Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ HÒA TAN<br />
VIÊN NÉN ATORVASTATIN 10 MG<br />
Võ Lê Ngọc Châu*, Nguyễn Thiện Hải*<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Mục tiêu: Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén atorvastatin 10 mg có độ giải phóng hoạt<br />
chất tương đương in vitro với viên đối chiếu.<br />
Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát các chỉ tiêu cơ lý và độ giải phóng hoạt chất (GPHC) của các mẫu viên<br />
nén atorvastatin 10 mg trên thị trường làm tiêu chuẩn cho viên nghiên cứu. Nghiên cứu công thức và quy trình<br />
bào chế viên nén atorvastatin 10 mg bằng phương pháp dập trực tiếp và xát hạt ướt có độ GPHC tương đương<br />
in vitro với viên đối chiếu bằng cách thay đổi loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã và chất trợ tan. Lượng<br />
atorvastatin trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm được xác định bằng quang phổ UV.<br />
Kết quả: viên nén atorvastatin 10 mg điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt sử dụng crospovidon và natri<br />
starch glycolat làm tá dược rã và TT2 làm chất trợ tan có độ GPHC tương đương in vitro với viên đối chiếu.<br />
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể điều chế được viên nén atorvastatin 10 mg tương đương<br />
về độ GPHC in vitro với viên đối chiếu, một thuốc giảm lipid huyết đang được sử dụng rộng rãi hiện nay.<br />
Từ khóa: atorvastatin, tương đương in vitro<br />
<br />
ABSTRACT<br />
FORMULATION AND EVALUATION OF DISSOLUTION PROFILE<br />
OF ATORVASTATIN 10 MG TABLETS.<br />
Vo Le Ngoc Chau, Nguyen Thien Hai<br />
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 329 - 333<br />
Objectives: The aim of present study was to prepare atorvastatin 10 mg tablets which is in vitro equivalent<br />
in dissolution profile to the reference drug.<br />
Method: Evaluating the physical and chemical properties of marketed tablets to get standard for investigated<br />
tablets. Direct compression or wet granulation was used to formulate and develop the tablet formulations with<br />
change in superdisintegrants and solubility agents. Atorvastatin was measured by UV- spectrophotometry.<br />
Results: Drug released from the formulation prepared by wet granulation using crospovidone, sodium<br />
starch glycolate as disintegrants and TT2 as solubility agent fitted to reference drug.<br />
Conclusion: The present results provided evidence that atorvastatin 10 mg tablets which fitted to reference<br />
drug can be prepared and be used as effective lowering-lipid drug.<br />
Keywords: atorvastatin, in vitro dissolution.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Bệnh lý tim mạch là nguyên nhân gây tử<br />
vong hàng đầu trên thế giới. Có nhiều yếu tố<br />
nguy cơ dẫn đến bệnh tim mạch trong đó rối<br />
loạn lipid huyết, đặc biệt là cholesterol máu cao<br />
<br />
được coi là một trong những yếu tố nguy cơ<br />
quan trọng nhất. Trong các nhóm thuốc điều trị<br />
rối loạn lipid huyết nhóm statin mà đặc biệt là<br />
atorvastatin cho thấy nhiều ưu điểm trong việc<br />
phòng ngừa đột qụy và nhồi máu cơ tim nhờ<br />
<br />
*<br />
<br />
Bộ môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM<br />
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải<br />
ĐT: 0905352679<br />
Email: thienhai2002@yahoo.com<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
329<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
khả năng làm giảm đáng kể cholesterol toàn<br />
phần và LDL-cholesterol. Tuy nhiên atorvastatin<br />
là một hoạt chất hầu như không tan trong nước,<br />
dễ bị phân hủy bởi ánh sáng, ẩm, nhiệt độ, oxy<br />
không khí và pH thấp, do đó việc bào chế viên<br />
nén atorvastatin đạt độ ổn định và khả năng giải<br />
phóng hoạt chất cao là một vấn đề khó khăn(1,3).<br />
Hiện nay nhu cầu sử dụng viên nén atorvastatin<br />
ở Việt Nam ngày càng cao trong khi giá thành<br />
của chế phẩm nguyên gốc khá đắt, Dược Điển<br />
các nước lại chưa có chuyên luận về viên nén<br />
atorvastatin nên thiếu cơ sở để đánh giá các chế<br />
phẩm gốc (generic) đang sử dụng trên thị<br />
trường. Mục tiêu của đề tài là đánh giá độ<br />
GPHC của các chế phẩm chứa atorvastatin 10<br />
mg có trên thị trường và nghiên cứu bào chế<br />
viên nén atorvastatin với giá thành thấp, đảm<br />
bảo chất lượng và có độ GPHC tương đương với<br />
chế phẩm đối chiếu.<br />
<br />
NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br />
Nguyên vật liệu<br />
Năm mẫu viên nén atorvastatin 10 mg thu<br />
thập trên thị trường. Atorvastatin calci (Ấn Độ),<br />
calci carbonat (Trung Quốc), avicel PH101,<br />
PH102 (Đài Loan), và các hóa chất cần thiết khác<br />
đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất.<br />
<br />
Trang thiết bị<br />
Máy trộn lập phương (Erweka Type KB 20 S<br />
– Germany), máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5<br />
– Germany), máy dập viên xoay tròn (Sunita<br />
Impex TMD-GSTD - India), máy đo độ hòa tan<br />
(Pharmatest PTW S3C – Germany), máy quang<br />
phổ UV-Vis (SHIMADZU UV 1061 – Japan) và<br />
các thiết bị cần thiết khác.<br />
<br />
Khảo sát độ GPHC các chế phẩm chứa<br />
atorvastatin 10 mg<br />
Thu thập mẫu, khảo sát tính chất cơ lý và độ<br />
GPHC. Điều kiện tiến hành đo độ GPHC bao<br />
gồm: sử dụng cánh khuấy với tốc độ: 50<br />
vòng/phút, thể tích môi trường 500 và 900 ml,<br />
lấy mẫu ở các thời điểm 5, 10, 20, 30, 45, 60 phút.<br />
Định lượng bằng đo UV. Xây dựng tiêu chuẩn<br />
về thử nghiệm độ hòa tan.<br />
Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên<br />
atorvastatin 10 mg<br />
Xây dựng và sàng lọc công thức dựa trên chỉ<br />
tiêu cơ lý cũng như độ GPHC của các chế phẩm<br />
đối chiếu thu thập được. Phương pháp bào chế:<br />
dập trực tiếp và xát hạt ướt. Lựa chọn công thức<br />
và quy trình có tiềm năng, có độ GPHC tương<br />
đương in vitro so với chế phẩm đối chiếu.<br />
Nâng cấp cỡ lô<br />
Trên cơ sở công thức đã nghiên cứu, tiến<br />
hành nâng cấp cỡ lô và đánh giá kết quả dựa<br />
trên tiêu chuẩn về độ hòa tan đã khảo sát.<br />
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br />
<br />
Ảnh hưởng của pH lên độ tan của<br />
atorvastatin<br />
Dung dịch atorvastatin 20 µg/ml ở pH 1,2;<br />
4,5 và 6,8 đều có đỉnh hấp thu ở bước sóng 241<br />
nm, có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ<br />
và độ hấp thu của atorvastatin ở khoảng nồng<br />
độ 0,625 – 20 µg/ml trong cả 3 môi trường pH<br />
1,2; 4,5 và 6,8. Nồng độ bão hòa của dung dịch<br />
atorvastatin ở các pH 1,2; 4,5; 6,8 lần lượt là<br />
26,21; 109,05 và 662,62 µg/ml. Như vậy độ tan<br />
của atorvastatin tăng dần theo pH.<br />
<br />
Kết quả khảo các chế phẩm chứa atorvastatin<br />
10 mg thu được trên thị trường<br />
Bảng 1. Kết quả khảo sát các tính chất cơ lý của 5<br />
mẫu thu thập.<br />
<br />
Phương pháp nghiên cứu<br />
<br />
Chế Khối lượng TB<br />
phẩm<br />
(mg) (n=20)<br />
<br />
Khảo sát độ tan của atorvastatin ở pH 1,2; 4,5<br />
và 6,8<br />
<br />
A-01<br />
A-02<br />
A-03<br />
A-04<br />
A-05<br />
<br />
Tạo dung dịch atorvastatin bão hòa ở các pH<br />
1,2; 4,5; 6,8. Định lượng bằng đo UV(4).<br />
<br />
330<br />
<br />
155,0<br />
158,7<br />
164,1<br />
140,3<br />
152,0<br />
<br />
Độ cứng TB Độ rã TB (giây)<br />
(N) (n=10)<br />
(n=6)<br />
55,5<br />
46,2<br />
73,4<br />
42,3<br />
78,8<br />
<br />
80<br />
180<br />
200<br />
50<br />
380<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
Thu thập 5 mẫu atorvastatin 10 mg trên thị<br />
trường TP.HCM và tiến hành mã hóa từ A-01<br />
đến A-05. Kết quả khảo sát tính chất cơ lý (Bảng<br />
1) cho thấy có sự khác biệt giữa các mẫu thu<br />
thập về khối lượng viên, độ cứng, thời gian rã.<br />
Kết quả khảo sát độ GPHC (bảng 2 và bảng<br />
3) của các chế phẩm cho thấy có sự khác biệt về<br />
khả năng GPHC của các chế phẩm theo thời<br />
gian. Độ GPHC tăng khi pH môi trường tăng,<br />
thể hiện cả ở tốc độ và mức độ phóng thích có<br />
thể là do độ tan của hoạt chất tăng dần theo pH.<br />
Mẫu A-01 có tốc độ và mức độ GPHC cao nhất.<br />
Trên thực tế đây cũng chính là chế phẩm thuốc<br />
gốc. Sự khác biệt về độ GPHC của A-01 và các<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
mẫu khác thể hiện rõ nét nhất ở pH 1,2 tại các<br />
thời điểm đầu (5, 10, 20, 30 phút); ở các pH 4,5<br />
và 6,8 sự khác biệt không lớn. Vì các chế phẩm<br />
trên đều là viên nén không có bao tan ở ruột do<br />
đó sự khác biệt về độ GPHC ở pH 1,2 có thể dẫn<br />
đến sự khác biệt về sinh khả dụng và hiệu quả<br />
điều trị. Trên cơ sở đó, chế phẩm A-01 được lựa<br />
chọn làm chế phẩm đối chiếu để nghiên cứu<br />
công thức. Điều kiện thử nghiệm độ GPHC<br />
được lựa chọn để thiết lập và sàng lọc công thức<br />
cho chế phẩm nghiên cứu như sau: môi trường<br />
pH 1,2 thể tích 900 ml; tốc độ khuấy 50<br />
vòng/phút.<br />
<br />
Bảng 2. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 500 ml trong 3 môi trường pH<br />
1,2; pH 4,5 và pH 6,8.<br />
Thời<br />
gian<br />
<br />
(phút)<br />
5<br />
10<br />
20<br />
30<br />
45<br />
60<br />
<br />
1,2<br />
42,3<br />
52,5<br />
69,8<br />
82,9<br />
85,5<br />
87,3<br />
<br />
A-01<br />
4,5<br />
57,7<br />
63,6<br />
72,8<br />
80,6<br />
83,2<br />
87,6<br />
<br />
6,8<br />
63,5<br />
71,6<br />
75,7<br />
79,2<br />
84,3<br />
87,9<br />
<br />
1,2<br />
32,9<br />
33,8<br />
54,1<br />
60,7<br />
67,8<br />
78,1<br />
<br />
A-02<br />
4,5<br />
32,5<br />
57,9<br />
78,9<br />
84<br />
84,8<br />
87,1<br />
<br />
6,8<br />
72,3<br />
88,7<br />
91,1<br />
91,5<br />
92,3<br />
94,8<br />
<br />
Độ GPHC (%)<br />
A-03<br />
1,2<br />
4,5<br />
6,8<br />
15,4 14,7<br />
70,7<br />
45,1 39,8<br />
79,3<br />
60,9 55,8<br />
82,2<br />
68,4<br />
84<br />
85,1<br />
76,2 92,2<br />
87,7<br />
44,7 95,8<br />
87,4<br />
<br />
1,2<br />
21,0<br />
32,7<br />
51,2<br />
55,9<br />
62,3<br />
63,3<br />
<br />
A-04<br />
4,5<br />
46,3<br />
57,6<br />
65,0<br />
67,8<br />
66,5<br />
69,1<br />
<br />
6,8<br />
53,4<br />
70,5<br />
73,6<br />
76,6<br />
78,0<br />
79,2<br />
<br />
1,2<br />
6,5<br />
19,2<br />
33,5<br />
41,5<br />
50,9<br />
58,1<br />
<br />
A-05<br />
4,5<br />
23,6<br />
39,2<br />
56,0<br />
65,0<br />
75,5<br />
79,1<br />
<br />
6,8<br />
33,3<br />
66,5<br />
84,0<br />
89,4<br />
94,1<br />
96,1<br />
<br />
Bảng 3. Kết quả khảo sát độ GPHC các chế phẩm tốc độ 50 vòng/phút, thể tích 900 ml trong 3 môi trường pH<br />
1,2; pH 4,5 và pH 6,8.<br />
Thời<br />
gian<br />
<br />
(Phút)<br />
5<br />
10<br />
20<br />
30<br />
45<br />
60<br />
<br />
1,2<br />
59,9<br />
75,9<br />
87,4<br />
90,8<br />
93,7<br />
94,5<br />
<br />
A-01<br />
4,5<br />
70,6<br />
87,4<br />
94,3<br />
94,8<br />
95,0<br />
96,2<br />
<br />
6,8<br />
87,9<br />
97,4<br />
98,7<br />
100<br />
100<br />
102<br />
<br />
1,2<br />
28,5<br />
49,5<br />
67,5<br />
77,9<br />
86,6<br />
90,6<br />
<br />
A-02<br />
4,5<br />
49,1<br />
87,0<br />
100<br />
102<br />
102<br />
102<br />
<br />
6,8<br />
85,0<br />
98,0<br />
99,9<br />
100<br />
100<br />
101<br />
<br />
Độ GPHC (%)<br />
A-03<br />
1,2<br />
4,5<br />
6,8<br />
21,6 65,6<br />
78,4<br />
36,8 89,0<br />
95,3<br />
66,2 94,7<br />
97,5<br />
81,1 96,0<br />
98,4<br />
86,2 97,8<br />
99,5<br />
91,4 98,2<br />
99,4<br />
<br />
Xây dựng công thức viên nén atorvastatin<br />
10 mg và quy trình điều chế<br />
Phương pháp điều chế: xát hạt ướt, dập trực<br />
tiếp. Yêu cầu độ GPHC của viên nghiên cứu<br />
tương đương in vitro với A-01 thông qua hệ số f2<br />
(bảng 5 và bảng 6).<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
1,2<br />
39,9<br />
53,8<br />
64,6<br />
62,0<br />
67,5<br />
71,0<br />
<br />
A-04<br />
4,5<br />
65,6<br />
89,0<br />
94,7<br />
96,0<br />
97,8<br />
98,2<br />
<br />
6,8<br />
70,3<br />
83,2<br />
90,0<br />
90,8<br />
91,8<br />
91,8<br />
<br />
1,2<br />
15,4<br />
19,9<br />
39,9<br />
49,3<br />
58,5<br />
67,2<br />
<br />
A-05<br />
4,5<br />
29,6<br />
53,4<br />
75,9<br />
86,3<br />
93,6<br />
96,8<br />
<br />
6,8<br />
44,2<br />
77,8<br />
91,7<br />
95,5<br />
97,7<br />
97,1<br />
<br />
Bảng 5. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của<br />
CTA, CTB, CTC, CTD, CTE<br />
Thành phần<br />
<br />
CTA CTB CTC CTD CTE<br />
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br />
Atorvastatin Ca.3H2O 11<br />
11<br />
11<br />
11<br />
11<br />
Calci carbonat<br />
36<br />
36<br />
36<br />
36<br />
36<br />
Lactose<br />
65<br />
64,6 63,6 62,6 62,6<br />
Avicel PH 101/102<br />
30<br />
30<br />
30<br />
30<br />
30<br />
Povidon K30 (PVP)<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
TT1(*)<br />
0,4<br />
0,4<br />
0,4<br />
0,4<br />
TT2<br />
0,4<br />
<br />
331<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
Thành phần<br />
<br />
CTA CTB CTC CTD CTE<br />
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br />
4<br />
4<br />
5<br />
6<br />
<br />
Natri croscarmellose<br />
Natri starch glycolat<br />
(DST)<br />
Crosspovidon<br />
Aerosil<br />
0,4<br />
Magnesi stearat<br />
0,6<br />
0,6<br />
Nước cất<br />
vừa đủ<br />
Khối lượng viên<br />
150 150<br />
Thời gian rã (s)<br />
145<br />
30<br />
f2 (900 ml)<br />
34,75<br />
<br />
6<br />
0,4<br />
0,4<br />
0,4<br />
0,6<br />
0,6<br />
0,6<br />
vđ<br />
vđ<br />
vđ<br />
150 150 150<br />
125<br />
80<br />
60<br />
29,90 41,71 36,04<br />
<br />
Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ<br />
cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan<br />
<br />
Do atorvastatin là hoạt chất không bền dễ<br />
chuyển đổi thành dạng lacton không có hoạt<br />
tính ở pH thấp, do đó trong các công thức sử<br />
dụng CaCO3 làm chất ổn định tạo vi môi trường<br />
trung tính đến kiềm(2,5). CTA và CTB là 2 công<br />
thức cơ bản được thực hiện đầu tiên, sử dụng<br />
phương pháp xát hạt ướt ở CTA và dập trực tiếp<br />
ở CTB. CTB khó dập viên, tính chất cơ lý viên<br />
không đạt yêu cầu. Nghiên cứu cải thiện thêm<br />
vẫn không đạt yêu cầu do đó phương pháp dập<br />
trực tiếp không phù hợp. CTA đạt các chỉ tiêu cơ<br />
lý như độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối<br />
lượng nên tiếp tục được cải thiện qua các công<br />
thức C, D và E. CTA có chỉ số f2 chưa đạt yêu<br />
cầu do độ hòa tan thấp hơn đáng kể so với viên<br />
đối chiếu ở những thời điểm đầu. Để cải thiện<br />
độ hòa tan giảm thời gian rã bằng cách tăng<br />
lượng tá dược rã natri crosscarmellose ở CTA<br />
lên 5 mg và chia thành hai phần rã ngoại (3 mg)<br />
và rã nội (2 mg) – CTC. CTD và CTE sử dụng tá<br />
dược rã là DST và Crospovidon. Kết quả cho<br />
thấy CTD và CTE có thời gian rã giảm và chỉ số<br />
f2 tăng đáng kể so với CTA, trong đó CTD có chỉ<br />
số f2 lớn hơn nên tiếp tục được lựa chọn để cải<br />
thiện CT1, CT2, CT3, CT4, CT5.<br />
Ở các CT1, CT2 và CT3 vẫn tiếp tục sử dụng<br />
tá dược DST làm tá dược rã ngoại (trên cơ sở<br />
CTD) nhưng sử dụng thêm crosspovidon làm tá<br />
dược rã nội và thay đổi chất trợ tan sử dụng. Kết<br />
quả từ bảng 6 cho thấy mặc dù thời gian rã viên<br />
tăng nhưng chỉ số f2 cho thấy sự cải thiện đáng<br />
kể về độ hòa tan. CT2 có chỉ số f2 lớn nhất nhưng<br />
<br />
332<br />
<br />
so với viên đối chiếu, CT2 có độ hòa tan thấp<br />
hơn ở những thời điểm đầu do đó để cải thiện<br />
độ hòa tan cần làm giảm thời gian rã viên bằng<br />
cách sử dụng avicel pH102 như một tá dược rã<br />
ngoại. CT4 và CT5 tiếp tục sử dụng chất TT2 và<br />
thêm avicel PH 102 sau khi sửa hạt.<br />
Bảng 6. Thành phần và kết quả kiểm nghiệm của<br />
CT1, CT2, CT3, CT4, CT5<br />
Thành phần<br />
<br />
CT1 CT2 CT3 CT4 CT5<br />
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)<br />
11<br />
11<br />
11<br />
11<br />
11<br />
36<br />
36<br />
36<br />
30<br />
30<br />
59,6 57<br />
57<br />
56<br />
56<br />
30<br />
30<br />
30<br />
28<br />
28<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
3<br />
0,4<br />
3<br />
3<br />
1,5<br />
3<br />
6<br />
6<br />
6<br />
6<br />
6<br />
9<br />
10,5<br />
<br />
Atorvastatin Ca.3H2O<br />
Calci carbonat<br />
Lactose<br />
Avicel PH 101/102<br />
Crosspovidon<br />
Povidon K30 (PVP)<br />
TT1<br />
TT2<br />
TT3<br />
Natri starch glycolat<br />
Avicel PH 102 (trộn sau<br />
xát hạt)<br />
Aerosil<br />
0,4<br />
0,4 0,4<br />
Magnesi stearat<br />
0,6<br />
0,6 0,6<br />
Nước cất<br />
vđ<br />
vđ<br />
vđ<br />
Khối lượng viên<br />
150 150 150<br />
Thời gian rã (s)<br />
172 263 271<br />
f2 (900 ml)<br />
46,88 54,09 37,69<br />
<br />
0,4<br />
0,6<br />
vđ<br />
150<br />
182<br />
77,58<br />
<br />
0,4<br />
0,6<br />
Vđ<br />
150<br />
98<br />
89,07<br />
<br />
Lô 1000 viên. Dập viên chày tròn, đường kính 7 mm, độ<br />
cứng 50 – 70 N. (*)TT: Chất trợ tan<br />
<br />
Kết quả cho thấy thời gian rã của viên giảm<br />
và chỉ số f2 tăng đáng kể so với CT2. CT5 có chỉ<br />
số f2 lớn nhất, lớn hơn 80 được tiếp tục thử<br />
nghiệm ở các điều kiện thử độ hòa tan ở môi<br />
trường pH khác để đánh giá tương đương in<br />
vitro với viên đối chiếu.<br />
Bảng 7. Hệ số tương đồng f2 giữa CT5 và viên đối<br />
chiếu ở pH 1,2; 4,5; 6,8; thể tích 900 ml và 500 ml,<br />
tốc độ khuấy 50 vòng/phút.<br />
pH<br />
Thể tích<br />
(ml)<br />
f2<br />
<br />
1,2<br />
<br />
4,5<br />
<br />
900<br />
<br />
500<br />
<br />
900<br />
<br />
500<br />
<br />
89,07<br />
<br />
53,79<br />
<br />
*<br />
<br />
60,79<br />
<br />
6,8<br />
900 500<br />
*<br />
<br />
71,72<br />
<br />
(*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm<br />
có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét<br />
hệ số tương đồng f2.<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
Ở tất cả các điều kiện chỉ số f2 đều lớn hơn 50<br />
và độ lệch chuẩn tại các thời điểm đều đáp ứng<br />
yêu cầu do đó có thể kết luận CT5 và chế phẩm<br />
đối chiếu tương đương về độ GPHC in vitro.<br />
Vậy CT5 là công thức phù hợp để thực hiện<br />
nâng cấp cỡ lô.<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Nâng cấp cỡ lô nghiên cứu từ 1000 viên lên<br />
6000 viên dựa trên CT5 tiến hành trên 3 lô (C1,<br />
C2, C3). Kết quả GPHC (bảng 8) cho thấy cả 3 lô<br />
đều đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ<br />
GPHC với chế phẩm đối chiếu. Vậy quá trình<br />
nâng cấp cỡ lô thành công, có triển vọng áp<br />
dụng quy mô lớn sau này.<br />
<br />
Nâng cấp cỡ lô<br />
Bảng 8. Kết quả GPHC của 3 lô nâng cấp trong ba môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8, thể tích 900 ml, tốc độ 50<br />
vòng/ phút và hệ số tương đồng f2 so với viên A-01.<br />
Thời gian<br />
(phút)<br />
0<br />
5<br />
10<br />
20<br />
30<br />
45<br />
60<br />
f2<br />
<br />
C1<br />
0,00<br />
50,13<br />
73,28<br />
85,60<br />
89,90<br />
91,41<br />
91,07<br />
66,66<br />
<br />
pH 1,2<br />
C2<br />
0,00<br />
47,53<br />
71,72<br />
84,39<br />
87,34<br />
90,73<br />
91,08<br />
60,99<br />
<br />
C3<br />
0,00<br />
53,26<br />
75,09<br />
88,72<br />
90,23<br />
92,96<br />
93,25<br />
75,96<br />
<br />
C1<br />
0,00<br />
62,25<br />
82,28<br />
91,63<br />
94,17<br />
95,29<br />
96,18<br />
*<br />
<br />
% GPHC (n = 6)<br />
pH 4,5<br />
C2<br />
0,00<br />
64,71<br />
84,15<br />
92,65<br />
94,59<br />
95,12<br />
95,18<br />
*<br />
<br />
C3<br />
0,00<br />
63,28<br />
86,24<br />
94,85<br />
96,75<br />
97,08<br />
97,74<br />
*<br />
<br />
C1<br />
0,00<br />
80,78<br />
88,19<br />
94,36<br />
95,19<br />
96,25<br />
96,36<br />
*<br />
<br />
(*): các điều kiện tại đó viên đối chiếu và viên thử nghiệm<br />
có độ GPHC sau 15 phút lớn hơn 85% không cần phải xét<br />
hệ số tương đồng f2.<br />
<br />
TÀI LIỆU THAM KHẢO<br />
<br />
KẾT LUẬN<br />
<br />
2.<br />
<br />
Viên nén atorvastatin 10 mg được điều chế<br />
thành công có độ GPHC tương đương in vitro<br />
với viên đối chiếu. Kết quả này cho thấy có thể<br />
bào chế viên nén atorvasatatin 10 mg với giá<br />
thành thấp trong điều kiện Việt Nam để áp<br />
dụng trong điều trị rối loạn lipid huyết và<br />
phòng ngừa các bệnh tim mạch.<br />
<br />
3.<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
1.<br />
<br />
4.<br />
<br />
5.<br />
<br />
pH 6,8<br />
C2<br />
0,00<br />
79,87<br />
86,33<br />
93,67<br />
94,57<br />
95,35<br />
95,16<br />
*<br />
<br />
C3<br />
0,00<br />
81,42<br />
89,52<br />
95,85<br />
97,55<br />
97,19<br />
97,54<br />
*<br />
<br />
Dlugatch, Dafna; Doani, Zvika (2007), Atorvastatin formulation,<br />
United States Patent Application, 20070116758.<br />
Holm, Per (Vanlose, DK) (2007), Stabilized Atorvastatin, United<br />
States Patent Application, 20070190138.<br />
Huang, Cai Gu; Huang, Hui Min He (2008), Stable<br />
pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium,<br />
United States Patent Application, 20080038332.<br />
Nagaraju P., Pasumarthy, Gopal NV, Srinivas VDN and<br />
Padma SVN (2008), Spectrophotometric Methods for the<br />
Determination of Atorvastatin Calcium in Pure and It’s<br />
Pharmaceutical Dosage Forms, Asian J. Research Chem. 1(2),<br />
pp.64-66.<br />
Penhasi, Adel; Attali, Yaakov Stephane (2009), Stable<br />
Atorvastatin formulations, United States Patent Application,<br />
20090208539.<br />
<br />
333<br />
<br />