Nghiên cứu công thức viên chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC VIÊN<br /> CHỨA METFORMIN HYDROCLORID 500 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI<br /> VÀ SITAGLIPTIN 50 MG PHÓNG THÍCH TỨC THỜI<br /> Nguyễn Ngọc Nhã Thảo*, Nguyễn Đức Tuấn**, Trịnh Thị Thu Loan**<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu – Mục tiêu: Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4 sitagliptin với metformin cho phép gia<br /> tăng hiệu quả điều trị bệnh đái tháo đường. Sự kết hợp này không tăng nguy cơ hạ đường huyết,<br /> không gây tăng cân, và không gây các tác dụng không mong muốn như nhiều sự kết hợp các thuốc trị<br /> đái tháo đường khác. Hiện nay, trên thị trường thuốc Việt Nam chỉ có biệt dược gốc chứa metformin<br /> hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời (Janumet XR<br /> 50/500). Để đáp ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào<br /> chế viên nén chứa đồng thời metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg<br /> phóng thích tức thời là cần thiết. Mục tiêu của đề tài này là bào chế được viên nén có độ hòa tan tương<br /> đương thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg.<br /> Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu: viên chứa metformin hydroclorid 500<br /> mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg<br /> của công ty MSD. Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm Design Expert<br /> v7.0, tối ưu hóa công thức lớp metformin hydroclorid bằng phần mềm BC Pharsoft OPT với các biến độc lập<br /> là lượng polymer tạo khung, lượng polymer trộn ngoài và lượng nước phối hợp trong giai đoạn xát hạt ướt;<br /> biến phụ thuộc là độ hòa tan hoạt chất ở các thời điểm 1, 2, 6, 10 giờ (tham khảo theo USP 41). Cỡ lô nghiên<br /> cứu và nâng cấp lần lượt là 400 và 5000 viên. Dập viên hai lớp, lớp metformin hydroclorid và lớp<br /> sitagliptin. Viên được bao phim và đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet<br /> XR 50/500 mg. Hai chế phẩm được xem như tương đương độ hòa tan in vitro với nhau khi giá trị f2 đạt từ<br /> 50-100 ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.<br /> Kết quả: Đã xác định được công thức tối ưu của lớp metformin hydroclorid với thành phần biến độc<br /> lập gồm lượng tá dược tạo khung là 246 mg; lượng tá dược polymer trộn ngoài là 81 mg và tỷ lệ nước ở giai<br /> đoạn tạo hạt ướt là 12%. Độ hòa tan metformin đạt được ở các thời điểm 1, 2, 6, 10 giờ lần lượt là 31%;<br /> 47,53%; 80,86%; 97,77%. Viên 2 lớp bao phim chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và<br /> sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc<br /> đối chiếu Janumet XR 50/500 mg ở môi trường pH 1,2 (f2=67,5 đối với metformin hydroclorid; f2=63,3 đối<br /> với sitagliptin); ở môi trường pH 4,5 (f2=71,95 đối với metformin hydroclorid; f2=64,05 đối với sitagliptin);<br /> ở môi trường pH 6,8 (f2=83,19 đối với metformin hydroclorid; f2=60,26 đối với sitagliptin).<br /> Kết luận: Đã bào chế được viên metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50<br /> mg phóng thích tức thời đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương độ hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu<br /> Janumet XR 50/500 mg.<br /> Từ khóa: metformin hydroclorid, sitagliptin, viên 2 lớp, phóng thích kéo dài, tương đương hòa tan.<br /> <br /> <br /> *<br /> Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ<br /> **<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Ngọc Nhã Thảo ĐT: 0902903844 Email: nnnthaoct@gmail.com<br /> <br /> <br /> 150 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ABSTRACT<br /> STUDY ON FORMULATION OF BILAYER TABLET<br /> CONTAINING SUSTAINED RELEASE METFORMIN HYDROCHLORIDE 500 MG AND<br /> IMMEDIATE RELEASE SITAGLIPTIN 50 MG<br /> Nguyen Ngoc Nha Thao, Nguyen Duc Tuan, Trinh Thi Thu Loan<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 150 - 160<br /> <br /> Background – Objectives: The combination of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, with metformin<br /> produces a broad and complementary spectrum of antidiabetic actions. This combination does not<br /> increases in the risk of hypoglycemia, weight gain, and adverse effects caused by various other oral<br /> antidiabetic combinations. Many domestic manufactures are interesting in producing tablets consisting<br /> of sustained release metformin hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg. There is<br /> only the brand name Janumet XR 50/500 in Vietnam market until now. In order to satisfy the need of<br /> diabetes treatment by a product with qualification similar to the brand name Janumet XR, the aim of<br /> this study is to prepare the product that has shown the in vitro drug release profile equivalent to the<br /> one of the Janumet XR 50/500 mg marketed tablets.<br /> Method: The object of this study is bilayer tablets consisting of sustained release metformin<br /> hydrochloride 500 mg and immediate release sitagliptin 50 mg, and the Janumet XR 50/500 mg<br /> reference drug. Method: We designed the testing model using Design Expert v7.0 software,<br /> optimized the formulation of sustained release metformin hydrochloride layer by BC Pharsoft OPT<br /> software with independent variables of forming polymer, polymer for external mixing, and the<br /> amount of water combined in wet granulating process; dependent variable of the dissolution after 1,<br /> 2, 6, and 10 hours (referred to USP 41). The experimental and scaling batches are 400 and 5,000<br /> tablets, respectively. The optimum formula of metformin and a powder mixture containing<br /> sitagliptin were combined by bilayer tableting. The bilayer tablet was film-coated and evaluated for<br /> in vitro equivalent dissolution with the Janumet XR 50/500 mg tablet. The two products are<br /> regarded as in vitro equivalent dissolution with each other when the f 2 value reaches 50-100 in<br /> mediums of pH 1.2, 4.5 and 6.8.<br /> Results: The optimized formulation of sustained release metformin hydrochloride layer was<br /> established with an independent variables comprising HPMC K100M of 246 mg, external mixing<br /> polymer amount of 81 mg and the water proportion of 12%. The dissolution of metformin<br /> hydrochloride at 1, 2, 6, and 10 hours was 31%, 47.53%, 80.86%, and 97.77%, respectively. The<br /> bilayer film-coated tablets containing sustained release metformin hydrochloride 500 mg and<br /> immediate release sitagliptin 50 mg met the in-house specification and equivalent dissolution levels in<br /> vitro with the Janumet XR 50/500 mg tablet at pH 1.2 (f2 = 67.5 for metformin hydrochloride; f2 = 63.3<br /> for sitagliptin); at pH 4.5 (f 2 = 71.95 for metformin hydrochloride; f 2 = 64.05 for sitagliptin); and at<br /> pH 6.8 (f2 = 83.19 for metformin hydrochloride; f2 = 60.26 for sitagliptin).<br /> Conclusion: The bilayer tablet consisting of sustained release metformin hydrochloride 500 mg<br /> and immediate release sitagliptin 50 mg was successfully formulated and possessed in vitro<br /> dissolution equivalent to one of the Janumet XR 50/500 mg reference drug.<br /> Key words: metformin hydrochloride, sitagliptin, bilayer tablet, sustained release, dissolution<br /> equivalent.<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 151<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ tích Kern, bể siêu âm S70H Elmasonic, máy đo<br /> Việc kết hợp chất ức chế men DPP-4 pH Metrohm, máy dập viên hai lớp N. R.<br /> sitagliptin với metformin cho phép gia tăng Narongkarnchang, hệ thống bao phim trên nồi<br /> hiệu quả điều trị bệnh đái tháo đường. Sự kết bao đường cải tiến 2 Kg.<br /> hợp này không tăng nguy cơ hạ đường huyết, Hóa chất và dung môi<br /> không gây tăng cân, và không gây các tác Acetonitril (ACN) đạt tiêu chuẩn dùng<br /> dụng không mong muốn như nhiều sự kết trong sắc ký lỏng (Merck). Triethylamin (TEA)<br /> hợp các thuốc trị đái tháo đường khác(2,7). Hiện và acid formic đậm đặc đạt tiêu chuẩn phân<br /> nay, trên thị trường thuốc Việt Nam chưa có tích (Merck).<br /> chế phẩm kết hợp metformin hydroclorid 500<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> mg phóng thích kéo dài (PTKD) và sitagliptin<br /> 50 mg phóng thích tức thời (PTTT). Để đáp Khảo sát thuốc đối chiếu<br /> ứng nhu cầu điều trị và thuận tiện cho người Khảo sát độ hòa tan và xác định hàm<br /> bệnh khi sử dụng, việc nghiên cứu bào chế lượng dược chất của thuốc đối chiếu. Mẫu<br /> viên nén chứa đồng thời metformin thuốc đối chiếu: Janumet XR 50/500 mg; Số<br /> hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và lô: R008024; hạn dùng: 25/5/2019. Điều kiện<br /> sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời là cần thử độ hòa tan được thực hiện như mô tả tại<br /> thiết. Mục tiêu của đề tài này là bào chế được phần so sánh độ hòa tan của thuốc nghiên<br /> viên nén có độ hòa tan tương đương thuốc đối cứu và thuốc đối chiếu. Tuy nhiên, chỉ khảo<br /> chiếu Janumet XR 50/500 mg của công ty MSD. sát ở môi trường pH 1,2 cho sitagliptin và<br /> pH 6,8 cho metformin: 30 phút trong 500 mL<br /> ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> dung dịch HCl pH 1,2 với thiết bị cánh<br /> Đối tượng nghiên cứu khuấy 75 vòng/phút và 1, 2, 6, 10 giờ trong<br /> Viên chứa metformin hydroclorid 500 mg 1.000 mL dung dịch đệm phosphat pH 6,8<br /> phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg với thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút; nhiệt<br /> phóng thích tức thời; thuốc đối chiếu Janumet độ môi trường: 37 ± 0,5oC; sử dụng dây xoắn<br /> XR 50/500 mg (công ty MSD). kim loại (sinker) cho cả 2 môi trường. Trên<br /> Nguyên vật liệu cơ sở độ hòa tan của thuốc đối chiếu kết hợp<br /> với quy định về tiêu chuẩn độ hòa tan của<br /> Chất chuẩn<br /> thuốc chứa từng thành phần nghiên cứu<br /> Chuẩn đối chiếu metformin hydroclorid theo USP 41, dự kiến chỉ tiêu độ hòa tan cho<br /> Độ tinh khiết 99,41% tính trên nguyên chế phẩm.<br /> trạng, số kiểm soát QT.168060616, điều kiện<br /> Thiết kế và tối ưu hóa công thức lớp<br /> bảo quản 2-8oC do Viện Kiểm nghiệm thuốc<br /> metformin hydrochlorid 500 mg phóng<br /> TP. Hồ Chí Minh cung cấp.<br /> thích kéo dài<br /> Chuẩn đối chiếu sitagliptin Từ kết quả nghiên cứu thăm dò lựa chọn<br /> Độ tinh khiết 99,15% tính trên nguyên tá dược, thành phần công thức cơ bản của<br /> trạng, số kiểm soát Y0001812, lô 1.0, id:002be2, lớp metformin hydroclorid và những yếu tố<br /> điều kiện bảo quản 2-8oC do Công ty Sigma ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm đã được<br /> Aldrich cung cấp. xác định. Từ đó, 14 công thức được thiết kế<br /> Trang thiết bị bằng phần mềm Design-Expert v7.0 theo mô<br /> Hệ thống HPLC Hitachi L-2000, cột sắc ký hình D-optimal với 3 biến độc lập và 4 biến<br /> HIQ sil C18HS (250 x 4,6 mm; 5 µm), cân phân phụ thuộc. 14 công thức này được bào chế<br /> bằng phương pháp xát hạt ướt và được<br /> <br /> <br /> 152 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> đánh giá độ hòa tan tại 4 thời điểm 1, 2, 6 và Bào chế hỗn hợp lớp sitagliptin<br /> 10 giờ. Mỗi công thức được bào chế 400 viên Rây sitagliptin, natri starch glycolat qua<br /> cho lớp metformin hydroclorid. Kết quả về rây 0,3 mm. Trộn bột kép: trộn sitagliptin với<br /> bào chế và kiểm nghiệm của 14 công thức ludipress, natri starch glycolat, PVP K90, A-<br /> được dùng để tối ưu hóa thành phần công tab. Trộn hoàn tất: trộn hỗn hợp bột kép với<br /> thức bằng phần mềm BCPharsoft OPT (Đại magnesi stearat và aerosil.<br /> học Y Dược TP. Hồ Chí Minh).<br /> Dập viên 2 lớp trên máy N. R.<br /> Bảng 1: Ý nghĩa và các mức của các biến độc lập Narongkarnchang, cối chày hình caplet (dài 19<br /> Biến độc lập Mức 1 Mức 2 Mức 3 mm, ngang 11 mm). Cho hỗn hợp cốm chứa<br /> x1: Lượng tá dược polymer tạo 180 220 260<br /> khung (mg) metformin hydroclorid vào phễu 1, hỗn hợp<br /> x2: Lượng tá dược polymer trộn 50 70 90 bột chứa sitagliptin vào phễu 2. Lớp<br /> ngoài (mg) metformin hydroclorid được nén sơ bộ với lực<br /> x3: Lượng nước phối hợp giai đoạn 7 14<br /> tạo hạt ướt (mg)<br /> nén khoảng 7 ± 2 kP sau đó dập hoàn tất với<br /> lớp sitagliptin, lực nén khoảng 18 ± 3 kP. Bảo<br /> Bào chế hỗn hợp lớp metformin hydroclorid:<br /> quản kín, nơi mát tránh ánh sáng trước khi<br /> rây metformin hydroclorid, tá dược polymer<br /> bao phim.<br /> tạo khung, polymer trộn ngoài, magnesi<br /> stearat, aerosil qua rây 0,3 mm. Trộn khô: Bao phim viên 2 lớp<br /> trộn metformin hydroclorid với tá dược Lượng dịch bao tương ứng với 1 kg viên<br /> polymer tạo khung phóng thích kéo dài. nhân được chuẩn bị như sau: cho 92,3 g<br /> Chuẩn bị tá dược dính: hòa tan PVP K30 trong Opadry II Pink vào 461 mL ethanol 96% và 985<br /> ethanol 96% và lượng nước phù hợp. Trộn<br /> mL nước, khuấy kỹ. Lọc qua rây 0,1 mm.<br /> ướt: cho từ từ tá dược dính vào hỗn hợp bột<br /> Khuấy đều suốt quá trình bao.<br /> và trộn đều. Xát hạt qua rây 1 mm. Sấy cốm<br /> ở nhiệt độ 50 - 60oC đến khi độ ẩm đạt Cho viên nhân vào nồi bao. Thổi gió nóng<br /> khoảng 2 - 5%. Sửa hạt qua rây 0,6 mm. Trộn 60-70oC trong 5 phút. Tiến hành phun dịch với<br /> hoàn tất: trộn cốm với polymer trộn ngoài, tốc độ 1-2 mL/ phút, áp suất khí nén 1,5 Pa.<br /> magnesi stearat và Aerosil. Sấy viên sau khi bao 30 phút.<br /> Bào chế viên 2 lớp chứa metformin Đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên<br /> hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và nghiên cứu<br /> sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời<br /> Tính chất<br /> Thành phần lớp sitagliptin tương ứng 1<br /> Ghi nhận hình dạng, màu sắc, đặc điểm<br /> viên và 400 viên như sau:<br /> Khối lượng 1 Khối lượng 400<br /> riêng biệt của viên.<br /> Thành phần<br /> viên (mg) viên (g) Định tính<br /> Sitagliptin<br /> 64,25 25,70 Phương pháp HPLC, trong phần định<br /> phosphat*<br /> Ludipress 50,00 20,00 lượng: so sánh thời gian lưu với chuẩn<br /> Natri starch glycolat 15,00 6,00 metformin hydroclorid và sitagliptin.<br /> PVP K90 30,00 12,00<br /> Magnesi stearat 2,50 1,00 Định lượng<br /> Aerosil 0,50 0,20 Metformin hydroclorid và sitagliptin được<br /> A-tab 137,75 55,10<br /> định lượng bằng phương pháp HPLC-DAD<br /> *64,25 mg sitagliptin phosphat tương đương 50 mg<br /> sitagliptin với điều kiện sắc ký như sau: cột Phenomenex<br /> Luna RP – C8 (250 mm x 4,6 mm, 5 µm), pha<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 153<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> động: hỗn hợp ACN - dung dịch natri dodecyl bổ sung lại thể tích dịch hòa tan đã lấy. Mẫu<br /> sulfat 2 mM và triethylamin 0,1% được điều được pha loãng phù hợp, lọc qua màng<br /> milipore 0,45 µm và được định lượng bằng<br /> chỉnh bằng acid formic đến pH 4,0 (40:60,<br /> phương pháp HPLC. Độ hòa tan của thuốc thử<br /> tt/tt), tốc độ dòng: 1 mL/phút, thể tích tiêm<br /> và thuốc đối chiếu được so sánh thông qua hệ<br /> mẫu: 20 µL, bước sóng phát hiện: 265 nm. số tương đồng f2 trong mỗi môi trường.<br /> Độ đồng đều hàm lượng<br /> Tiến hành theo phụ lục 11.2, Phép thử độ<br /> đồng đều hàm lượng, phương pháp 2 của<br /> dược điển Việt Nam V. Tiến hành định lượng Trong đó: n là số điểm lấy mẫu; Rt là trung bình phần<br /> trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t;<br /> dược chất trong từng viên bằng phương pháp<br /> Tt là trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ viên<br /> HPLC theo điều kiện trong phần định lượng.<br /> nghiên cứu tại thời điểm t.<br /> Độ hòa tan (độ phóng thích hoạt chất)<br /> KẾTQUẢ<br /> Thiết bị cánh khuấy có sử dụng dây xoắn<br /> kim loại, tốc độ 100 vòng/phút cho Kết quả khảo sát thuốc đối chiếu<br /> metformin hydroclorid và 75 vòng/phút cho Hàm lượng metformin hydroclorid và<br /> sitagliptin. Môi trường hòa tan: 1.000 mL sitagliptin trong thuốc đối chiếu lần lượt là<br /> dung dịch đệm phosphat pH 6,8 cho<br /> 97,3 ± 1,1% và 101 ± 1,6% so với hàm lượng<br /> metformin hydroclorid và 500 mL dung dịch<br /> trên nhãn. Kết quả đánh giá độ hòa tan của<br /> HCL pH 1,2 cho sitagliptin. Nhiệt độ môi<br /> trường: 37  0,5oC. Sau các khoảng thời gian thuốc đối chiếu được trình bày trong bảng 2.<br /> nhất định, hút mẫu, lọc qua giấy lọc, pha Các kết quả độ hòa tan ở từng thời điểm 1, 2, 6<br /> loãng phù hợp bằng pha động, lọc qua màng và 10 giờ được đưa vào làm mức chỉ tiêu tối<br /> lọc 0,45 µm và tiến hành sắc ký theo điều<br /> ưu hóa cho công thức lớp metformin<br /> kiện trong phần định lượng.<br /> hydroclorid.<br /> So sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu với<br /> Bảng 2: Độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet<br /> độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet XR<br /> XR 50/500 mg<br /> 50/500 mg trong 3 môi trường pH khác nhau<br /> Môi Thời Độ hòa tan % (n=6) RSD%<br /> Độ hòa tan của thuốc nghiên cứu và thuốc trường gian Sitagliptin Metformin<br /> đối chiếu được thử theo chuyên luận USP 41(6), hydroclorid<br /> Test 8 (Test này có dây soắn kim loại để giữ HCl pH 1,2 30 phút 95,8 - 2,6<br /> 1 giờ - 28,2 2,0<br /> viên thuốc, nếu không viên thuốc đối chiếu sẽ<br /> Đệm pH 2 giờ - 46,6 1,4<br /> dính chặt đáy cốc thử) cho viên nén chứa 6,8 6 giờ - 81,6 2,1<br /> metformin hydroclorid phóng thích kéo dài. 10 giờ - 98,9 2,7<br /> Điều kiện thử nghiệm tương tự như trên cho:<br /> Kết quả thiết kế và tối ưu hóa công thức lớp<br /> kiểu cánh khuấy 100 vòng/phút có sử dụng<br /> metformin hydrochlorid 500 mg phóng<br /> dây xoắn kim loại, thể tích môi trường 1.000<br /> thích kéo dài<br /> mL, nhiệt độ môi trường 37  0,5C. Thử trên<br /> cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8. Các thời điểm Kết quả đánh giá độ hòa tan của dược chất<br /> lấy mẫu: 5 phút, 15 phút, 30 phút (xác định độ metformin hydroclorid ở thời điểm 1, 2, 6, 10<br /> hòa tan của sitagliptin), 1 giờ, 2 giờ, 6 giờ, 10 giờ của 14 công thức thực nghiệm được trình<br /> giờ (xác định độ hòa tan của metformin<br /> bày trong bảng 3.<br /> hydroclorid). Mỗi thời điểm lấy 10 mL, không<br /> <br /> <br /> 154 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 3: Dữ liệu thực nghiệm về bào chế và kiểm Viên nghiên cứu từ công thức tối ưu<br /> nghiệm 14 công thức được bào chế 2 lô, mỗi lô 5.000 viên với<br /> Công<br /> thức<br /> x1 x2 x3 y1 y2 y3 y4 cùng điều kiện và quy trình. Thành phẩm<br /> 1 220 75 7 31,83 49,01 83,41 101,72 được kiểm nghiệm tương tự giai đoạn thiết<br /> 2 180 75 14 30,19 48,28 86,74 102,54 kế và được so sánh với kết quả dự đoán bởi<br /> 3 180 50 14 32,23 52,65 87,08 103,66<br /> 4 220 90 14 29,38 45,43 84,63 100,14 phần mềm BC Pharsoft OPT (Bảng 6).<br /> 5 260 50 7 35,00 53,51 82,31 100,55 Bảng 6: Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần<br /> 6 220 90 7 30,49 49,08 82,58 101,67 mềm BC Pharsoft OPT<br /> 7 260 90 14 27,46 45,28 80,99 96,89<br /> Thực nghiệm<br /> 8 260 75 7 31,10 47,72 82,01 100,05 Độ hòa tan Dự đoán<br /> Lô 1 Lô 2 Trung bình<br /> 9 180 90 14 29,55 45,65 84,04 102,01<br /> 1 giờ (%) 30,09 31,12 31,00 29,3<br /> 10 180 75 7 32,57 49,73 87,08 103,81<br /> 2 giờ (%) 47,01 48,05 47,53 46,2<br /> 11 260 50 14 31,61 50,35 83,23 99,81<br /> 6 giờ (%) 80,56 81,17 80,86 81,5<br /> 12 220 75 14 29,82 48,18 83,38 101,14<br /> 10 giờ (%) 97,56 97,98 97,77 99,1<br /> 13 220 50 7 35,25 54,85 87,12 102,15<br /> 14 180 50 7 35,45 54,93 90,39 104,85 Kết quả thực nghiệm cho thấy: độ hòa<br /> Dữ liệu trong Bảng 3 được dùng làm đầu tan của sản phẩm có tính lặp lại, kết quả<br /> vào cho phần mềm BCPharSoft OPT để khảo thực nghiệm (trung bình) và kết quả dự<br /> sát mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công đoán tương tự nhau.<br /> thức lớp metformin hydroclorid phóng thích<br /> Bào chế và bao phim viên 2 lớp chứa<br /> kéo dài. Kết quả tương quan hồi quy của<br /> metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo<br /> phương pháp tối ưu hóa cho thấy các R2 luyện<br /> dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời<br /> và R2 thử có giá trị trong khoảng 0,93-1,00 nên<br /> mô hình dự đoán phù hợp, có tính tương quan Kết quả khảo sát độ hòa tan viên chứa<br /> cao. Thành phần công thức tối ưu được thể metformin hydroclorid 500 mg phóng thích<br /> hiện trong Bảng 5. kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức<br /> Bảng 4: Giá trị R thử và R luyện của mô hình<br /> 2 2<br /> thời sau khi bao phim được trình bày trong<br /> chọn lọc của công thức bảng 7.<br /> 2<br /> Giá trị R y1 y2 y3 y4<br /> Bảng 7: Độ hòa tan viên bao phim chứa<br /> Luyện 0,99 0,99 1,00 0,99<br /> Thử 0,99 0,99 0,93 0,98 metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo<br /> dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời<br /> Bảng 5: Công thức tối ưu lớp metformin hydroclorid<br /> Thành phần Khối lượng 1 Khối lượng<br /> (n = 6)<br /> viên (mg) 5000 viên (g) Độ hòa tan (%)<br /> Metformin hydroclorid 500,00 2500 Lô Sitagliptin Metformin hydroclorid<br /> Tá dược tạo khung 246,00 1230 30 phút 1 giờ 2 giờ 6 giờ 10 giờ<br /> Tá dược trộn ngoài 81,00 405 1 96.58 31,01 48,26 80,12 97,63<br /> PVP K30 60,00 300 2 97,63 31,89 48,17 80,56 99,23<br /> Magnesi stearat 10,00 50 3 98,23 32,01 47,89 80,78 98,73<br /> Aerosil 5,00 25 Trung bình 97,48 31,64 48,11 80,49 98,53<br /> Avicel pH101 68,00 340 RSD% 0,68 0,45 0,16 0,27 0,67<br /> 12% so với lượng bột làm cốm Nhận xét: viên sau khi bao có độ giải<br /> Nước*<br /> ướt lớp metformin<br /> Cồn 96 *<br /> o<br /> Gấp 10 lần lượng PVP K30<br /> phóng hoạt chất metformin hydroclorid và<br /> sitagliptin tại các thời điểm tương đương<br /> *Dung môi sẽ bay hồi trong quá trình bào chế và hầu<br /> như không tồn tại trong sản phẩm. với thuốc đối chiếu.<br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 155<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên Kết quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm<br /> nghiên cứu viên nghiên cứu trong 1 lô được trình bày<br /> trong bảng 8.<br /> Bảng 8: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu kiểm nghiệm viên nghiên cứu<br /> Chỉ tiêu Mức chất lượng Kết quả<br /> Viên hình caplet màu hồng cam nhạt, bề mặt nhẵn Đạt<br /> Tính chất<br /> bóng, không nứt mẻ, không tách lớp.<br /> Định tính Thời gian lưu của metformin hydroclorid và Đúng<br /> sitagliptin trong mẫu thử tương đương với chuẩn<br /> Định lượng 95-105% so với hàm lượng ghi trên nhãn Đạt<br /> (Metformin HCl 103 ± 0,9%)<br /> (Sitagliptin 99 ± 0,8%)<br /> Độ đồng đều Không quá 85-115% hàm lượng trung bình Đạt<br /> hàm lượng (Metformin HCl HLTB ± 3,35%)<br /> (Sitagliptin HLTB ± 6,19%)<br /> Độ hòa tan Đạt<br /> (phóng thích - Lớp sitagliptin: ≥ 90% sau 30 phút (pH 1,2) - Lớp sitagliptin: TB = 98,27% (RSD = 3,39%; n=6)<br /> hoạt chất) - Lớp metformin hydroclorid (pH 6,8): - Lớp metformin hydroclorid:<br /> + 1 giờ: 20-40% + 1 giờ: 31,64% (RSD = 3,75%)<br /> + 2 giờ: 30-50% + 2 giờ: 46,45% (RSD = 4,41%)<br /> + 6 giờ: 65-85% + 6 giờ: 80,64% (RSD = 4,52%)<br /> + 10 giờ: ≥ 85% + 10 giờ: 97,05% (RSD = 3,27%)<br /> So sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu với độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500<br /> mg trong 3 môi trường pH khác nhau<br /> Bảng 9: Độ hòa tan trong môi trường acid pH 1,2 (n=12)<br /> Thời điểm Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu<br /> Dược chất<br /> % trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%)<br /> 5 phút 15,06 7,32 14,26 5,46<br /> 15 phút 59,39 4,09 68,58 2,58<br /> Sitagliptin<br /> 30 phút 98,86 6,21 99,36 3,21<br /> So sánh f2 = 63,3<br /> 1 giờ 32,19 6,37 30,53 9,11<br /> 2 giờ 48,12 2,23 50,34 6,26<br /> Metformin hydroclorid 6 giờ 78,84 3,49 86,38 5,25<br /> 10 giờ 97,14 2,83 100,27 4,37<br /> So sánh f2 = 67,5<br /> Bảng 10: Độ hòa tan trong môi trường đệm pH 4,5 (n=12)<br /> Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu<br /> Dược chất Thời điểm<br /> % trung bình phóng thích RSD (%) % trung bình phóng thích RSD (%)<br /> 5 phút 16,22 4,13 14,00 3,41<br /> 15 phút 58,84 3,54 67,43 3,86<br /> Sitagliptin<br /> 30 phút 99,74 0,85 99,02 2,11<br /> So sánh f2= 64,05<br /> 1 giờ 32,26 3,28 28,02 5,11<br /> 2 giờ 47,53 1,85 47,71 5,2<br /> Metformin hydroclorid 6 giờ 80,77 4,85 85,02 4,46<br /> 10 giờ 99,42 3,87 102,99 2,41<br /> So sánh f2= 71,95<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 156 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 11: Độ hòa tan trong môi trường pH 6,8 (n=12)<br /> Thuốc nghiên cứu Thuốc đối chiếu<br /> Hoạt chất Thời điểm<br /> % TB phóng thích RSD (%) % TB phóng thích RSD (%)<br /> 5 phút 17,09 4,44 12,82 6,13<br /> 15 phút 54,56 4,09 63,57 5,59<br /> Sitagliptin<br /> 30 phút 98,11 2,84 94,32 3,44<br /> So sánh f2= 60,26<br /> 1 giờ 31,43 6,48 28,51 7,48<br /> 2 giờ 47,93 7,55 46,59 5,91<br /> Metformin hydroclorid 6 giờ 80,75 5,32 81,63 6,61<br /> 10 giờ 97,27 1,72 99,20 2,95<br /> So sánh f2= 83,19<br /> <br /> Kết quả so sánh độ hòa tan của thuốc Janumet XR 50/500 mg trong 3 môi trường pH<br /> nghiên cứu với độ hòa tan của thuốc đối chiếu 1,2; 4,5; 6,8 được trình bày trong bảng 9, 10, 11.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> pH 4,5 pH 1,2<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> pH 6,8<br /> <br /> Hình 1: Đồ thị so sánh sự phóng thích hoạt chất metformin hydroclorid của hai chế phẩm trong môi trường<br /> pH 4,5; pH 1,2; 6,8<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 157<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Nhận xét: đối với sitagliptin hệ số f2 lần<br /> lượt là 63,3; 64,05; 60,26; Đối với metformin<br /> hydroclorid, hệ số f2 lần lượt là 74.34; 64,91 và<br /> (a)<br /> 68,46 trong 3 môi trường thử độ hòa tan pH<br /> 1,2; 4,5 và 6,8. Kết quả trên cho thấy thuốc<br /> nghiên cứu tương đương độ hòa tan với thuốc<br /> đối chiếu và đạt độ hòa tan theo USP 41.<br /> BÀNLUẬN<br /> Tối ưu hóa công thức bào chế viên nén chứa<br /> metformin hydrochlorid 500 mg phóng thích<br /> kéo dài<br /> Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên<br /> độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời<br /> điểm 1 giờ (b)<br /> Khi x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng<br /> và x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng thì y1 (độ<br /> hòa tan thời điểm 1 giờ) giảm (hình 1a). Khi<br /> polymer trộn ngoài tăng kèm theo lượng<br /> nước xát hạt ướt tăng dẫn đến tránh sự<br /> trương nở nhanh tạo khung ngăn cản sự<br /> khuếch tán của metformin hydroclorid (tác<br /> động của polymer trộn ngoài) và khi nước<br /> sử dụng xát hạt ướt tăng dẫn đến 1 phần<br /> metformin hydroclorid đã bị cản trở bởi 1<br /> phần polymer tạo khung (HPMC) đã bị<br /> (c)<br /> trương nở trước tạo màng ngăn cản sự<br /> phóng thích metformin hydroclorid, do đó<br /> làm y1 (độ hòa tan thời điểm 1 giờ) giảm<br /> giúp tránh được sự phóng thích ồ ạt của<br /> metformin hydroclorid thời điểm 1 giờ.<br /> Khi x1 (lượng polymer HPMC tạo khung)<br /> tăng mà x2 (lượng polymer trộn ngoài), x3<br /> (lượng nước xát hạt ướt) tăng ít thì y1 (độ Hình 2: Ảnh hưởng của (a) x2 và x3 trên y1; (b) x1<br /> hòa tan thời điểm 1 giờ) cũng giảm không và x3 trên y1; (c) x1 và x2 trên y1<br /> đáng kể, khi x2 (lượng polymer trộn ngoài), Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên<br /> x3 (lượng nước xát hạt ướt) tăng nhiều thì độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời<br /> lượng x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) điểm 2 giờ<br /> càng tăng y1 (độ hòa tan thời điểm 1 giờ) Khi x2 (lượng polymer trộn ngoài) tăng thì<br /> càng giảm đáng kể. y2 (độ hòa tan thời điểm 2 giờ) giảm. Khi x1<br /> <br /> <br /> <br /> 158 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> (lượng polymer HPMC tạo khung) tăng thì y2 hydroclorid, lượng x2 (lượng polymer trộn<br /> (độ hòa tan thời điểm 2 giờ) không bị ảnh ngoài) tăng thì y3 (độ hòa tan thời điểm 6 giờ)<br /> hưởng đáng kể. Lượng polymer tạo khung ở cũng giảm nhẹ do hậu quả của thời điểm 2 giờ.<br /> giai đoạn này trương nở đều nhau và phần<br /> polymer trộn ngoài càng nhiều thì càng giúp<br /> cản trở sự phóng thích ở thời điểm 2 giờ hơn.<br /> (a)<br /> <br /> <br /> (a)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (b)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (b)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> (c)<br /> Hình 3: Ảnh hưởng của (a) x2 và x3 trên y2; (b) x1<br /> và x2 trên y1<br /> Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên<br /> độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời<br /> điểm 6 giờ<br /> Hình 4b cho thấy khi x1 (lượng polymer<br /> HPMC tạo khung) tăng thì y3 (độ hòa tan thời<br /> điểm 6 giờ) giảm do lúc này khung polymer<br /> bắt đầu phát huy tác dụng, khung đã đủ thời<br /> gian trương nở để thực hiện vai trò ngăn cản Hình 4: Ảnh hưởng của (a) x2 và x3 trên y3; (b) x1<br /> sự khuếch tán của hoạt chất metformin và x3 trên y3; (c) x1 và x2 trên y3<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 159<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> Ảnh hưởng của tá dược và lượng nước trên viên chứa metformin hydroclorid PTKD và<br /> độ hòa tan metformin hydroclorid ở thời sitagliptin PTTT so sánh với thuốc đối chiếu là<br /> điểm 10 giờ Janumet XR 50/500 mg. Các nghiên cứu đã<br /> Khi x1 (lượng polymer HPMC tạo khung) công bố chủ yếu đánh giá so sánh với<br /> tăng thì y4 (độ hòa tan thời điểm 10 giờ) giảm. Glucophage XR 500 mg riêng lẽ như Prakash<br /> Polymer tạo khung tiếp tục phát huy vai trò S. Pujari và cộng sự(3), Hemath Kumar G. và<br /> giữ độ chắc cho khung nên lượng tham gia cộng sự(1), Sai Supraza B. và cộng sự(5),<br /> càng nhiều khung càng chắc và sự phóng Prathima Srinivas M. và Chaitanya N(4).<br /> thích hoạt chất càng giảm. KẾTLUẬN<br /> Thành phần công thức tối ưu và quy trình<br /> bào chế viên chứa metformin hydroclorid 500<br /> mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg<br /> phóng thích tức thời đã được xác định. Thành<br /> phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở đề xuất và có độ<br /> hòa tan tương đương với độ hòa tan của thuốc<br /> đối chiếu ở cả 3 môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8.<br /> (a)<br /> TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> 1. Hemanth KG, Jaganathan K, et al. (2012). Formulation and in<br /> vitro evaluation of bilayer floating tablets of metformin<br /> hydrochloride and sitagliptin phosphat. International journal<br /> of advanced pharmaceutics, 2: pp.64-81.<br /> 2. Jennifer H, Rosie A, et al. (2016). Sitagliptin/metformin<br /> fixed-dose combination in type 2 diabetes mellitus: an<br /> evidence-based review of its place in therapy. Drug<br /> Design, Development and Therapy, 10: pp.2263–2270.<br /> 3. Prakash SP, Pravin SU, Pravin DC, Pradnya SB (2016).<br /> Formulation Development and Evaluation of Bilayer<br /> Floating Tablet of Antidiabetic Drugs. Der Pharmacia<br /> Lettre, 8(21): pp.34-54.<br /> 4. Prathima SM, Chaitanya N (2013). Formulation and<br /> evaluation of sitagliptin phosphate and metformin<br /> hydrochloride trilayered tablets. International Journal of<br /> (b)<br /> Drug Delivery, 5: pp.15-27.<br /> 5. Saisupraja B, Ajay KB, Umamaheshwarao V (2013).<br /> Formulation and evaluation of bilayer tablets of<br /> sitagliptin phosphate and metformin hydrochlorid. An<br /> International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences,<br /> 4(6): pp.1258-1277.<br /> 6. USP 41 – NF 36 (2018). Monographs sitagliptin,<br /> sitagliptin tablets, metformin hydrochloride extended-<br /> release tablets, pp. 3770, 3772, 2616.<br /> Hình 5: Ảnh hưởng của (a) x1 và x3 trên y4; (b) x1 7. Williams-Herman D, Johnson J, Teng R, Golm G, Kaufman<br /> và x2 trên y4 KD, Goldstein BJ, Amatruda JM (2010). Efficacy and safety<br /> of sitagliptin and metformin as initial combination therapy<br /> So sánh độ hòa tan của thuốc nghiên cứu với and as monotherapy over 2 years in patients with type 2<br /> diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 12: pp.442–451.<br /> độ hòa tan của thuốc đối chiếu Janumet XR<br /> 50/500 mg trong 3 môi trường pH khác nhau<br /> Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> Các kết quả nghiên cứu của đề tài là hoàn<br /> toàn mới. Chưa thấy có nghiên cứu nào khác Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> được công bố nghiên cứu bào chế và đánh giá Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 160 Chuyên Đề Dược<br />