan Co Ltd, Japan)<br /> khi bắt gặp kháng nguyên trong 15 giây ở nhiệt<br /> độ phòng. Sau cùng sẽ nhuộm lại với<br /> hematoxylin. Diện tích các mạch máu mới sẽ<br /> được đo trong vi trường 500µm ngay chính<br /> giữa của vết thương bằng cách sử dụng phần<br /> mềm của kính hiển vi quang học Imaging NIS-<br /> Elements (D220, Nikon, Tokyo, Japan).<br /> Hình 3: Diện tích tổn thương được biểu mô hóa<br /> Thống kê, phân tích số liệu vào ngày thứ 14. Diện tích vết thương được biểu<br /> Nhập, xử lý và phân tích số liệu bằng phần mô hóa thể hiện bằng tỉ lệ phần trăm giá trị trung<br /> mềm Microsoft excel và Statcel 2. Các biến số bình ± độ lệch chuẩn. Sự khác biệt có ý nghĩa về mặt<br /> định lượng được trình bày bằng giá trị trung thống kê về tỉ lệ phần trăm tổn thương được biểu mô<br /> bình ± độ lệch chuẩn. Giá trị trung bình được so hóa giữa nhóm có nicotine (96,97% ± 0,96 ) và nhóm<br /> sánh giữa các nhóm bằng phân tích một chiều chứng (84,42% ± 0,71) với p < 0,05.<br /> của biến (ANOVA) và test Fisher như là một<br /> Hình ảnh vi thể nhuộm Hematoxylin và<br /> post hoc test. Các test có ý nghĩa thống kê khi<br /> Eosin của tổn thương sau 14 ngày được trình<br /> p 10-3M, nicotine sẽ làm tế endothelial cells in primary cultures”, Nouv Rev Fr Hematol,<br /> bào nội mô biến dạng, ức chế sự sinh tổng hợp 32:253-8.<br /> 5. Carty CS, Huribal M, Marsan BU, Ricotta JJ, Dryjski M (1997),<br /> DNA dẫn đến gây độc tế bào và cuối cùng tế “Nicotine and its metabolite cotinine are mitogenic for human<br /> bào sẽ chết(3). Tuy nhiên, chúng tôi cũng chỉ ra vascular smooth muscle cells”, J Vasc Surg, 25:682-8.<br /> rằng nicotine sử dụng tại chỗ ở nồng độ 10-4M<br /> <br /> <br /> Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016 197<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> 6. Carty CS, Soloway PD, Kayastha S, Bauer J, Marsan B, Ricotta 23. Rees TD, Liverett DM, Guy CL (1984), “The effect of cigarette<br /> JJ, et al (1996), “Nicotine and cotinine stimulate secretion of smoking on skin-flap survival in the face lift patient”, Plast<br /> basic fibroblast growth factor and affect expression of matrix Reconstr Surg, 73:911-5.<br /> metalloproteinases in cultured human smooth muscle cells”, J 24. Riefkohl R, Wolfe JA, Cox EB, McCarty K Jr (1986),<br /> Vasc Surg, 24:927-34. “Association between cutaneous occlusive vascular disease,<br /> 7. Cucina A, Corvino V, Sapienza P, Borrelli V, Lucarelli M, cigarette smoking, and skin slough after rhytidectomy”, Plast<br /> Scarpa S, et al (1999), “Nicotine regulates basic fibroblastic Reconstr Surg, 77:592-5.<br /> growth factor and transforming growth factor beta1 production 25. Selber JC, Kurichi JE, Vega SJ, Sonnad SS, Serletti JM (2006),<br /> in endothelial cells”, Biochem Biophys Res Commun, 257:306-12. “Risk factors and complications in free TRAM flap breast<br /> 8. Fang Y, Svoboda KK (2005), “Nicotine inhibits human gingival reconstruction”, Ann Plast Surg, 56:492-7.<br /> fibroblast migration via modulation of Rac signalling 26. Sherwin MA, Gastwirth CM (1990), “Detrimental effects of<br /> pathways”, J Clin Periodontol, 32:1200-7. cigarette smoking on lower extremity wound healing”, J Foot<br /> 9. Gospodarowicz D, Ferrara N, Schweigerer L, Neufeld G (1987), Surg, 29:84-7.<br /> “Structural characterization and biological functions of 27. Silverstein P (1992), “Smoking and wound healing”, Am J Med,<br /> fibroblast growth factor”, Endocr Rev, 8:95-114. 15:22S-4S.<br /> 10. Grando SA, Horton RM, Mauro TM, Kist DA, Lee TX, Dahl 28. Sorensen LT, Hemmingsen U, Kallehave F, Wille-Jørgensen P,<br /> MV (1996), “Activation of keratinocyte nicotinic cholinergic Kjaergaard J, Møller LN, et al (2005), “Risk factors for tissue<br /> receptors stimulates calcium influx and enhances cell and wound complications in gastrointestinal surgery”, Ann<br /> differentiation”, J Invest Dermatol, 107:412-8. Surg, 241:654-8.<br /> 11. Grando SA, Horton RM, Pereira EF, Diethelm-Okita BM, 29. Sorensen LT, Karlsmark T, Gottrup F (2003), “Abstinence from<br /> George PM, Albuquerque EX, et al (1995), “A nicotinic smoking reduces incisional wound infection: a randomized<br /> acetylcholine receptor regulating cell adhesion and motility is controlled trial”, Ann Surg, 238:1-5.<br /> expressed in human keratinocytes”, J Invest Dermatol, 105:7`74- 30. Sorensen LT, Zillmer R, Agren M, Ladelund S, Karlsmark T,<br /> 81. Gottrup F (2009), “Effect of smoking, abstention, and nicotine<br /> 12. Hartrampf CR Jr, GK B (1987), “Autogenous tissue patch on epidermal healing and collagenase in skin<br /> reconstruction in the mastectomy patient. A critical review of transudate”, Wound Repair Regen, 17:347-53.<br /> 300 patients”, Ann Surg, 205:508-19. 31. Spear SL, Ducic I, Cuoco F, Hannan C (2005), “The effect of<br /> 13. Heeschen C, Jang JJ, Weis M, Pathak A, Kaji S, Hu RS, et al smoking on flap and donor-site complications in pedicled<br /> (2001), “Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor TRAM breast reconstruction”, Plast Reconstr Surg, 116:1873-80.<br /> growth and atherosclerosis”, Nat Med, 7:833-9. 32. Villablanca AC (1998), “Nicotine stimulates DNA synthesis<br /> 14. Heeschen C, Weis M, Cooke JP (2003), “Nicotine promotes and proliferation in vascular endothelial cells in vitro”, J Appl<br /> arteriogenesis”, J Am Coll Cardiol, 41:489-96. Physiol, 84:2089-98.<br /> 15. Jacobi J, Jang JJ, Sundram U, Dayoub H, Fajardo LF, Cooke JP 33. Wipfli H, Samet JM (2009), “Global economic and health<br /> (2002), “Nicotine accelerates angiogenesis and wound healing benefits of tobacco control: part 1”, Clin Pharmacol Ther, 86:263-<br /> in genetically diabetic mice”, Am J Pathol, 161:97-104. 71.<br /> 16. Kroll SS (1994), “Necrosis of abdominoplasty and other 34. Wong LS, Green HM, Feugate JE, Yadav M, Nothnagel EA,<br /> secondary flaps after TRAM flap breast reconstruction”, Plast Martins-Green M (2004). “Effects of "second-hand" smoke on<br /> Reconstr Surg, 94:637-43. structure and function of fibroblasts, cells that are critical for<br /> 17. Liem PH, Morimoto N, Ito R, Kawai K, Suzuki S (2013), tissue repair and remodeling”, BMC Cell Biol, 5:5:13.<br /> “Treating a collagen scaffold with a low concentration of 35. Zhang S, Day I, Ye S (2001), “Nicotine induced changes in gene<br /> nicotine promoted angiogenesis and wound healing”, J Surg expression by human coronary artery endothelial cells”,<br /> Res, 182:353-61. Atherosclerosis, 154:277-83.<br /> 18. Martin JW, Mousa SS, Shaker O, Mousa SA (2009), “The 36. Zia S, Ndoye A, Lee TX, Webber RJ, Grando SA (2000),<br /> multiple faces of nicotine and its implications in tissue and “Receptor-mediated inhibition of keratinocyte migration by<br /> wound repair”, Exp Dermatol, 18:497-505. nicotine involves modulations of calcium influx and<br /> 19. McGee GS, Davidson JM, Buckley A, Sommer A, Woodward intracellular concentration”, J Pharmacol Exp Ther, 293:973-81.<br /> SC, Aquino AM, et al (1988), “Recombinant basic fibroblast<br /> growth factor accelerates wound healing”, J Surg Res, 45:145-53.<br /> 20. Misery L (2004), “Nicotine effects on skin: are they positive or Ngày nhận bài báo: 15/03/2016<br /> negative?” Exp Dermatol, 13:665-70. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/04/2016<br /> 21. Morimoto N, Takemoto S, Kawazoe T, Suzuki S (2008),<br /> “Nicotine at a low concentration promotes wound healing”, J Ngày bài báo được đăng: 15/04/2016<br /> Surg Res, 145:199-204.<br /> 22. Mosely LH, Finseth F (1977), “Cigarette smoking: impairment<br /> of digital blood flow and wound healing in the hand”, Hand,<br /> 9:97-101.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 198 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch năm 2016<br />