T¹p chÝ Hãa häc, T. 42 (3), Tr. 348 - 352, 2004<br />
<br />
<br />
Nghiªn cøu c¶i tiÕn ph ¬ng ph¸p tæng hîp<br />
furoquinolin ancaloit -fagarin<br />
§Õn Tßa so¹n 25-3-2004<br />
NguyÔn V¨n TuyÕn, NguyÔn V¨n Hïng<br />
ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v# C«ng nghÖ ViÖt Nam<br />
<br />
<br />
Summary<br />
Recently, some of the furoquinoline alkaloids were found to have an interesting biological<br />
activity, for example, anti-cancer, antiplatelet aggregation and antifungal activities. The<br />
interesting biological activity made these compounds 1-13 attractive targets in organic chemistry.<br />
A novel generally applicable synthesis of furoquinolines is described. The condensation of 2-<br />
methoxy aniline and malonic acid in the presence of POCl3 gave 2,4-dichloro-8-<br />
methoxyquinoline. Then, treatment of this compound with sodium methoxide in methanol under<br />
reflux afforded 4,8-dimethoxyquinoline. Thus, -fagarine was synthesized by lithiation of 2,4,8-<br />
trimethoxy quinoline followed by treatment of the organolithium compound with ethylene oxide,<br />
and then by oxidation and cyclization.<br />
<br />
<br />
I - Më ®Çu R1 OMe R1 OMe<br />
2<br />
O R<br />
Furoquinolin ancaloit l líp chÊt thiªn nhiªn<br />
tån t¹i phæ biÕn trong chi Haplophyllum v O N O R3 N O<br />
Dictamnus thuéc hä cam quÝt (Rutaceae). Do cã R2 R4<br />
<br />
ho¹t tÝnh sinh häc lÝ thó, vÝ dô, c¸c furoquinolin<br />
OMe<br />
1 - 7 (h×nh 1) t¸ch ®3îc tõ Vepris punctata [1]<br />
1<br />
®Òu cã ho¹t tÝnh g©y ®éc trªn dßng tÕ b o ung R<br />
th3 buång trøng A2780. C¸c furoquinolin 6 - 9 R2 O<br />
N<br />
®B t¸ch ®3îc tõ Acronychia laurifolia cã ho¹t<br />
R3<br />
tÝnh g©y ®éc tÕ b o trªn c¸c dßng tÕ b o ung th3<br />
cña ng3êi [2]. C¸c hîp chÊt 6, 7, 8 v 13 ®3îc 1 R1 = OMe, R2 = H; 2 R1 = R2 = OMe<br />
t¸ch tõ Melicope confuse [3a] v dictamnin (10), 3 R1 = H, R2 = OMe; 4 R1 = R2 = H<br />
-fagarin (11) v haplopin (12) t¸ch tõ Toddalia 5 R1 = R2 = R3 = R4 = H<br />
asiatica [3b] ®Òu cã ho¹t tÝnh chèng kÕt tô tiÓu 6 R1 = R4 = H, R2 = R3 = OMe (kokusaginin)<br />
cÇu. Ngo i ra, c¸c chÊt evolitrin (8) v 10 t¸ch 7 R1 = R2 = H, R3 = R4 = OMe (skimianin)<br />
®3îc tõ Evodia luna-ankenda cã ho¹t tÝnh g©y 8 R1 = R2 = R4 = H, R3 = OMe (evolitrin)<br />
ng¸n ¨n ®èi víi lo i s©u b3ím h¹i thuèc l¸ 9 R2 = R4 = OMe, R1 = R3 = H (macolusidin)<br />
Spodoptera lieura [4]. C¸c chÊt 10 v 12 ®3îc 10 R1 = R2 = R3 = H (dictamnin)<br />
x¸c ®Þnh cã ho¹t tÝnh k×m hBm nÊm g©y bÖnh 11 R1 = R2 = H, R3 = OMe ( -fagarin)<br />
Cladosporium cucumerium [5]. V× cã ho¹t tÝnh 12 R1 = H, R2 = OH, R3 = OMe (haplopin)<br />
sinh häc lÝ thó nh3 ®B nªu trªn nªn líp chÊt n y 13 R1 = R3 = H, R2 = OH (confusamelin)<br />
rÊt ®3îc quan t©m nghiªn cøu. H×nh 1<br />
348<br />
TiÕp tôc nh÷ng c«ng tr×nh cña chóng t«i vÒ 3. Tæng hîp 3(2-hi®r«xyetyl)-2,4,8-trimetoxy-<br />
nghiªn cøu t×m kiÕm c¸c chÊt cã ho¹t tÝnh sinh quinolin (23)<br />
häc tõ c©y cá, còng nh3 viÖc nghiªn cøu tæng Dung dÞch 15,1 mmol (6 ml) cña n-BuLi<br />
hîp c¸c hîp chÊt thiªn nhiªn cã ho¹t tÝnh sinh (2,5 M trong hexan) ®3îc nhá giät tõ tõ v o hçn<br />
häc cao, trong c«ng tr×nh n y chóng t«i th«ng hîp cña 2,4,8-trimetoxyquinolin (13,7 mmol, 3<br />
b¸o ph3¬ng ph¸p hiÖu qu¶ tæng hîp mét ®¹i g) trong THF (150 ml) ë 0oC. Hçn hîp ph¶n øng<br />
diÖn cña líp chÊt n y, ®ã l -fagarin. ®3îc duy tr× ë nhiÖt ®é n y trong kho¶ng 1,5<br />
giê, sau ®ã etylen oxit tõ b×nh chøa ®3îc ®3a<br />
II - thùc nghiÖm v o hçn hîp ph¶n øng. Hçn hîp ®3îc khuÊy ë<br />
0oC trong vßng 30 phót sau ®ã duy tr× ë nhiÖt ®é<br />
Phæ céng h3ëng tõ proton (300 MHz) v phßng trong 2 giê. Hçn hîp ph¶n øng ®3îc xö lÝ<br />
cacbon-13 (75 MHz) ®3îc ®o trªn m¸y Varian víi n3íc ®¸. Pha h÷u c¬ ®3îc thu håi, l m khan<br />
XL 300. Phæ IR ®3îc ®o trªn m¸y Midac FTIR v lo¹i dung m«i nhËn ®3îc s¶n phÈm th«, sau<br />
spectrometer. Phæ khèi l3îng ®3îc ®o trªn m¸y ®ã kÕt tinh l¹i nhËn ®3îc 3,2 g s¶n phÈm s¹ch<br />
MAT-90 Mass spectrometer. (hiÖu suÊt 89%) víi ®nc 120 - 121oC. IR (KBr):<br />
3146, 1662, 1612, 1607, 1053 cm-1. MS m/z:<br />
1. Tæng hîp 2,4-dicloro-8-metoxyquinolin 263 [M+]. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm)<br />
(20) 1,98 (2H, bs, OH); 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz,<br />
Hçn hîp cña 2-metoxyanilin (24,8 mmol, -CH2OH); 3,86 (2H, t, J = 6,6 Hz,-CH2CH2OH);<br />
3,05 g), malonic axit (37,5 mmol, 3,9 g) v 3,97 (3H, s, OMe); 4,04 (3H, s, OMe); 4,13<br />
POCl3 (30 ml) ®3îc ®un håi l3u 20 giê. Hçn hîp (3H, s, OMe); 7,01 (1H, dd, J = 1,1 v 8,0 Hz,<br />
ph¶n øng ®3îc l m nguéi, ®æ v o hçn hîp n3íc H-5); 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-6); 7,51 (1H,<br />
®¸, ®ång thêi khuÊy m¹nh, v ®Ó qua ®ªm, sau dd, J = 1,1 v 8,0 Hz, H-7). 13C-NMR (75 MHz,<br />
®ã kiÒm hãa b»ng NaOH (5 N). Hçn hîp n y CDCl3): (ppm) 27,6 (CH2); 53,8 (OMe); 56,3<br />
®3îc chiÕt b»ng ete etylic, dÞch chiÕt ®3îc l m (OMe); 62,1 (OMe); 62,5 (CH2OH); 108,8<br />
khan b»ng Na2SO4, v cÊt lo¹i dung m«i thu (=CH); 114,1 (=CH); 114,4 (Cq); 112,2 (Cq);<br />
®3îc s¶n phÈm ph¶n øng. S¶n phÈm ®3îc l m 123,9 (Cq); 137,6 (Cq); 154,4 (Cq); 161,7 (Cq);<br />
s¹ch qua cét silica gel, nhËn ®3îc 4,8 g 2,4- 163,0 (Cq).<br />
dicloro-8-metoxyquinolin (hiÖu suÊt 85%). S¶n 4. 3-axetan®ehit-4,8-®imetoxy-2(1H)-<br />
phÈm l chÊt bét m u tr¾ng cã ®nc = 137oC, quinolon (24)<br />
IR(KBr): 1605, 1282, 1264, 752 cm-1. C¸c th«ng<br />
sè hãa lÝ v d÷ liÖu phæ cña 20 phï hîp víi sè Hçn hîp cña 3(2-hi®roxyetyl)-2,4,8-<br />
trimetoxyquinolin (9,88 mmol, 2,6 g) v hæn<br />
liÖu trong [7].<br />
hîp cromoxit (CrO3) trong pyridin (29,64 mmol,<br />
2. Tæng hîp 2,4,8-trimetoxyquinolin (21) 11,15 g) trong 50 ml CH2Cl2 ®3îc khuÊy ë nhiÖt<br />
Hçn hîp cña 2,4-dicloro-8-metoxyquinolin ®é phßng 3 giê, sau ®ã xö lÝ víi HCl (5%). S¶n<br />
phÈm ph¶n øng ®3îc chiÕt b»ng diclorometan.<br />
(15,42 mmol, 3,5 g) v natri metoxit (46,26<br />
DÞch chiÕt ®3îc röa, l m khan b»ng Na2SO4 v<br />
mmol, 2,5g) trong 50 ml metanol. Hçn hîp ph¶n<br />
cÊt lo¹i dung m«i nhËn ®3îc 2,2 g s¶n phÈm 3-<br />
øng ®3îc ®un håi l3u trong 2 giê, sau ®ã thËn<br />
axetandehit-4,8-dimetoxy-2(1H)-quinolon (hiÖu<br />
träng cho tõng Ýt mét n3íc ®¸ v o hçn hîp ph¶n suÊt 90%), ®nc = 121 - 121oC. IR (KBr): 1710<br />
øng. S¶n phÈm ph¶n øng ®3îc chiÕt b»ng (-CHO), 1638 (amit =CO) cm-1. MS m/z: 247<br />
etylaxetat, l m khan v lo¹i dung m«i nhËn [M+]. C¸c th«ng sè hãa lý v phæ cña 24 phï<br />
®3îc 3,4 g 2,4,8-trimetoxyquinolin (hiÖu suÊt hîp víi sè liÖu trong [6]. §©y l chÊt dÔ ph©n<br />
90%). S¶n phÈm l mét chÊt r¾n m u tr¾ng cã hñy nªn ®3îc dïng ngay cho b3íc tiÕp theo.<br />
®nc = 151 - 152oC, IR (KBr): 1613, 1597, 1265,<br />
1209, 1167 cm-1, MS m/z: 219 [M+]. C¸c th«ng 5. 4,8-®imetoxyfuro[2,3-b]quinolin<br />
sè hãa lÝ v d÷ liÖu phæ cña 21 phï hîp víi sè ( -fagarin) (11)<br />
liÖu trong [7]. Hçn hîp cña 3-axetan®ehit-4,8-®imetoxy-<br />
349<br />
2(1H)-quinolon (4,05 mmol, 1 g) v polyphos- III - KÕt qu¶ v# th¶o luËn<br />
phoric axit (5 g) ®3îc khuÊy ë nhiÖt ®é 150 -<br />
155oC trong kho¶ng 2 giê. Hçn hîp ph¶n øng Nghiªn cøu c¸c sè liÖu ®B c«ng bè, chóng<br />
®3îc l m l¹nh v ®æ v o hçn hîp n3íc ®¸, sau t«i thÊy r»ng ®B cã mét sè c«ng tr×nh nghiªn cøu<br />
®ã trung hßa b»ng dung dÞch NaHCO3 v chiÕt tæng hîp c¸c hîp chÊt furoquinolin tù nhiªn [6,<br />
b»ng diclorometan, l m khan b»ng Na2SO4 v 7]. Nh×n chung, c¸c ph3¬ng ph¸p nªu trªn cßn<br />
cã nh÷ng h¹n chÕ nhÊt ®Þnh. VÝ dô, viÖc tæng<br />
cÊt lo¹i dung m«i nhËn ®3îc 800 mg s¶n phÈm<br />
(86%). KÕt tinh trong hexan cho tinh thÓ h×nh hîp chÊt -fagarin nh3 ®B nªu trong c«ng tr×nh<br />
[6] gÆp nh÷ng khã kh¨n nhÊt ®Þnh, ®ã l ph¶n<br />
l¨ng trô m u v ng víi ®nc = 140 - 141oC. IR<br />
øng formyl hãa b»ng t¸c nh©n butyl liti v N-<br />
(KBr): 3150, 1600, 1515, 1445, 1370, 1337, metyl formanilit v ph¶n øng ng3ng tô cña<br />
1235, 1189, 978 cm-1. MS m/z: 229 [M+]. 1H- andehit víi metoxymetylentriphenylphotphoran.<br />
NMR (CDCl3, 300 MHz): (ppm) 4,08 (3H, s, Ph3¬ng ph¸p tæng hîp c¸c dÉn chÊt cña<br />
OMe); 4,44 (3H, s, OMe); 7,03 (1H, d, J = 2,5 -fagarin tiÕp theo [7], còng gÆp ph¶i nh÷ng khã<br />
Hz, H- cña vßng furan); 7,03 (1H, dd, J = 8,1 kh¨n ®¸ng kÓ do ph¶n øng oxi hãa hîp chÊt<br />
v 2 Hz, =CH); 7,35 (1H, t, J = 8,1 Hz, H-6); dihi®r«furanquinolin th nh furanquinolin. Cô<br />
7,64 (1H, d, J = 2,5 Hz, H- cña vßng furan); thÓ l ph¶n øng ®ehi®r« hãa ®ihi®r«furoquinolin<br />
7,84 (1H, dd, J = 8,1 v 2 Hz, =CH). C¸c th«ng hoÆc l ph¶n øng cña ®ihi®r«furoquinolin víi N-<br />
sè vËt lÝ v d÷ liÖu phæ cña 11 phï hîp víi sè bromosuccinimit, sau ®ã lo¹i hi®r«br«mua nhËn<br />
liÖu trong [7]. ®3îc furanquinolin.<br />
<br />
OH O O<br />
<br />
O POCl3 Cl<br />
+ POCl3 Cl<br />
NH2 O OH N Cl<br />
N O<br />
OMe OMe H OMe<br />
<br />
14 15 anilit (16) imin (17)<br />
<br />
O<br />
Cl O PCl2 O<br />
H Cl<br />
-<br />
Cl POCl3 Cl<br />
-HOPOCl2 -<br />
N Cl N Cl -Cl N Cl<br />
-HCl<br />
OMe OMe H OMe H<br />
20 (85%) 19 enamin (18)<br />
3 eq. NaOMe,<br />
MeOH, ®un håi l u<br />
2h<br />
OMe OMe<br />
OMe<br />
1,1 eq. BuLi, THF ethylen oxit, 0 C<br />
0 OH<br />
Li<br />
0 0<br />
0 C, 1,5 h 0,5 h, 25 C, 2h N OMe<br />
N OMe N OMe<br />
OMe OMe<br />
OMe<br />
21 (90%) 23 (89%)<br />
22<br />
<br />
S¬ ®å 1<br />
350<br />
Tõ nh÷ng h¹n chÕ cña c¸c ph3¬ng ph¸p tæng víi natri metoxit trong metanol. S¶n phÈm nhËn<br />
hîp furoquinolin ®Ò cËp ë trªn, chóng t«i tiÕn ®3îc cã c¸c th«ng sè hãa lý phï hîp víi t i liÖu<br />
h nh nghiªn cøu c¶i tiÕn quy tr×nh tæng hîp c¸c ®B c«ng bè [7]. Trong b3íc tiÕp theo, trime-<br />
hîp chÊt furoquinolin, cô thÓ l -fagarin. Qu¸ toxyquinolin ph¶n øng víi n-BuLi nhËn ®3îc<br />
tr×nh tæng hîp ®ã ®3îc m« t¶ trong s¬ ®å 1 v 2. hîp chÊt c¬ kim trung gian 2-lithium-<br />
2,4-dicloro-8-metoxyquinolin (17) ®3îc trimetoxyquinolin (22), ngay sau ®ã ®3îc ph¶n<br />
®iÒu chÕ b»ng ph¶n øng ng3ng tô 2- øng víi etylen oxit nhËn ®3îc hîp chÊt 2,8-<br />
methoxyanilin (14) víi malonic axit trong m«i ®imetoxy-3-hi®r«xyetylquinolin (23). Trong<br />
tr3êng POCl3 (s¬ ®å 1). Hçn ph¶n øng ®3îc ®un c«ng tr×nh [7], hîp chÊt 23 ®3îc vßng hãa d3íi<br />
håi l3u 24 giê v s¶n phÈm thu ®3îc ®¹t hiÖu t¸c dông cña HCl v cho mét hçn hîp s¶n phÈm<br />
suÊt 85%. KÕt qu¶ n y còng phï hîp víi ph3¬ng chøa dihi®r«furanquinolin, v rÊt khã chuyÓn<br />
ph¸p tæng hîp chÊt 17 trong t i liÖu [7]. C¬ chÕ hãa th nh furoquinolin. V× vËy, chóng t«i ®B<br />
cña ph¶n øng n y cã thÓ x¶y ra theo nh÷ng qu¸ tiÕn h nh nghiªn cøu oxi hãa hîp chÊt 23 th nh<br />
tr×nh sau: tr3íc tiªn, x¶y ra qu¸ tr×nh cloro hãa andehit 24. Ph¶n øng oxi hãa n y ®3îc thùc hiÖn<br />
malonic axit, sau ®ã clorua axit ph¶n øng víi 2- nhê hçn hîp oxit crom (CrO3) trong pyridin, ë<br />
metoxyanilin t¹o th nh anilit (16). ChÊt 16 sau nhiÖt ®é phßng nhËn ®3îc quinolinyl axetan®ehit<br />
®ã ®3îc cloro hãa th nh imin (17). ChÊt 17 víi hiÖu suÊt 90%. CÊu tróc cña chÊt n y ®3îc<br />
tautome hãa th nh enamin (18). Sau cïng vßng kh¼ng ®Þnh nhê ph3¬ng ph¸p phæ hång ngo¹i. Sù<br />
cã mÆt cña ®Ønh hÊp thô ë sè sãng 2720, 1710<br />
hãa t¹o th nh s¶n phÈm 2,4-dicloro-8-<br />
cm-1 ®Æc tr3ng cho nhãm -CHO v 1638 cm-1<br />
metoxyquinolin (20).<br />
®Æc tr3ng cho nhãm cacbonyl amit. C¸c th«ng<br />
B3íc tiÕp theo l chuyÓn hãa hîp chÊt 2,4- sè n y phï hîp víi t i liÖu ®B c«ng bè [6]. §©y<br />
dicloro-8-metoxyquinolin (20) th nh 2,4,8- l hîp chÊt kÐm bÒn nªn nã ®3îc dïng ngay cho<br />
trimetoxyquinolin (21) b»ng c¸ch ®un håi l3u b3íc ph¶n øng tiÕp theo.<br />
<br />
1) 2eq CrO3, Py OMe<br />
OMe OMe<br />
CH2Cl2, 250C, 2h O<br />
OH<br />
H<br />
O<br />
2) HCl (5%) N O<br />
N OMe N O<br />
OMe OMe H OMe H<br />
23 24 (90%) 25<br />
<br />
<br />
OMe<br />
OMe OMe<br />
H H2PO4-<br />
-H2O H3PO4, OH<br />
OH2 N O<br />
O 150-1550C<br />
N N O OMe<br />
-H3PO4<br />
OMe OMe 26<br />
11 (86%) 27<br />
<br />
S¬ ®å 2<br />
<br />
Cuèi cïng, hîp chÊt 3-axetan®ehit-4,8- m« t¶ nh3 trong s¬ ®å 2. Tr3íc hÕt l sù vßng<br />
dimetoxy-2(1H)-quinolon (24) ®3îc vßng hãa hãa néi ph©n tö chÊt 24 th nh muèi néi ph©n tö<br />
d3íi t¸c dông cña polyphosphoric axit nhËn (zwitterion) 25. Sau ®ã 25 ®3îc ®ång ph©n hãa<br />
®3îc chÊt 11 víi hiÖu suÊt gÇn 86% (tÝnh theo th nh chÊt 26. Trong m«i tr3êng polyphosphoric<br />
chÊt 24). C¬ chÕ cña qu¸ tr×nh vßng hãa ®3îc axit nhËn ®3îc cacbocation trung gian 27. Cuèi<br />
<br />
351<br />
cïng, chÊt trung gian 27 ®3îc deproton hãa d3íi Pezzuto, A. D. Kinghorn. Phytochemistry,<br />
t¸c dông cña anion H2PO4-, ®ång thêi t¸ch 52, P. 95 (1999).<br />
n3íc ®Ó t¹o th nh furoquinolin (11). 3. a) K. S. Chen, Y. L. Chang, C. M. Teng, C.<br />
Tãm l¹i, chóng t«i ®B nghiªn cøu v ®3a ra F. Chen, Y. C. Wu. Planta Med., 66, P. 80<br />
ph3¬ng ph¸p phï hîp, hiÖu qu¶ ®Ó tæng hîp - (2000). b) I. L. Tsai, M. F. Wun, C. M. Teng,<br />
fagarin. Ph3¬ng ph¸p n y còng cã thÓ sö dông T. Ishikawa, I. S. Chen. Phytochemistry, 48,<br />
®Ó tæng hîp h ng lo¹t dÉn chÊt furoquinolin P. 1377 (1998).<br />
ancaloit ®Ó t×m kiÕm c¸c chÊt cã ho¹t tÝnh sinh 4. S. G. Jagadeesh, G. L. D. Krupadanam, G.<br />
häc phôc vô y d3îc. Srimannarayana. Indian J. Chem. B, 39B, P.<br />
475 (2000).<br />
T#i liÖu tham kh¶o<br />
5. W. Zhao, J. L. Wolfender, K. Hostettmann,<br />
1. V. S. P. Chaturvedula, J. K. Schiling, J. S. R. Xu, G. Qin. Phytochemistry, 47, P. 7<br />
Miller, R. Andriantsiferana, V. E. (1998).<br />
Rasamison, D. G. I. Kingston. J. Nat. Prod., 6. N. S. Narasimhan, R. S. Mali. Tetrahedron<br />
66, P. 532 - 534 (2003). Let., 30, P. 4153 - 4157 (1974).<br />
2. B. Cui, H. Chai, Y. Dong, F. D. Horgen, B. 7. N. S. Narasimhan, M. V. Paradkar, R. H.<br />
Hansen, D. A. Ma®uli, D. D. Soejarto, N. R. Alurkar. Tetrahedron, 27, P. 1351 - 1356<br />
N. R. Farnsworth, G. A. Cordell, J. M. (1971).<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
352<br />