Nghiên cứu điều chế acid 3 pyridylacetic hydroclorid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ ACID 3-PYRIDYLACETIC HYDROCLORID<br /> Trương Phương*, Nguyễn Anh Duy*, Nguyễn Anh Tuấn*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Xây dựng qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid, tiền chất để tổng hợp natri<br /> risedronat<br /> Phương pháp: Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế ethyl nicotinat từ acid nicotinic. Khảo sát và<br /> nghiên cứu phương pháp điều chế 3-acetyl pyridin từ ethyl nicotinat. Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều<br /> chế 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin từ 3-acetyl pyridin. Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế acid 3pyridylacetic hydroclorid từ 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin. Tinh chế, kiểm nghiệm sản phẩm, so sánh với chất<br /> chuẩn. Kết quả thu được acid 3-pyridylacetic hydroclorid tổng hợp đạt các chỉ tiêu tương đương chất chuẩn. Xây<br /> dựng qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid.<br /> Kết quả: Xây dựng được qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid từ nguyên liệu đầu là acid<br /> nicotinic<br /> Kết luận: Từ những nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm ở Việt Nam như acid nicotinic, ethanol, morpholin.<br /> Chúng tôi đã tổng hợp được acid 3-pyridylacetic hydroclorid một nguyên liệu cần thiết cho tổng hợp natri<br /> risedronat một thuốc chống loãng xương phổ biến. Qui trình điều chế 3-pyridylacetic hydroclorid đã được tối ưu<br /> hóa vì thế ổn định, đơn giản phù hợp với điều kiện Việt Nam. Acid 3-pyridylacetic hydroclorid tổng hợp đạt các<br /> chỉ tiêu tương đương chất chuẩn.<br /> Từ khóa: Risedronat, 3-pyridylacetic hydroclorid, ethyl nicotinat, acid nicotinic, morpholin<br /> <br /> ABSTRACT<br /> RESEACHING FOR PREPARATION OF 3-PYRIDYLACETIC ACID HYDROCHLORIDE<br /> Truong Phuong, Nguyen Anh-Duy, Nguyen Anh-Tuan<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 281 - 288<br /> Objective: Establish the process for the preparation of 3-pyridylacetic acid hydrochloride – an important<br /> material to synthesize risedronate sodium.<br /> Method: Researching and studying method to prepare ethyl nicotinate from nicotinic acid. Researching and<br /> studying method to prepare 3-acetylpyridine from ethyl nicotinate. Researching and studying method to prepare<br /> 4-(3-pyridylthioacetyl) morpholine from 3-acetylpyridine. Researching and studying method to prepare acid 3pyridylacetic acid hydrochloride from 4-(3-pyridylthioacetyl) morpholine. Purification and analysis product by<br /> comparing to standard substance. As a result, 3-pyridylacetic acid hydrochloride was obtained, which is<br /> equivalent with standard substance. Establish the process for the preparation of 3-pyridylacetic acid<br /> hydrochloride.<br /> Result: Built the process for synthesis of 3-pyridylacetic acid hydrochloride from initial substance nicotinic<br /> acid.<br /> Conclusion: From cheap, easily found materials in Vietnam such as nicotinic acid, ethanol, morpholin…,<br /> we synthesized 3-pyridylacetic acid hydrochloride – a necessary material for preparing of risedronate sodium<br /> which is a popular drug to prevent bone fracture and to treat osteoporosis. Procedure to prepare 3-pyridylacetic<br /> acid hydrochloride has been optimazed to be stability, simplicity for Vietnam conditions. 3-pyridylacetic acid<br /> *Bộ môn Hóa Dược - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. HCM<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trương Phương ĐT: 0908553419<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Email: phuongnq@hcm.fpt.vn<br /> <br /> 281<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> hydrochloride synthesized reached all criteria as standard substance.<br /> Keywords: Risedronate, 3-pyridylacetic hydrochloride, ethyl nicotinate, nicotinic acid, morpholine.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Risedronat là một thuốc trị loãng xương<br /> đang được sử dụng phổ biến ở Việt Nam cũng<br /> như trên thế giới(4,5). Có nhiều phương pháp điều<br /> chế risedronat trên thế giới. Tuy nhiên, tất cả các<br /> phương pháp điều chế đều sử dụng nguyên liệu<br /> đầu là acid 3-pyridylacetic hydroclorid(1,2,3). Hiện<br /> nay, trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất<br /> được và cũng chưa có nghiên cứu nào về chất<br /> này. Trong chương trình nghiên cứu tạo những<br /> nguồn nguyên liệu cho công nghiệp Dược mà ở<br /> đây là nguyên liệu thuốc trị loãng xương chúng<br /> tôi chú ý tới các dẫn chất biphosphonat, trong đó<br /> có risedronat. Qui trình điều chế risedronat chia<br /> làm nhiều giai đoạn trong đó giai đoạn điều chế<br /> acid 3-pyridylacetic hydroclorid chiếm tỷ lệ lớn<br /> nhất(6,7). Trong bài này chúng tôi xin trình bày<br /> những kết quả nghiên cứu tổng hợp acid 3pyridylacetic hydroclorid.<br /> <br /> ĐỐI TƯỢNG - NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> Đối tượng<br /> Tổng hợp ethyl nicotinat từ acid nicotinic và<br /> ethanol.<br /> Tổng hợp 3-acetylpyridin từ ethyl nicotinat<br /> và ethyl acetat.<br /> Tổng hợp 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin<br /> từ 3-acetylpyridin, lưu huỳnh, morpholin.<br /> Tổng hợp acid 3-pyridylacetic hydroclorid<br /> từ 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin.<br /> <br /> Tối ưu hóa quy trình tổng hợp ở quy mô<br /> phòng thí nghiệm.<br /> <br /> Nguyên liệu<br /> Acid nicotinic (Ấn Độ) tinh khiết hóa học.<br /> Ethanol tuyệt đối, H2SO4 đđ, NH3 đđ, ethyl<br /> acetat, natri kim loại, NaOH, acid acetic, diethyl<br /> ether, morpholin, Na2SO4 khan, HCl đđ, tinh<br /> khiết hóa học (Trung Quốc).<br /> Lưu huỳnh (Việt Nam) tinh khiết kỹ thuật.<br /> <br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> - Dựa vào các tài liệu đã có trên thế giới về<br /> nghiên cứu tổng hợp acid 3-pyridylacetic<br /> hydroclorid, chọn phương pháp khả thi và<br /> nguyên liệu thích hợp để áp dụng vào điều kiện<br /> cụ thể ở phòng thí nghiệm.<br /> - Tiến hành khảo sát các bước của quy trình,<br /> theo dõi phản ứng bằng SKLM và dựa trên các<br /> chất chuẩn đã có.<br /> - Chọn các thông số phản ứng cần tối ưu hóa<br /> và thiết kế các thí nghiệm tối ưu hóa bậc 1 kiểu<br /> từng phần, dựa trên tính toán thống kê để xây<br /> dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, kiểm<br /> tra ý nghĩa các hệ số hồi quy, tiến đến vùng cực<br /> trị bằng phương pháp Box-Willson để chọn ra<br /> điều kiện tối ưu nhất cho quy trình điều chế.<br /> - Tiến hành điều chế theo quy trình đã tối<br /> ưu hóa và kiểm nghiệm sản phẩm, sản phẩm<br /> trung gian bằng các phương pháp: Sắc ký lớp<br /> mỏng, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR.<br /> <br /> KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN<br /> Điều chế ethyl nicotinat từ acid nicotinic và ethanol<br /> O<br /> OH<br /> <br /> +<br /> <br /> H3C<br /> <br /> O<br /> <br /> OH<br /> <br /> N<br /> <br /> Đây là phản ứng ester hóa của acid hữu cơ<br /> (acid nicotinic) và alcol bậc 1 (ethanol) theo cơ<br /> <br /> 282<br /> <br /> O<br /> <br /> H2SO4<br /> <br /> CH3<br /> <br /> +<br /> <br /> H2O<br /> <br /> N<br /> <br /> chế ái nhân, acid sulfuric có vai trò xúc tác tạo<br /> carbocation.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> Bố trí ma trận thí nghiệm kiểu từng phần với<br /> các yếu tố cố định:<br /> - Lượng acid nicotinic tham gia phản ứng là<br /> 99g (0,8 mol).<br /> <br /> Bảng 3. Các thí nghiệm lặp của phản ứng tổng hợp<br /> ethyl nicotinat<br /> N1<br /> y1 (ml)<br /> y1 (%)<br /> <br /> 1<br /> 74<br /> 67,31<br /> <br /> 2<br /> 77<br /> 70,04<br /> <br /> 5<br /> <br /> - Nhiệt độ cố định là nhiệt độ đun hồi lưu<br /> <br /> s y2 =<br /> <br /> cách thủy.<br /> Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản<br /> ứng được khảo sát là: lượng ethanol, lượng acid<br /> <br /> s b2i =<br /> <br /> S y2<br /> N1<br /> <br /> ∑( y<br /> <br /> Bảng 1. Các yếu tố khảo sát của phản ứng tổng hợp<br /> ethyl nicotinat<br /> Yếu tố<br /> <br /> Ký<br /> hiệu<br /> Lượng ethanol tuyệt đối (ml) X11<br /> Lượng acid sulfuric (ml)<br /> X12<br /> Thời gian phản ứng (h)<br /> X13<br /> <br /> X10i<br /> <br /> X1i X1iM X1im<br /> <br /> 350<br /> 140<br /> 10<br /> <br /> 50<br /> 20<br /> 2<br /> <br /> X1iM = X1iMax: mức cao nhất; X1im = X1imin: mức thấp nhất.<br /> ∆X1i là khoảng biến đổi giữa hai mức<br /> <br /> = 6,85<br /> <br /> S bi<br /> <br /> b12<br /> <br /> TTNb13 =<br /> <br /> b13<br /> <br /> Sbi<br /> S bi<br /> <br /> = 3,19<br /> = 2,28<br /> <br /> Tra bảng Student: (f=N1-1=4), T (0,05;4) = 2,776<br /> <br /> Tức là: b11 và b12 có ý nghĩa, b13 không có ý<br /> nghĩa, với độ tin cậy α = 95%<br /> <br /> Mã hóa các biến:<br /> X11  x11 ⇒ x11M = +1; x11m = -1<br /> <br /> Do đó: y1 (%) = 68,9 + 3,41x11 + 1,59x12<br /> <br /> X12  x12 ⇒ x12M = +1; x12m = -1<br /> <br /> Tiến đến vùng cực trị bằng phương pháp Box-Willson<br /> <br /> X13  x13 ⇒ x13M = +1; x13m = -1<br /> <br /> Xác định bước nhảy: S = C × b1i × x1i<br /> <br /> Bảng 2. Ma trận bố trí thí nghiệm và kết quả của<br /> phản ứng tổng hợp ethyl nicotinat<br /> Thí nghiệm<br /> <br /> x10<br /> <br /> x11<br /> <br /> x12 x13 = x11.x12 y1 (ml) y1 (%)<br /> <br /> 1<br /> <br /> +<br /> <br /> +<br /> <br /> +<br /> <br /> +<br /> <br /> 2<br /> <br /> +<br /> <br /> +<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> 3<br /> <br /> +<br /> <br /> -<br /> <br /> +<br /> <br /> -<br /> <br /> 4<br /> <br /> +<br /> <br /> -<br /> <br /> -<br /> <br /> +<br /> <br /> 80<br /> <br /> 72,77<br /> <br /> 79<br /> <br /> 71,86<br /> <br /> 75<br /> <br /> 68,22<br /> <br /> 69<br /> <br /> 62,76<br /> <br /> – 1,14<br /> <br /> x13 = x11.x12 là hệ thức sinh, vì các thí nghiệm phản ứng<br /> được thiết kế theo kiểu từng phần.<br /> <br /> Phương trình hồi quy thực nghiệm:<br /> y1 (%) = 68,9 + 3,41x11 + 1,59x12 – 1,14x13<br /> Thực hiện 5 thí nghiệm lặp ở điều kiện cơ<br /> bản (x10i) kiểm tra ý nghĩa các hệ số b1i<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> b11<br /> <br /> Như vậy, TTN b11 > T(0,05;4), TTNb12 > T(0,05;4),<br /> TTNb13 < T(0,05;4).<br /> <br /> X<br /> − X 1i min<br /> ΔX 1i = 1iMax<br /> 2<br /> <br /> 68,9 3,41 1,59<br /> <br /> 5<br /> 76<br /> 69,13<br /> <br /> = 0,248 ⇒ s bi = 0,498<br /> <br /> TTNb12 =<br /> <br /> X10i: điều kiện cơ bản.<br /> <br /> 4<br /> 77<br /> 70,04<br /> <br /> = 1,24<br /> <br /> N1 − 1<br /> <br /> TTNb11 =<br /> <br /> 400 300<br /> 160 120<br /> 12<br /> 8<br /> <br /> 3<br /> 76<br /> 69,13<br /> <br /> − yn ) 2<br /> <br /> n<br /> <br /> 1<br /> <br /> sulfuric và thời gian phản ứng.<br /> <br /> b1i<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> S11 = C × 3,41 × 50 = 170,5C; S12 = C × 1,59 ×<br /> 20 = 31,8C<br /> Chọn C = 0,15 ⇒ S11≈ 25 ml, S12 ≈ 5 ml, bố trí<br /> các thí nghiệm và thu được kết quả:<br /> Bảng 4. Bố trí thí nghiệm tiến đến cực trị của phản<br /> ứng tổng hợp ethyl nicotinat<br /> Thí<br /> nghiệm<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> <br /> x11<br /> x1M+S11<br /> 425<br /> 450<br /> 475<br /> 500<br /> <br /> x12<br /> x2M+S12<br /> 165<br /> 170<br /> 175<br /> 180<br /> <br /> x13<br /> x13m<br /> 8<br /> 8<br /> 8<br /> 8<br /> <br /> y1 (ml)<br /> <br /> y1 (%)<br /> <br /> 78<br /> 82<br /> 84<br /> 80<br /> <br /> 70,95<br /> 74,59<br /> 76,41<br /> 72,77<br /> <br /> Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng<br /> ester hoá giữa acid nicotinic và ethanol với các<br /> yếu tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng<br /> 8h, 475ml ethanol tuyệt đối, 175ml acid sulfuric<br /> đậm đặc.<br /> <br /> 283<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Điều chế 3-acetylpyridin từ ethyl nicotinat<br /> Bước 1: Phản ứng ngưng tụ Claisen giữa ethyl nicotinat và ethyl acetat<br /> O<br /> <br /> O<br /> O<br /> N<br /> <br /> CH3 +<br /> H3C<br /> <br /> O<br /> <br /> + Na<br /> O<br /> <br /> CH3<br /> <br /> Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ Claisen là<br /> keto ester và ethanol. Ethanol dễ dàng phản ứng<br /> với natri kim loại tạo alcolat cho môi trường<br /> kiềm mạnh, một mặt tạo xúc tác thúc đẩy phản<br /> ứng xảy ra theo chiều thuận, mặt khác thủy<br /> phân dẫn chất keto ester tạo thành keto acid,<br /> dẫn chất này đặc biệt kém bền trong điều kiện<br /> nhiệt độ và bị decarboxy hóa một phần thành 3acetylpyridin(6). Nên sản phẩm thu được ở bước<br /> 1 có cả 4-(3-pyridyl)-3-oxo-propionyl acetat và 3acetylpyridin. Đây đều là những sản phẩm<br /> mong muốn nên chúng tôi nghiên cứu tổng hợp<br /> in situ bằng cách tiếp tục thủy phân dịch phản<br /> ứng thu được ở bước 1 bằng H2SO4 20% để thu<br /> sản phẩm 3-acetylpyridin.<br /> Do đó, mục tiêu của bước 1 là chọn được tỷ<br /> lệ ethyl nicotinat, natri kim loại và thời gian để<br /> phản ứng hết nguyên liệu ethyl nicotinat.<br /> Kết quả khảo sát tỷ lệ ethyl nicotinat và xúc tác natri<br /> Các yếu tố cố định:<br /> - Lượng ethyl nicotinat tham gia phản ứng là<br /> 55g (0,36 mol).<br /> - Thời gian phản ứng là 5h.<br /> - Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ đun hồi lưu<br /> cách thủy.<br /> Các yếu tố ảnh hưởng được khảo sát: tỷ lệ<br /> ethyl acetat và natri kim loại.<br /> Bảng 5. Các thí nghiệm khảo sát tỷ lệ ethyl nicotinat<br /> và natri cho phản ứng ngưng tụ Claisen<br /> Thí<br /> nghiệm<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> <br /> 284<br /> <br /> Ethyl acetat<br /> <br /> Natri<br /> <br /> Tỷ lệ mol so<br /> Khối<br /> Tỷ lệ mol<br /> Khối<br /> với ethyl lượng (g) so với ethyl lượng<br /> nicotinat<br /> nicotinat<br /> (g)<br /> 2: 1<br /> 64,05<br /> 1: 1<br /> 23<br /> 3: 1<br /> 96,06<br /> 1: 1<br /> 23<br /> <br /> O<br /> O<br /> <br /> CH3 + H3C<br /> <br /> ONa<br /> <br /> N<br /> <br /> Thí<br /> nghiệm<br /> <br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> <br /> Ethyl acetat<br /> <br /> Natri<br /> <br /> Tỷ lệ mol so<br /> Khối<br /> Tỷ lệ mol<br /> Khối<br /> với ethyl lượng (g) so với ethyl lượng<br /> nicotinat<br /> nicotinat<br /> (g)<br /> 2: 1<br /> 64,05<br /> 1,5: 1<br /> 34,5<br /> 3: 1<br /> 96,06<br /> 1,5: 1<br /> 34,5<br /> 2: 1<br /> 64,05<br /> 2: 1<br /> 46<br /> 3: 1<br /> 96,06<br /> 2: 1<br /> 46<br /> <br /> Sản phẩm thu được từ các phản ứng này<br /> được pha loãng trong methanol rồi chấm trên<br /> cùng một bản SKLM, hệ dung môi khai triển: nhexan - CHCl3 - CH3OH (7:2:1), phát hiện: soi<br /> UV 254 nm.<br /> Nhận xét: Bắt đầu ở tỷ lệ ethyl acetat: natri:<br /> ethyl nicotinat = 2: 2: 1, ethyl nicotinat đã phản<br /> ứng hết, tuy nhiên hỗn hợp sau phản ứng có thể<br /> chất đặc quánh, tinh chế khó khăn nên chúng tôi<br /> chọn tỷ lệ ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 3:<br /> 2: 1. Ở tỷ lệ này, hỗn hợp sau phản ứng đã hoàn<br /> toàn hết nguyên liệu ethyl nicotinat và dịch<br /> phản ứng có độ sánh vừa phải, thích hợp cho<br /> việc tinh chế tiếp theo.<br /> Kết quả khảo sát thời gian phản ứng<br /> Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 96,06 g ethyl<br /> acetat, 46 g Na và 55 g ethyl nicotinat (tỷ lệ<br /> ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 3: 2: 1)<br /> trong 10h, mỗi giờ thu dịch phản ứng 1 lần và<br /> chấm các vết sản phẩm theo thời gian trên<br /> cùng một bản SKLM.<br /> Nhận xét: Bắt đầu từ 3h dịch phản ứng đã<br /> hết vết nguyên liệu ethyl nicotinat, nên chúng<br /> tôi chọn thời gian phản ứng là 3h.<br /> Kết luận: Điều kiện cho phản ứng ngưng tụ<br /> Claisen với các yếu tố cố định ban đầu là: thời<br /> gian phản ứng 3h, tỷ lệ mol ethyl acetat: natri:<br /> ethyl nicotinat = 3: 2: 1.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bước 2: Phản ứng thủy phân dẫn chất -keto ester tạo 3-acetyl pyridin<br /> <br /> Kết quả khảo sát thời gian phản ứng<br /> Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp gồm 70g sản<br /> phẩm thu được sau phản ứng ngưng tụ (từ 55g<br /> ethyl nicotinat ban đầu) và 300 ml dung dịch<br /> H2SO4 20% trong 5 h, mỗi 30 phút lấy dịch phản<br /> ứng 1 lần và chấm các vết sản phẩm theo thời<br /> gian trên cùng một bản SKLM.<br /> Nhận xét: Sau 1h dịch phản ứng đã hết vết<br /> nguyên liệu. Sản phẩm thu được có vết của tạp<br /> và nếu tiếp tục kéo dài phản ứng thì vết tạp vẫn<br /> còn. Tuy nhiên những tạp phụ này dễ dàng bị<br /> loại đi trong quá trình tinh chế. Vì vậy chúng tôi<br /> chỉ tiếp tục thực hiện phản ứng khảo sát ở 1h,<br /> 2h, 3h, thu sản phẩm, tính và so sánh hiệu suất.<br /> Bảng 6. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng<br /> hợp 3-acetyl pyridin.<br /> Thời gian phản ứng<br /> Hiệu suất (%)<br /> <br /> 1h<br /> 66,37<br /> <br /> 2h<br /> 86,23<br /> <br /> 3h<br /> 84,02<br /> <br /> Nhận xét: Ở thời gian 2h hiệu suất phản ứng<br /> khá cao, nếu tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng,<br /> <br /> hiệu suất có xu hướng giảm, vì vậy chúng tôi<br /> chọn thời gian tối ưu cho phản ứng này là 2h.<br /> Kết quả khảo sát lượng H2SO4 20%<br /> Tiến hành các phản ứng với thời gian cố<br /> định là 2h, thay đổi tỷ lệ mol giữa ethyl nicotinat<br /> và H2SO4 20%. Kết quả thu được như sau:<br /> Bảng 7. Kết quả khảo sát lượng H2SO4 20% phản<br /> ứng tổng hợp 3-acetyl pyridin<br /> Tỷ lệ mol ethyl nicotinat:<br /> H2SO4 20%<br /> Lượng dd H2SO4 20% (ml)<br /> tương ứng<br /> Hiệu suất (%)<br /> <br /> 1: 2<br /> <br /> 1: 3<br /> <br /> 1: 4<br /> <br /> 200<br /> <br /> 300<br /> <br /> 400<br /> <br /> 73,19<br /> <br /> 86,23<br /> <br /> 59,48<br /> <br /> Nhận xét: Tỷ lệ ethyl nicotinat: H2SO4 = 1: 3<br /> là tối ưu cho phản ứng thuỷ phân tạo 3acetylpyridin.<br /> Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng<br /> thuỷ phân tổng hợp 3-acetylpyridin với các yếu<br /> tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng 2h, tỷ<br /> lệ mol ethyl nicotinat: acid sulfuric = 1: 3.<br /> <br /> Điều chế 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin từ 3-acetyl pyridin, morpholin và lưu huỳnh<br /> <br /> Đây là phản ứng Willgerodt-Kindler, là phản<br /> ứng ngưng tụ morpholin và lưu huỳnh với dẫn<br /> chất ceton vòng là 3-acetylpyridin, và chuyển vị<br /> để tạo 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin.<br /> Bố trí ma trận thí nghiệm kiểu từng phần với<br /> các yếu tố cố định:<br /> - Lượng 3-acetylpyridin phản ứng là 36g (0,3 mol).<br /> - Nhiệt độ cố định là nhiệt độ đun hồi lưu<br /> cách thủy.<br /> Các yếu tố ảnh hưởng được khảo sát: tỷ lệ<br /> morpholin, tỷ lệ lưu huỳnh và thời gian phản ứng.<br /> <br /> Chuyên Đề Dược Khoa<br /> <br /> Bảng 8. Các yếu tố khảo sát của phản ứng<br /> Willgerodt-Kindler<br /> Yếu tố<br /> <br /> Ký X30i X3i X3iM X3im<br /> hiệu<br /> Tỷ lệ mol so với<br /> 1,3: 1<br /> 1,5: 1 1,1: 1<br /> Morpholin 3-acetyl pyridin X31<br /> 34<br /> 5<br /> 39<br /> 29<br /> Khối lượng (g)<br /> Tỷ lệ mol so với<br /> 1,3: 1<br /> 1,5: 1 1,1: 1<br /> Lưu huỳnh 3-acetyl pyridin X32<br /> Khối lượng (g)<br /> 12,48 1,92 14,40 10,56<br /> Thời gian phản ứng (h)<br /> <br /> X33<br /> <br /> 10<br /> <br /> 2<br /> <br /> 12<br /> <br /> 8<br /> <br /> 285<br /> <br />