Nghiên cứu bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin HCl 500 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN BAO PHIM CHỨA GLIMEPIRID 2 mg<br /> VÀ METFORMIN HCl 500 mg<br /> Nguyễn Hồng Oanh*, Nguyễn Thiện Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nén bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg có<br /> độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis).<br /> Phương pháp nghiên cứu: Độ tan của glimepirid được cải thiện bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn (HPTR)<br /> với chất mang gelucire 50/13 bằng phương pháp đun nóng chảy và xay nghiền. Xây dựng công thức và qui trình<br /> bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR tiềm năng, đạt độ<br /> GPHC tương đương viên đối chiếu.<br /> Kết quả: Glimepirid tạo HPTR với chất mang gelucire 50/13 điều chế bằng phương pháp xay nghiền được<br /> lựa chọn do hiệu quả hơn phương pháp nóng chảy. Công thức và qui trình bào chế viên bao phim chứa glimepirid<br /> 2 mg và metformin hydroclorid 500 mg từ HPTR glimepirid và gelucire 50/13 với tỉ lệ 1:4 (kl/kl) với qui mô lô<br /> 6000 viên có sự ổn định lặp lại. Viên nghiên cứu đạt theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng và độ GPHC tương<br /> đương viên đối chiếu.<br /> Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy độ hòa tan glimepirid được cải thiện thành công và ứng dụng<br /> bào chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin hydroclorid qui mô 6000 viên đạt theo tiêu chuẩn cơ sở<br /> và có độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu.<br /> Từ khóa: glimepirid, metformin hydroclorid, gelucire 50/13, hệ phân tán rắn (HPTR).<br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF COATED TABLETS CONTAINING GLIMEPIRIDE 2 MG<br /> AND METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG<br /> <br /> Nguyen Hong Oanh, Nguyen Thien Hai<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 2 - 2016: 233 - 243<br /> <br /> Objectives: Objectives of study was formulating a film-coated tablet containing 2 mg glimepiride (GLP) and<br /> 500 mg metformin HCl (MET) with equivalence on in vitro release rate as compared to the reference product,<br /> CoAmaryl (Sanofi aventis).<br /> Methods: Improvement of dissolution of glimepiride was carried out when employing the solid dispersion<br /> system (SDS) techniques including melting and grinding methods with gelucire 50/13 as the carrier. Formulating<br /> the 2 mg GLP and 500 mg MET film-coated tablets based on the SDS has to meet the requirement of dissolution<br /> and to achieve the in vitro release rate comparable to that of brand-name product.<br /> Results: The preparation of the solid dispersion system with gelucire 50/13 as the carrier by grinding was<br /> selected due to the fact that it was more effective than melting technique. The SDS of glimepiride and carrier with<br /> a ratio of 1:4 (w/w), respectively, was chosen for tablet formulation with scale up to 6000 tablets. Moreover, the<br /> final product studied was equivalent to the Coamaryl, a brand-name reference sample, in term of dissolution rate<br /> in in-vitro testing.<br /> Conclusion: The obtaining results indicate that the dissolution rate of glimepide was significantly enhanced<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com<br /> Chuyên Đề Dược 233<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> with an aid of SDS. From this achievement, fixed dose combination film-coated tablets were formulated with scale<br /> up to 6000 tablets. The quality of resulting tablets was verified by in-house specifications and a comparison of in-<br /> vitro substance release with the corresponding brand-name tablet.<br /> Key words: glimepiride, metformin hydrochloride, gelucire 50/13, solid dispersion system (SDS).<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ (Malaysia), HPMC E 6 và E 15 (Singapore), PEG<br /> 6000 (Đức), talc (Pháp), titan dioxyd (Cộng hòa<br /> Bệnh đái tháo đường là hội chứng của rối<br /> Czech). Các hóa chất và dung môi cần thiết khác<br /> loạn chuyển hóa mỡ, carbohydrat và protein, đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất hoặc dược dụng.<br /> biểu hiện bằng mức đường trong máu luôn cao.<br /> Số lượng người mắc bệnh đái tháo đường trên Trang thiết bị<br /> thế giới được thống kê vào năm 2007 là 246 triệu Cân đo độ ẩm bằng hồng ngoại, máy pH<br /> người, và có khuynh hướng tăng đến 380 triệu (Mettler Toledo – Thụy Sĩ), máy thử độ hoà tan<br /> người vào năm 2025(2). Trong đó tỉ lệ trường hợp (Erweka – Đức), máy quang phổ UV-Vis<br /> mắc bệnh đái tháo đường tuýp II chiếm từ 85 – (Shimadzu UV 2600 – Nhật), máy sắc ký lỏng<br /> 95%. Các thuốc trị liệu tiểu đường tuýp 2 thường hiệu năng cao (Dionex Ultimax 3000 – Mỹ), máy<br /> có hạn chế do khả năng hấp thu kém và khi dập viên 8 chày (Mini DB-8 - Ấn Độ), máy thử<br /> dùng đơn độc hiệu quả trị liệu không cao nên độ rã, độ mài mòn, độ cứng (Erweka – Đức), tủ<br /> thường phải kết hợp 2 hay 3 loại thuốc để nâng sấy, máy trộn cao tốc, máy trộn lập phương, máy<br /> cao hiệu quả trị liệu. Liệu pháp điều trị phối hợp bao phim (Việt Nam).<br /> các thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế khác Phương pháp nghiên cứu<br /> nhau giúp đạt được kiểm soát đường huyết tối<br /> Nghiên cứu cải thiện độ tan của glimepirid<br /> ưu, đồng thời giảm các phản ứng phụ. Liệu pháp<br /> bằng tạo HPTR với gelucire 50/13<br /> kết hợp glimepirid và metformin được báo cáo<br /> Khảo sát tạo hệ phân tán rắn (HPTR) của<br /> hiệu quả hơn sử dụng glimepirid hoặc<br /> glimepirid với chất mang gelucire 50/13 ở các<br /> metformin đơn độc, và phác đồ này đã được<br /> tỉ lệ khác nhau bằng 2 phương pháp đun nóng<br /> FDA phê duyệt áp dụng vào năm 1999(5). Để đáp<br /> chảy và xay nghiền. Đánh giá và so sánh độ<br /> ứng nhu cầu điều trị và góp phần phát triển sản<br /> giải phóng hoạt chất (GPHC) của glimepirid<br /> phẩm dạng phối hợp trị tiểu đường nâng cao<br /> trong nguyên liệu và trong các HPTR bằng thử<br /> hiệu quả trị liệu, có thể cạnh tranh với thuốc<br /> nghiệm độ GPHC ở pH 6,8 và pH 7,8 theo<br /> ngoại nhập và đóng góp cơ sở lý luận cho việc<br /> điều kiện thử nghiệm của USP 37 (test 1)(6).<br /> phát triển dạng sản phẩm kết hợp, đề tài được<br /> Chọn HPTR có tiềm năng đánh giá tính chất<br /> thực hiện nhằm mục tiêu nghiên cứu bào chế<br /> thông qua phổ hồng ngoại và phương pháp<br /> viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và<br /> phân tích nhiệt vi sai (DSC).<br /> metformin hydroclorid 500 mg có độ giải phóng<br /> hoạt chất tương đương chế phẩm đối chiếu Phương pháp đun nóng chảy<br /> CoAmaryl (Sanofi aventis). HPTR điều chế bằng phương pháp đun<br /> VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU nóng chảy được khảo sát ở các tỉ lệ glimepirid<br /> với gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) lần<br /> Nguyên vật liệu lượt là 1:1, 1:2, 1:4; 1:6; 1:8. Ứng với mỗi tỉ lệ khảo<br /> Metformin hydroclorid (USP 37 - Na Uy), sát, đun nóng chảy gelucire 50/13 ở nhiệt độ 55 -<br /> glimepirid (USP 34 - Tây Ban Nha), gelucire 60OC, cho glimepirid vào, trộn đều đến khi được<br /> 50/13 (Gattefosse - Pháp), lactose monohydrat hỗn hợp đồng nhất. Để nguội hỗn hợp ở nhiệt<br /> (Hà Lan), avicel (Đài Loan), plasdon K-29/32 độ phòng, làm lạnh trong ngăn đá trong 24 giờ.<br /> (Mỹ), crospovidon (Mỹ), magnesi stearat<br /> <br /> <br /> <br /> 234 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Khối rắn thu được nghiền và rây qua rây 0,4 chiếu làm cơ sở xây dựng công thức bào chế cho<br /> mm, bảo quản trong túi kín khí, hút ẩm. viên nghiên cứu có cùng hàm lượng.<br /> Phương pháp xay nghiền - Tham khảo điều kiện thử nghiệm độ<br /> HPTR điều chế bằng phương pháp xay GPHC từ các tiêu chuẩn và nghiên cứu sẵn có<br /> nghiền được khảo sát ở các tỉ lệ glimepirid với cho chế phẩm chứa riêng mỗi hoạt chất (Bảng<br /> gelucire 50/13 (khối lượng/khối lượng) lần 1) từ đó chọn lựa điều kiện phù hợp cho viên<br /> lượt là 1:2, 1:4; 1:6; 1:8. Ứng với mỗi tỉ lệ khảo nghiên cứu. Để khảo sát động học phóng<br /> sát, nghiền glimepirid với lactose và avicel, thích, lấy mẫu ở các thời điểm: 5, 10, 15, 20, 30,<br /> cho gelucire 50/13 vào, xay nghiền trong 5 45 và 60 phút.Thể tích lấy mẫu 10 ml (lọc qua<br /> phút. Rây qua rây 0,4 mm, bảo quản trong túi lọc 0,45 m), bổ sung 10 ml môi trường tương<br /> kín khí, hút ẩm. ứng. Dịch lọc đem định lượng bằng phương<br /> pháp thích hợp. Trong môi trường hòa tan,<br /> Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế viên<br /> glimepirid được định lượng bằng phương<br /> bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin<br /> pháp HPLC, metformin.HCl định lượng bằng<br /> hydroclorid 500 mg có độ GPHC đạt yêu cầu UV ở bước sóng 232nm. Hàm lượng<br /> đề ra glimepirid và metformin trong chế phẩm được<br /> Khảo sát tính chất cơ lý hóa và độ GPHC của viến đối định lượng đồng thời bằng phương pháp<br /> chiếu HPLC dựa theo USP 37.<br /> - Khảo sát các tính chất cơ lý hóa của viên đối<br /> Bảng 1: Điều kiện thử nghiệm độ GPHC theo USP 37, DĐVN IV.<br /> (6) (1)<br /> Điều kiện Glimepirid (USP 37) Metformin HCl (DĐVN IV)<br /> Thiết bị Cánh khuấy Giỏ quay<br /> Tốc độ 75 vòng/phút 100 vòng/phút<br /> Môi trường 900 ml đệm pH 7,8 900 ml đệm pH 6,8<br /> Tiêu chuẩn GPHC 15 phút – (test 1) ≥ 80% ≥ 70%<br /> 45 phút<br /> <br /> Nghiên cứu công thức và phương pháp bào chế khảo sát các thông số ảnh hưởng đến qui trình<br /> viên nhân glimepirid 2 mg và metformin bào chế.<br /> hydroclorid 500 mg Nâng cấp cỡ lô 6000 viên và đánh giá chất<br /> Nghiên cứu sàng lọc, xác định thành phần lượng viên theo tiêu chuẩn đã xây dựng<br /> công thức (CT) và phương pháp bào chế viên Nâng cấp cỡ lô 6000 viên theo quy trình bào<br /> nhân để chọn ra CT và quy trình phù hợp, đạt chê và kiểm tra chất lượng theo tiêu chuẩn đã<br /> yêu cầu về độ GPHC so với viên đối chiếu. xây dựng. So sánh khả năng GPHC viên nghiên<br /> Tiến hành bao phim viên nhân theo công cứu và viên đối chiếu.<br /> thức và qui trình bao phim sẵn có. Đánh giá KẾT QUẢ<br /> ảnh hưởng qui trình bao phim lên chất lượng<br /> viên nhân. Cải thiện độ tan của glimepirid bằng tạo<br /> Công thức được lựa chọn tiến hành nâng cấp HPTR với gelucire 50/13<br /> cỡ lô và đánh giá theo tiêu chuẩn xây dựng Kết quả khảo sát độ tan nguyên liệu<br /> glimepirid được trình bày trong Bảng 2.<br /> Xây dựng quy trình bào chế cho viên<br /> Kết quả từ bảng 2 cho thấy glimepirid khó<br /> nghiên cứu<br /> tan, tan nhiều ở môi trường pH 7,8, ít tan<br /> Tiến hành xây dựng quy trình bào chế cho<br /> trong pH 6,8, gần như không tan trong pH 1,2<br /> chế phẩm, thực hiện trên 3 lô, quy mô 3000 viên,<br /> và pH 4,5. Do đó thử nghiệm độ GPHC trong<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 235<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> môi trường pH 7,8 và 6,8 được dùng để đánh giá phút ở môi trường pH 6,8. Phương pháp tạo<br /> HPTR. Kết quả cải thiện độ tan glimepirid bằng HPTR bằng xay nghiền đơn giản và hiệu quả<br /> tạo HPTR với gelucire 50/13 với các tỷ lệ khác nên được lựa chọn để cải thiện độ tan<br /> nhau theo phương pháp nóng chảy và xay glimepirid.<br /> nghiền được trình bày ở Bảng 3 và 4. Bảng 2: Độ tan nguyên liệu glimepirid trong các môi<br /> Kết quả từ Bảng 3 và Bảng 4 cho thấy HPTR trường pH<br /> glimepirid và gelucire 50/13 bằng phương pháp pH môi Lượng glimepirid được hòa tan<br /> xay nghiền cải thiện độ hòa tan glimepirid tốt trường (n=3) (µg/ ml)<br /> (*) (*)<br /> 1,2 0,008 ± 0,002 (± SD)<br /> hơn phương pháp nóng chảy. Các HPTR<br /> 4,5 0,013 ± 0,001<br /> GLP:GE (1:2)xn, GLP:GE (1:4)xn, GLP:GE (1:6)xn, 6,8 0,61 ± 0,07<br /> GLP:GE (1:8)xn đều đạt theo yêu cầu USP 37. 7,4 3,01 ± 0,02<br /> HPTR GLP:GE (1:8)xn có độ hòa tan glimepirid 7,8 6,58 ± 0,07<br /> cao hơn so với các tỉ lệ còn lại, đạt 75,68% sau 60<br /> Bảng 3: Kết quả độ GPHC của glimepirid (GLP) bằng tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) ở các tỉ lệ khác nhau<br /> theo phương pháp đun nóng chảy (nc) theo USP 37 (pH 7,8) và khảo sát thêm ở pH 6,8<br /> TB % glimepirid hòa tan (n=6)<br /> Công thức pH<br /> 5’ 10’ 15’ 20’ 30’ 45’ 60’<br /> 7,8 0,00 16,75 17,75 18,90 21,51 27,21 30,14<br /> GLP<br /> 6,8 0,00 0,00 0,93 1,35 1,76 2,79 3,93<br /> 7,8 47,61 69,62 79,69 87,90 94,11 95,24 98,40<br /> GLP:GE (1:1)nc<br /> 6,8 20,57 27,81 31,33 33,84 38,29 43,57 47,42<br /> 7,8 48,90 67,07 77,27 87,06 90,59 97,99 99,43<br /> GLP:GE (1:2)nc<br /> 6,8 16,74 22,82 27,25 29,77 34,17 40,29 42,80<br /> 7,8 60,06 78,87 88,86 91,70 98,09 100,98 100,93<br /> GLP:GE (1:4)nc<br /> 6,8 17,67 24,68 28,09 31,58 36,03 42,16 45,80<br /> 7,8 38,91 66,77 80,46 87,01 95,28 101,01 101,86<br /> GLP:GE (1:6)nc<br /> 6,8 17,38 24,00 27,45 30,65 37,02 42,23 45,94<br /> 7,8 50,61 69,82 81,15 84,85 92,53 95,51 98,03<br /> GLP:GE (1:8)nc<br /> 6,8 13,58 20,59 24,96 27,81 34,32 39,65 44,63<br /> Bảng 4: Kết quả độ hoà tan của glimepirid (GLP) bằng tạo HPTR với gelucire 50/13 (GE) ở các tỉ lệ khác nhau<br /> theo phương pháp xay nghiền (xn) theo USP 37 (pH 7,8) và khảo sát thêm ở pH 6,8.<br /> TB % glimepirid hòa tan (n=6)<br /> Công thức pH<br /> 5’ 10’ 15’ 20’ 30’ 45’ 60’<br /> 7,8 0,00 16,75 17,75 18,90 21,51 27,21 30,14<br /> GLP<br /> 6,8 0,00 0,00 0,93 1,35 1,76 2,79 3,93<br /> 7,8 91,64 92,79 94,22 95,06 96,74 95,35 96,23<br /> GLP:GE (1:2)xn<br /> 6,8 43,95 47,01 50,62 53,00 56,98 60,33 63,21<br /> 7,8 95,02 97,47 97,27 99,72 99,19 99,82 99,69<br /> GLP:GE (1:4)xn<br /> 6,8 43,31 47,25 51,04 53,64 57,33 61,18 63,70<br /> 7,8 96,31 98,51 98,80 100,20 100,24 100,48 100,76<br /> GLP:GE (1:6)xn<br /> 6,8 49,50 55,84 57,92 59,15 59,62 61,59 62,90<br /> 7,8 95,98 98,28 98,97 99,95 100,87 99,99 101,93<br /> GLP:GE (1:8)xn<br /> 6,8 53,79 60,97 64,19 65,97 70,53 74,27 75,68<br /> Các HPTR GLP:GE (1:4)xn, HPTR GLP:GE HCl 500 mg có độ GPHC tương đương viên đối<br /> (1:8)xn là các HPTR tiềm năng cho việc nghiên chiếu nên sự lựa chọn tỉ lệ thích hợp của HPTR<br /> cứu tiếp theo. Do mục tiêu đề tài là bào chế viên phương pháp xay nghiền tùy theo độ GPHC<br /> bao phim chứa glimepirid 2 mg và metformin glimepirid của viên đối chiếu. Glimepirid, tá<br /> <br /> <br /> 236 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> dược và các HPTR tiềm năng được xác định phổ (1:4)xn và GLP:GE (1:8)xn không quan sát đỉnh nội<br /> IR và DSC nhằm đánh giá sự tương tác xảy ra. nhiệt glimepirid. Kết quả này chứng tỏ rằng có<br /> Kết quả khảo sát DSC của nguyên liệu, tá dược sự tương tác giữa glimepirid và gelucire 50/13.<br /> và HPTR tiềm năng được trình bày trong Hình 1 Với phổ IR (không trình bày dữ liệu), cho<br /> và Hình 2. thấy phổ hồng ngoại của các HPTR có những<br /> Từ Hình 1, nhiệt đồ của glimepirid nguyên thay đổi hoặc khác so với phổ của glimepirid<br /> liệu cho thấy đỉnh nội nhiệt đặc trưng ở 217,3oC nguyên liệu và gelucire 50/13, dao động co dãn<br /> trong khi đó đỉnh nội nhiệt đặc trưng của N-H và hai dao động liên kết C=O của<br /> gelucire 50/13 là 47,7 OC. Nhiệt đồ phân tích nhiệt glimepirid xuất hiện với cường độ yếu ở HPTR<br /> vi sai của HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:4)xn hoặc không quan<br /> không còn đỉnh nội nhiệt của glimepirid, chỉ tồn sát được ở HPTR GLP:GE (1:8)nc , GLP:GE (1:8)xn,<br /> tại đỉnh nội nhiệt của gelucire 50/13. Nhiệt đồ đồng thời xuất hiện đỉnh C-H và đỉnh C=O của<br /> phân tích vi sai của hỗn hợp trộn vật lý (TVL) gelucire 50/13 ở các HPTR.<br /> glimepirid và gelucire 50/13 theo tỉ lệ 1:4 cũng Nghiên cứu công thức và phương pháp bào<br /> không quan sát được đỉnh nội nhiệt của<br /> chế viên bao phim glimepirid 2 mg và<br /> glimepirid, tuy nhiên hình dạng phổ ở thang<br /> metformin hydroclorid 500 mg<br /> nhiệt độ 190oC – 210oC của hỗn hợp TVL và<br /> HPTR GLP:GE (1:4)nc, GLP:GE (1:8)nc có sự khác Khảo sát tính chất lý hóa và độ GPHC của<br /> biệt. Từ Hình 2, nhiệt đồ của lactose có 2 đỉnh viên đối chiếu<br /> nội nhiệt ở 146,5oC và 222,0 oC, avicel có đỉnh nội Kết quả khảo sát viên đối chiếu được trình<br /> nhiệt ở 71,7 oC. Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai bày trong Bảng 5 và Bảng 6.<br /> hỗn hợp TVL GLP:GE (1:4), HPTR GLP:GE<br /> Bảng 5: Tính chất cơ lý hóa viên đối chiếu CoAmaryl (Sanofi aventis)<br /> Số lô, Ngày sản xuất, hạn dùng ACFR065B 09/08/2013 - 08/08/2016<br /> Mô tả viên Viên nén bao phim màu trắng, hình bầu dục, một mặt có vạch ngang, một mặt có<br /> chữ HD25. Kích thước 15,7 x 8,7 x 6,1 mm.<br /> (*) (*) :<br /> ĐĐKL (mg) 671,1 mg ± 7,6 mg (n = 20) (± SD)<br /> Độ cứng (kp) 22,03 ± 1,63 (n = 10)<br /> Độ ẩm viên (%) 1,88 ± 0,03% (n = 3)<br /> Độ rã (phút) 6 ± 1 (n = 6)<br /> Định lượng: Glimepirid 99,91 ± 1,24 (n=3)<br /> Metformin HCl 99,98 ± 1,03 (n=3)<br /> Bảng 6: Kết quả độ GPHC glimepirid và metformin hydroclorid của viên đối chiếu (n = 6)<br /> Thời gian % GLP phóng thích theo USP 37 % MET phóng thích theo DĐVN IV<br /> (phút) pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 7,8 pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8<br /> (*)<br /> 5 0,00 0,48 ± 0,22 22,54 ± 2,25 43,34 ± 11,00 76,00 ± 5,27 67,10 ± 6,30 49,97 ± 4,46<br /> 10 0,00 1,16 ± 0,52 31,32 ± 1,13 78,68 ± 5,49 101,8 ± 1,00 98,64 ± 1,17 94,23 ± 4,35<br /> 15 0,00 1,21 ± 0,64 35,93 ± 0,76 91,55 ± 1,98 100,76 ± 0,93 98,80 ± 1,25 97,31 ± 1,53<br /> 20 0,00 1,50 ± 0,70 39,60 ± 0,86 94,22 ± 2,00 100,58 ± 0,82 98,91 ± 1,37 97,43 ± 1,34<br /> 30 0,00 1,74 ± 0,22 43,25 ± 0,72 97,20 ± 1,83 103,85 ± 1,11 98,71 ± 1,31 97,47 ± 1,45<br /> 45 0,00 1,81 ± 0,27 47,76 ± 0,80 100,25 ± 2,17 103,77 ± 0,75 99,07 ± 1,36 97,48 ± 1,44<br /> 60 0,00 2,07 ± 0,78 50,21 ± 1,28 101,84 ± 2,09 102,59 ± 1,20 99,65 ± 1,27 97,69 ± 1,34<br /> : (± SD).<br /> (*)<br /> <br /> <br /> Kết quả từ Bảng 6 cho thấy viên đối chiếu môi trường pH 6,8. Từ kết quả này cho thấy<br /> phóng thích khoảng 92% glimepirid sau 15 HPTR GLP:GE (1:4)xn có độ GPHC khoảng<br /> phút ở pH 7,8 và khoảng 36% và khoảng 50% 97% glimepirid sau 15 phút ở pH 7,8; khoảng<br /> glimepirid ở thời điểm 5 phút và 60 phút trong 43% và 63% glimepirid tương ứng với thời<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 237<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> điểm 5 phút và 60 phút là lựa chọn thích hợp hình 3, cho thấy CT5 có độ phóng thích<br /> cho việc nghiên cứu viên có độ GPHC tương glimepirid thấp 64,35% trong khi 3 CT còn lại<br /> đương viên đối chiếu. đều phóng thích trên 80% glimepirid sau 15<br /> Nghiên cứu công thức và phương pháp bào phút. CT8 có độ GPHC glimepirid cao nhất. Độ<br /> GPHC metformin HCl của 4 công thức CT5 –<br /> chế viên nhân<br /> CT8 đều đạt theo yêu cầu. CT8 được chọn làm<br /> Tiến hành điều chế 8 CT viên nhân (Bảng 7)<br /> công thức viên nhân. Viên nhân được bao phim<br /> bằng phương pháp xát hạt ướt.<br /> theo công thức và qui trình bao phim sẵn có, quá<br /> Kết quả thực nghiệm cho thấy CT1, CT2, CT3 trình bao phim được đánh giá và cho thấy không<br /> và CT4 không đạt về cảm quan (viên bong mặt, ảnh hưởng đến chất lượng viên nhân.<br /> tách lớp). CT5 - CT8 đạt về cảm quan, độ GPHC<br /> của CT5, CT6, CT7 và CT8 được trình bày trong<br /> <br /> (a)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (b)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (c)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (d)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (e)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của glimepirid (a); gelucire 50/13 (b); hỗn hợp TVL GLP: GE (1:4) (c); HPTR GLP:GE<br /> (1:4)nc (d); HPTR GLP:GE (1:8)nc (e).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 238 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> (a)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (b)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (c)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (d)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (e)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (f)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (g)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 2: Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của glimepirid (a); lactose (b); avicel (c); gelucire 50/13 (d); hỗn hợp TVL<br /> GLP:GE (1:4) (e); HPTR GLP:GE (1:4)xn (f); HPTR GLP:GE (1:8)xn (g).<br /> Bảng 7: Thành phần và tính chất công thức viên nhân CT1 – CT8<br /> Thành phần CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8<br /> GLP:GE (1:4)xn 38 38 38 38 38 38 38 38<br /> Metfomin HCl 500 500 500 500 500 500 500 500<br /> Lactose monohydrat 58 55 52 50 48 46 44 42<br /> Avicel 58 55 52 50 48 46 44 42<br /> Plasdon K-29/32 14 20 26 30 34 34 34 34<br /> Crospovidon 6 6 6 6 6 10 14 18<br /> Magnesi stearat 6 6 6 6 6 6 6 6<br /> Tổng khối lượng (mg) 680 680 680 680 680 680 680 680<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 239<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3: Đồ thị GPHC glimepirid và metformin HCl của công thức CT5 – CT8<br /> Xây dựng quy trình bào chế cho viên tiến hành khảo sát các thông số ảnh hưởng đến<br /> nghiên cứu quy trình bào chế. Kết quả độ GPHC và quy<br /> trình bào chế và các thông số được trình bày<br /> Công thức được chọn được tiến hành bào<br /> trong hình 4 và hình 5.<br /> chế 3 lô (TG-1, TG-2, TG-3) với cỡ lô 3000 viên,<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4: Đồ thị GPHC glimepirid; metformin HCl theo thời gian của lô TG-1, TG-2, TG-3 và CT 8<br /> Nâng cấp cỡ lô 6000 viên và đánh giá viên sấy, sửa hạt, trộn hoàn tất với crospovidon,<br /> theo tiêu chuẩn xây dựng magnesi stearat rồi dập viên nhân, bao phim thu<br /> được sản phẩm. Kết quả khảo sát được trình bày<br /> Tiến hành điều chế 3 lô qui mô 6000 viên (lô<br /> trong bảng 8, bảng 9, bảng 10, hình 5 và hình 6.<br /> NC001, NC002, NC003). Qui trình bào chế có thể<br /> Kết quả từ Bảng 8 - Bảng 10 cho thấy các thông<br /> tóm tắt như sau: Cân nguyên liệu, trộn khô lần<br /> số của cốm, viên, quy trình ổn định, đạt yêu cầu<br /> lượt metformin.HCL, HPTR GLP:GE (1:4)xn,<br /> đề ra.<br /> lactose, avicel. Xát hạt bằng dung dịch PVP K30,<br /> Bảng 8: Kết quả kiểm tra tính chất cốm các lô nâng cấp trước khi dập viên (n = 3)<br /> Kết quả<br /> Chỉ tiêu Yêu cầu<br /> Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> Cảm quan Bột màu trắng, đồng nhất, không có bụi đen Đạt Đạt Đạt<br /> (*)<br /> Độ ẩm cốm 1,8 – 2,0% 1,84 ± 0,03 1,86 ± 0,02 1,82 ± 0,04<br /> o o o o<br /> Góc nghỉ < 30 C 27,8 ± 0,5 27,5 ± 0,9 27,2 ± 0,5<br /> Tốc độ chảy 30 – 40 g/s 31,6 ± 1,5 31,3 ± 0,9 31,9 ± 1,2<br /> Tỉ trọng cốm 0,55 – 0,6 0,577 ± 0,01 0,569 ± 0,01 0,574 ± 0,02<br /> (*) : (± SD).<br /> <br /> <br /> 240 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 9: Kết quả khảo sát tính chất viên trong quá trình dập viên<br /> Chỉ tiêu/ yêu cầu Kết quả<br /> Cảm quan: viên nén hình bầu Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> dục, màu trắng, một mặt trơn, Đầu Đạt Đạt Đạt<br /> một mặt có vạch ngang, cạnh Giữa Đạt Đạt Đạt<br /> và thành viên lành lặn Cuối Đạt Đạt Đạt<br /> ĐĐKL: KLTB  5% Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> (*)<br /> Đầu 680,9 ± 1,2 681,5 ± 1,1 681,5 ± 1,9<br /> Giữa 680,5 ± 1,3 680,7 ± 1,4 681,9 ± 1,9<br /> Cuối 681,6 ± 1,8 681,1 ± 2,4 681,0 ± 1,2<br /> Độ cứng: 14 – 18 kp Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> Đầu 16,02 ± 0,80 16,60 ± 1,01 16,40 ± 0,77<br /> Giữa 16,29 ± 1,25 16,47 ± 0,95 16,51 ± 0,83<br /> Cuối 16,18 ± 1,07 16,89 ± 1,74 16,78 ± 1,32<br /> Độ mài mòn: < 1% Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> Đầu 0,02 ± 0,001 0,03 ± 0,003 0,04 ± 0,002<br /> Giữa 0,03 ± 0,002 0,04 ± 0,001 0,02 ± 0,001<br /> Cuối 0,01 ± 0,002 0,02 ± 0,004 0,01 ± 0,003<br /> Độ rã: < 15 phút Mẫu Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> Đầu 4 phút 4 phút 3,5 phút<br /> Giữa 3,5 phút 4 phút 3,5 phút<br /> Cuối 4 phút 4 phút 4 phút<br /> (*) : (± SD).<br /> Bảng 10: Kết quả kiểm nghiệm viên thành phẩm<br /> Chỉ tiêu/ yêu cầu Kết quả<br /> Lô NC001 Lô NC002 Lô NC003<br /> Tính chất: viên bao phim hình bầu dục, màu trắng, một mặt trơn, một mặt Đạt Đạt Đạt<br /> có vạch ngang, cạnh và thành viên lành lặn.<br /> (*)<br /> ĐĐKL: KLTB  5% 693,4 ± 2,1 693,7 ± 3,2 694,5 ± 1,9<br /> Định tính: phải đáp ứng với phép thử định tính của metformin HCl, Đúng Đúng Đúng<br /> glimepirid.<br /> Độ hòa tan<br /> ≥ 80% glimepirid phóng thích sau 15 phút. 91,47 ± 0,57 91,78 ± 0,71 91,82 ± 0,94<br /> ≥70% metformin HCl phóng thích sau 45 phút. 99,14 ± 0,69 99,47 ± 0,32 99,65 ± 0,65<br /> Định lượng: Glimepirid: 2 mg  10 % 99,34 ± 0,26 99,62 ± 0,25 99,28 ± 0,32<br /> Metformin HCl : 500 mg  5% 99,91 ± 0,20 99,96 ± 0,39 99,82 ± 0,33<br /> Độ đồng đều hàm lượng glimepird: đạt theo DĐVN IV, 2010, phụ lục 11.2. Đạt Đạt Đạt<br /> 96,19 – 103,29 98,69 – 102,64 97,91 – 103,40<br /> (*) : (± SD).<br /> <br /> f2 = 53,47 (pH 6,8)<br /> % GPHC glimepirid<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> f2 = 81,23 (pH 7,8)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thời gian (phút) Thời gian (phút)<br /> <br /> Hình 5: Độ GPHC glimepirid của lô NC001 và CoAmaryl ở pH 7,8 và pH 6,8<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 241<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016<br /> % GPHC metformin HCl<br /> <br /> <br /> <br /> pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Thời gian (phút) Thời gian (phút) Thời gian (phút)<br /> Hình 6: Độ GPHC metformin hydroclorid của lô NC001 và CoAmaryl ở pH 1,2; pH4,5 và pH 6,8<br /> Kết quả từ hình 6 cho thấy Metformin giải khi đó hạt micro glimepirid và gelucire 50/13<br /> phóng nhanh (sau 15 phút hơn 80% trong cả 3 do Ilic I. và cộng sự(3) tạo bằng phương pháp<br /> môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 trong khi từ hình sấy phun, phóng thích 35,6% glimepirid sau<br /> 5 cho thấy glimeprid phóng thích cao hơn 120 phút ở pH 6,8. Qui trình xay nghiền đơn<br /> trong môi trường pH 6,8 và 7,8 (hầu như giản, dễ thực hiện và áp dụng thực tiễn.<br /> không phóng thích trong môi trường pH 1,2 Xây dựng công thức và qui trình bào chế<br /> và 4.5). Viên nghiên cứu tương đương hòa tan viên nghiên cứu<br /> với viên đối chiếu.<br /> Công thức và qui trình bào chế nghiên cứu<br /> BÀN LUẬN đơn giản, ổn định và lặp lại, qui mô 6000 viên (4<br /> Cải thiện độ hòa tan glimepirid kg) có thể áp dụng ở điều kiện sản xuất dược<br /> Kết quả khảo sát độ hòa tan cho thấy độ phẩm tại Việt Nam. Đề tài khảo sát ảnh hưởng<br /> hòa tan của nguyên liệu không đạt yêu cầu của một số thông số qui trình, trong đó có thời<br /> của USP 37 (khoảng 18% glimepirid hòa tan gian trộn ở giai đoạn trộn khô và trộn hoàn tất<br /> sau 15 phút ở pH 7,8) do đó nghiên cứu cải lên độ phân tán hàm lượng glimepirid và<br /> thiện độ tan và độ hòa tan là bắt buộc. Độ hòa metformin HCl. Đối với giai đoạn trộn khô, qua<br /> tan của glimepirid trong các HPTR được cải 5 thời điểm khảo sát, khối bột được trộn sau 6<br /> thiện rõ rệt (tăng từ 4 - 5 lần ở pH 7,8). Trong phút cho độ phân tán tốt nhất. Thông số này cần<br /> đó phương pháp xay nghiền hiệu quả hơn phải được lưu ý và kiểm soát kỹ. Bởi vì, theo<br /> phương pháp nóng chảy, tỉ lệ HPTR thực nghiệm, khi tăng thời gian trộn lên trên 9<br /> glimepirid và gelucire là (1:8) cho kết quả độ phút, giá trị CV% hàm lượng của 2 hoạt chất này<br /> hòa tan cao, khoảng 98% glimepirid phóng ở các vị trí lấy mẫu tăng lên phản ánh mức độ<br /> thích sau 5 phút ở pH 7,8 và đạt khoảng 76% kém đồng đều của khối bột, mặc dù độ phân tán<br /> glimepirid phóng thích ở pH 6,8. So sánh với hàm lượng metformin HCl vẫn đạt yêu cầu<br /> các kết quả nghiên cứu được công bố trước đó, (CV% < 2%). Điều này có thể được giải thích là<br /> giá trị độ hòa tan của glimepirid mà đề tài đã do có sự tách lớp trong khối bột, nguyên nhân có<br /> đạt được do HPTR là tương đối phù hợp và thể là do cấu trúc tinh thể của metformin HCl.<br /> thậm chí tốt hơn. Trong đó, các kết quả nghiên Viên nghiên cứu ở qui mô 6000 viên đạt tiêu<br /> cứu của Ning X. (2011)(4) tạo HPTR với chuẩn đề ra và tương đương độ hòa tan viên đối<br /> PVPK30 tỉ lệ 1:9 (kl/kl) bằng phương pháp bay chiếu với metformin ở 3 môi trường pH 1,2; pH<br /> hơi dung môi và HPTR với Lutrol F68 tỉ lệ 1:1<br /> 4,5 và pH 6,8 trong khi với glimepirid ở pH 6,8<br /> (kl/kl) bằng phương pháp đồng nghiền thì<br /> và pH 7,8 (trong hai môi trường pH 1,2 và pH<br /> glimepirid phóng thích sau 5 phút ở pH 7,8<br /> 4,5, glimepirid không phóng thích hoạt chất).<br /> lần lượt là 81,4 ± 1,6% và 80,4 ± 2,3%. Trong<br /> <br /> <br /> 242 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 2 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Healthy Korean Volunteers.” Clinical Therapeutics, 32(7), pp.<br /> KẾT LUẬN<br /> 1408-1418.<br /> Đề tài đã cải thiện được độ tan glimepirid 3. Ilic I, Dreu R, Burjak M, Homar M, Kerc J và Sricic S (2009),<br /> “Microparticle size control and glimepiride<br /> bằng phương pháp tạo HPTR với gelucire 50/13, microencapsulation using spray congealing technology”,<br /> cũng như xây dựng công thức và qui trình bào International Journal of Pharmaceutics, 381, pp.176-183.<br /> 4. Ning X, Sun J, Han X, Wu Y, Yan Z, Han J và He J (2011),<br /> chế viên bao phim chứa glimepirid 2 mg và<br /> “Strategies to improve dissolution and oral absorption of<br /> metformin hydroclorid 500 mg. Đề tài nâng cấp glimepiride tablets: solid dispersion versus micronization<br /> thành công cỡ lô từ lô trung gian (3000 viên) techniques”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 37(6),<br /> pp. 727-736.<br /> thành lô nâng cấp 6000 viên, với kết quả thu 5. Rana RM, Randa L, Ehab AH và Omaima NG (2013),<br /> được cho thấy lô nâng cấp đạt theo các tiêu “Optimization for glimepiride dissolutin enhancement<br /> chuẩn cơ sở và có độ giải phóng hoạt chất tương utilizing different carriers and techniques”, Journal of<br /> Pharmaceutical Investigation, 43, pp. 115-131.<br /> đương viên đối chiếu. 6. The United States Pharmacopoeia 37 (2014), Offical<br /> Monographs/ Glimepiride, Offical Monographs/Metformin,<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO pp. 3147-3149, 3729-3732.<br /> 1. Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV.<br /> 2. Gu N, Kim BH, Rhim H, Chung JY, Kim JR, Shin HS, et al.<br /> (2010), “Comparison of the Bioavailability and Tolerability of Ngày nhận bài báo: 30/10/2015<br /> Fixed-Dose Combination Glimepiride/Metformin 2/500-mg Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2015<br /> Tablets Versus Separate Tablets: A Single-Dose, Randomized- Ngày bài báo được đăng: 20/02/2016<br /> Sequence, Open-Label, Two-Period Crossover Study in<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 243<br />