Nghiên cứu điều chế hệ vi tự nhũ chứa cefpodoxime proxetil

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ HỆ VI T NH<br /> CHỨ CEFP D XI P XETI<br /> Phạm Thị Tuyết*, Huỳnh Trúc Thanh Ngọc*, Nguyễn Thi n Hải*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Cefpodoxime proxetil (CP) là một kháng sinh cephalosporin thế hệ ba được sử dụng để điều trị c{c<br /> bệnh nhiễm trùng. Do kém tan trong nước v| bị ph}n hủy bởi cholinesterase trong cơ thể nên sinh khả dụng CP<br /> thấp (khoảng 50%). Đề t|i được thực hiện với mục tiêu th|nh lập một công thức hệ vi tự nhũ chứa CP<br /> (SMEDDS-CP) bền, ổn định, có độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm trên, từ đó có thể cải thiện sinh<br /> khả dụng của CP.<br /> Phương pháp Khảo s{t độ tan của CP trong t{ dược tạo hệ vi tự nhũ. Chọn pha dầu, chất diện hoạt, đồng<br /> diện hoạt dựa v|o độ tan, khả năng nhũ hóa thông qua độ truyền qua (T%). Xây dựng các giản đồ pha, chọn công<br /> thức tạo vi nhũ tương trong hoặc trong mờ để khảo sát tỷ lệ tải 5 - 12,5% CP v| đ{nh gi{ về cảm quan, độ bền và<br /> kích thước giọt. Chọn các công thức (CT) có khả năng tải cao nhất và bền nhất, điều chế lặp lại. Hệ cũng được<br /> đ{nh gi{ sơ bộ tính thấm qua màng ruột chuột nhắt cô lập ex-vivo v| độ hòa tan in vitro so với chế phẩm đối chiếu<br /> Orelox® (Sanofi–Aventis). H|m lượng CP trong c{c CT v| môi trường khảo s{t được định lượng bằng phương<br /> pháp bằng quang phổ UV-Vis ở bước sóng 262 nm v| 243 nm.<br /> Kết quả: Đã chọn được c{c t{ dược tiềm năng cho hệ SMEDDS-CP. Xây dựng 4 giản đồ pha v| đ{nh gi{<br /> khả năng tải cao nhất của từng hệ. Đã x}y dựng được CT SMEDDS-CP bền gồm Capmul MCM: Transcutol<br /> HP (3/1)/Cremophor RH 40/Labrafil 2125 CS (25: 45 :30), tải được 12,5% CP, có kích thước giọt trung bình 53,7<br /> nm, phân bố 1 đỉnh, thế zeta -8mV. Hệ giải phóng hoạt chất nhanh, cao hơn nhiều so với chế phẩm đối chiếu tại<br /> pH 1,2 v| 6,8 v| có tốc độ thấm qua ruột chuột nhắt cô lập hơn khoảng 3 lần.<br /> Kết luận: Đã x}y dựng được công thức SMEDDS chứa 12,5% CP qui mô 50 g. Chế phẩm x}y dựng đạt<br /> yêu cầu đề ra, có độ hòa tan v| độ thấm cao. Qui trình điều chế có tính lặp lại v| có triển vọng ứng dụng v|o thực<br /> tiễn.<br /> Từ khóa: hệ vi tự nhũ (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP), sinh khả dụng, độ hòa tan cao<br /> <br /> ABSTRACT<br /> FORMULATION OF SMEDDS CONTANING CEFPODOXIME PROXETIL<br /> Pham Thi Tuyet, Huynh Truc Thanh Ngoc, Nguyen Thien Hai<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 544 - 556<br /> Objectives: Cefpodoxime proxetil (CP) is a third generation cephalosporin generally used for the treatment<br /> of infection. The oral bioavailability of CP in humans is only 50% due to its low water solubility and the<br /> degradation of its ester side chain by cholinesterase. The aim of this study was to formulate a stable SMEDDS<br /> (Self-microemulsifying drug delivery system) containing CP (SMEDDS-CP), with high dissolution in order to<br /> overcomes the above disadvantages and improve the solubility and bioavailability of CP.<br /> Methods: Solubility of CP in some excipients that formed SMEDDS was determined. Oils, surfactants and<br /> co-surfactants were chosen depending on solubility, emulsifying ability via transmission (T%). Phase diagrams<br /> were constructed. The SMEDDS that formed clear microemulsions were loaded 5 – 12.5% CP and evaluated the<br /> appearance, stability and droplet size. The most stable SMEDDS-CP having highest drug loading was reprepared<br /> * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải<br /> ĐT: 0905352679<br /> <br /> 544<br /> <br /> Email: thienhai2002@yahoo.com<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> and investigated the permeation through excised mice intestine and the dissolution test that compared with the<br /> reference product Orelox® (Sanofi–Aventis). UV method at 262 nm and 243 nm was used for determination of CP<br /> in the experiments.<br /> Results: Capryol 90, Cremophor RH40, Transcutol HP, and Labrafil 2125CS was chosen as promising<br /> excipients for SMEDDS-CP. Four phase diagrams were constructed and evaluated for highest CP loading. The<br /> 12.5% CP loaded SMEDDS was successfully formulated containing Capmul MCM: Transcutol HP (3:1),<br /> Cremophor RH 40 and Labrafil 2125CS (25 : 45 : 30). This formula was stable and had droplet size average of<br /> 53,7nm, gausian distribution and zeta potential of -8mV. The SMEDDS-CP released drug at a higher rate and<br /> faster than that of the reference product and the permeation rate was also higher approximately 3-fold.<br /> Conclusion: The SMEDDS-CP was successfully formulated with a scale up to 50g. This product satisfied<br /> physico-chemical requirements, has high dissolution and permeation. The preparation of the SMEDDS-CP<br /> showed a reiteration and can apply in practical.<br /> Key Words: Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS), cefpodoxime proxetil (CP),<br /> bioavailability, high dissolution<br /> kích thước rất nhỏ, nhờ đó có thể cải thiện độ<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> tan, giảm ảnh hưởng của một số enzym phân<br /> Cefpodoxim là một kháng sinh nhóm<br /> hủy thuốc, tăng sự hấp thu v| l|m tăng sinh khả<br /> cephalosporin thế hệ thứ 3 có hoạt tính kháng<br /> dụng của thuốc(8,9). SMEDDS chứa CP có thể làm<br /> khuẩn mạnh, có độ bền vững cao trước sự tấn<br /> tăng sinh khả dụng và giảm liều dùng của CP<br /> công của các beta - lactamase do các khuẩn Gram<br /> dẫn đến giảm một số tác dụng phụ điển hình của<br /> }m v| Gram dương tạo ra. Cefpodoxim được sử<br /> kh{ng sinh tr n đường tiêu hóa(2,6). Ngo|i ra, hệ<br /> dụng dưới dạng tiền chất có cấu trúc ester là<br /> thống lipid trong SMEDDS chứa CP sẽ bảo vệ<br /> cefpodoxim proxetil (CP), hấp thu qua đường<br /> CP khỏi bị tấn công bởi cholinesterase do<br /> ti u hóa v| được chuyển hóa bởi các esterase<br /> cholinesterase không có khả năng thủy ph}n<br /> không đặc hiệu v| giải phóng cefpodoxim cho<br /> lipid, đồng thời l|m giảm sự ảnh hưởng của pH<br /> t{c động kh{ng khuẩn(4). Do độ tan của CP trong<br /> lên khả năng hấp thu thuốc(3). Đề t|i được thực<br /> (6)<br /> nước thấp (400µg/ml) v| do sự phân hủy CP<br /> hiện với mục ti u th|nh lập một công thức hệ vi<br /> bởi enzym cholinesterase có trong đường ruột<br /> tự nhũ chứa CP (SMEDDS-CP) bền, ổn định, có<br /> dẫn đến sinh khả dụng của thuốc thấp (khoảng<br /> độ hòa tan cao để khắc phục những nhược điểm<br /> 50% CP được hấp thu(3)), và gây một số tác dụng<br /> tr n, từ đó có thể cải thiện sinh khả dụng của CP.<br /> phụ điển hình của kh{ng sinh tr n đường tiêu<br /> ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU<br /> hóa(5). Việc nghi n cứu cải thiện độ tan của CP sẽ<br /> góp phần cải thiện sinh khả dụng của thuốc.<br /> Nguyên vật liệu - trang thiết bị<br /> Nhiều nghi n cứu cải thiện độ tan của CP đã<br /> Nguyên vật li u<br /> được thực hiện như tạo hạt nano(10), tạo hệ phân<br /> Cefpodoxim proxetil USP (Ấn Độ - USP 38),<br /> tán rắn với chất mang là ure hay PEG 6000(1), tạo<br /> cefpodoxim proxetil chuẩn (Viện Kiểm nghiệm<br /> phức bao với dẫn chất cyclodextrin(7), tạo hệ siêu<br /> Thuốc TP.HCM, số lô QT208040316). C{c t{ dược<br /> vi tự nhũ (SNEDDS)(2,6), trong đó hệ vi tự nhũ<br /> Capryol 90, Labrafac lipophile, Labrafil 1944CS,<br /> (SMEDDS - Self emulsifying drug delivery<br /> Labrafil 2125 CS, Transcutol HP, Labrasol<br /> system) cho thấy có nhiều ưu điểm như th|nh<br /> (Gattefossé,<br /> Pháp).<br /> Cremophor<br /> RH40,<br /> phần đơn giản, dễ b|o chế v| n}ng cỡ lô, {p<br /> Cremophor EL, Kolliphor HS15 (BASF),<br /> dụng được cho cả dược chất thuộc nhóm II v|<br /> propylen glycol, PEG 400, Tween 20, Tween 80,<br /> nhóm IV theo hệ thống ph}n loại sinh dược học.<br /> Span 80 (Trung Quốc). Các dung môi hóa chất<br /> n cạnh đó thuốc được bao bởi các hạt dầu có<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> 545<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> kh{c đạt yêu cầu phân tích hoặc dược dụng.<br /> Vi n đối chiếu Orelox (viên nén bao phim<br /> 100mg, Sanofi Aventis, Pháp), số lô 2016015BT,<br /> hạn dùng 08/10/2019.<br /> <br /> bằng cách cân 100 mg chất này cho vào<br /> eppendorf chứa 200 mg chất diện hoạt và 300 mg<br /> pha dầu đã được chọn, tiến h|nh như tr n. Chọn<br /> những hỗn hợp cho giá trị T% cao nhất(6).<br /> <br /> Trang thiết bị<br /> Bể đun c{ch thủy có bộ phận lắc (MEMERT<br /> WNB 22- Đức), bể si u }m (Sonorex RK 510H Đức), m{y đo chỉ số khúc xạ (Mettler Toledo Thụy Sỹ), m{y đo kích thước nano (Horiba<br /> L 300 - Nhật), m{y ly t}m (Eppendorf minispin<br /> - Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV1800 - Nhật Bản), máy thử độ hòa tan<br /> (PH RM TEST PTWS3C - Đức), m{y vortex<br /> (Labnet VX100 - Mỹ).<br /> <br /> Xây dựng giản đồ pha<br /> <br /> Phƣơng pháp nghiên cứu<br /> <br /> Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ<br /> Khảo s{t độ tan của CP trong một số môi trường<br /> pH v| c{c t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ<br /> Độ tan của CP trong một số môi trường pH<br /> v| t{ dược được khảo sát bằng phương ph{p bão<br /> hòa. Cho một lượng thừa CP v|o eppendorf<br /> chứa 1 ml môi trường pH hoặc 1 g t{ dược.<br /> Vortex 5 phút, siêu âm 15 phút và sử dụng máy<br /> lắc ngang (48 giờ, 100 vòng/phút) ở nhiệt độ<br /> phòng. Ly tâm, thu dịch trong, lọc qua m|ng lọc<br /> 0,45 µm, pha loãng với methanol ở nồng độ thích<br /> hợp rồi x{c định nồng độ CP bằng phương ph{p<br /> UV-vis, mẫu trắng l| t{ dược khảo s{t pha loãng<br /> cùng điều kiện(6).<br /> <br /> Giản đồ pha gồm pha dầu, chất diện<br /> hoạt và chất đồng diện hoạt được xây dựng<br /> bằng phương ph{p pha loãng với tỉ lệ thành<br /> phần chất đồng diện hoạt (0 - 30%), chất<br /> diện hoạt (30 - 60%), pha dầu (10 - 50%) với<br /> tổng tỷ lệ của ba thành phần luôn là 100%.<br /> Mỗi điểm trong giản đồ pha đươc điều chế<br /> bằng cách cân các thành phần của công thức<br /> (CT), đun c{ch thủy 45 - 60 °C trong 10 phút,<br /> vortex 2 phút đến đồng nhất, để yên 24 giờ<br /> ở nhiệt độ phòng sau đó pha loãng 100 lần<br /> trong dung dịch đệm pH 7,4, quan s{t sau 2,<br /> 4 và 8 giờ. Nhũ tương hình th|nh được đ{nh<br /> giá theo cảm quan với 3 mức l| nhũ tương<br /> đục, trong mờ hoặc trong {nh xanh v| trong<br /> suốt. Vùng tạo được nhũ tương trong suốt<br /> và trong mờ hoặc trong {nh xanh l| vùng<br /> tạo vi nhũ tương. Giản đồ pha được vẽ bằng<br /> phần mềm Chemix School 3.6. Các CT với tỷ<br /> lệ pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện<br /> hoạt khác nhau nằm trong vùng tạo vi nhũ<br /> tương sẽ được chọn là hệ vi tự nhũ<br /> (SMEDDS) tiềm năng để thực hiện các<br /> nghiên cứu tiếp theo.<br /> <br /> Nghiên cứu bào chế h vi tự nhũ chứa CP<br /> <br /> Khảo sát hệ t{ dược dùng để điều chế SMEDDS<br /> <br /> Khảo sát khả năng tải CP của SMEDDS tiềm năng<br /> <br /> Chọn lần lượt pha dầu, chất diện hoạt v|<br /> chất đồng diện hoạt. Chọn pha dầu dựa tr n độ<br /> tan, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt dựa<br /> tr n độ tan v| độ truyền qua T%. Với chất diện<br /> hoạt, độ truyền qua (T%) được x{c định bằng<br /> cách cân 300 mg chất này cho vào eppendorf<br /> chứa 300 mg pha dầu. Hỗn hợp được đun c{ch<br /> thủy ở 45 - 60 °C trong 10 phút rồi vortex 2 phút.<br /> Cân 50 mg hỗn hợp cho v|o bình định mức 50<br /> ml. ổ sung nước cất đến vạch, lắc kỹ, để ổn<br /> định 2 giờ v| đo T% ở bước sóng 638 nm. Tương<br /> tự với chất đồng diện hoạt T% được x{c định<br /> <br /> Các CT trong vùng tạo vi nhũ tương của<br /> giản đồ pha sẽ được chọn v| đ{nh gi{ khả<br /> năng tải hoạt chất lần lượt ở các tỷ lệ 5, 7,5,<br /> 10, 12,5%. Cân 1g từng CT SMEDDS được<br /> chọn cho v|o eppendorf. Th m CP theo tỷ lệ<br /> tải khảo s{t, vortex, si u }m 30 phút, ly t}m<br /> (5000 vòng/phút, 5 phút), loại CT bị kết tủa.<br /> Để 24 giờ, pha loãng 100 lần trong dung dịch<br /> pH 7,4. X{c định độ truyền qua của các CT ở<br /> bước sóng 638 nm(11). Quan sát các CT sau 2,<br /> 4, 8 v| 12 giờ. CT được chọn là hệ tạo vi nhũ<br /> <br /> 546<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> tương trong suốt, trong mờ hoặc trong xanh,<br /> không tủa và có T% cao.<br /> Đo kích thước giọt vi nhũ tương tạo thành<br /> Đo kích thước giọt bằng phương ph{p t{n xạ<br /> ánh sáng (Horiba LA300 - Nhật) sau khi pha<br /> loãng phù hợp trong nước cất v| để y n trong<br /> 2 giờ.<br /> Đ{nh gi{ độ bền của c{c công thức SMEDDS có<br /> khả năng tải CP cao nhất<br /> Chu kỳ nóng – lạnh: thực hiện 6 chu kỳ nóng lạnh ở 4 oC và 45 oC sau đó được ly t}m (3500<br /> vòng/ phút, 30 phút). Những công thức không có<br /> tủa, không tách lớp sẽ được chọn cho thử<br /> nghiệm đông – rã đông.<br /> Đông – rã đông: thực hiện ba chu kỳ đông v|<br /> rã đông ở nhiệt độ -20 oC v| nhiệt độ phòng.<br /> Những công thức đạt sẽ không có hiện tượng nổi<br /> váng và tách lớp.<br /> C{c công thức đạt độ bền sẽ được theo dõi<br /> trong 7 ngày bằng cảm quan (màu sắc, hiện<br /> tượng). CT đạt nếu không có sự thay đổi màu<br /> sắc, nổi váng hay tách lớp. C{c công thức đạt<br /> y u cầu sẽ tiến h|nh lặp lại 2 lần v| n}ng cỡ lô<br /> lên khoảng 50 g v| khảo sát lại độ bền cũng<br /> như c{c tính chất của hệ SMEDDS.<br /> Xây dựng quy trình điều chế SMEDDS-CP quy<br /> mô 50g<br /> SMEDDS chứa cefpodoxim proxetil được<br /> điều chế bằng cách phối hợp hoạt chất vào tá<br /> dược có khả năng hòa tan hoạt chất cao nhất và<br /> phối hợp với c{c t{ dược còn lại.<br /> Sơ bộ đánh giá khả năng thấm của<br /> SMEDDS-CP qua tá tràng chuột nhắt c lập và<br /> đánh giá khả năng h a tan so với thuốc đối chiếu<br /> Sơ bộ đ{nh gi{ khả năng thấm của SMEDDS-CP<br /> qua tá tràng chuột nhắt cô lập<br /> Tiến hành: Chuột nhắt có khối lượng<br /> 20 – 25 g, nhịn ăn, chỉ uống nước trong 20 giờ<br /> được lựa chọn để nghiên cứu. Chuột được g}y<br /> m bằng khí CO2, mở khoang bụng v| cô lập<br /> to|n bộ đoạn ruột non từ đầu t{ tr|ng đến<br /> cuối hồi tr|ng có chiều dài 6 - 11cm và ngâm<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> trong dung dịch lạnh KRP (Krebs-RingerPhosphate- uffer), đoạn ruột sau khi loại bỏ<br /> màng nhầy sẽ được lộn ngược. Một đầu của<br /> đoạn ruột được cột kín, sau đó cho từ từ,<br /> tr{nh tạo bọt khí khoảng 1 - 2 ml dung dịch<br /> KRPB lạnh v|o b n trong ruột sao cho đoạn<br /> ruột có độ căng phồng phù hợp v| cột kín<br /> đầu còn lại. Đoạn ruột này sẽ được cho vào<br /> becher chứa 50 ml dung dịch thuốc nghiên<br /> cứu có nồng độ 100 µg/ml (điều chế từ<br /> SMEDDS-CP v| thuốc đối chiếu Orelox )<br /> trong dung dịch KRPB nhiệt độ 36,5 –<br /> 37,5oC(11). Sau 30 phút thu dịch bên trong<br /> ruột v| định lượng h|m lượng thuốc trong<br /> dịch bằng UV-Vis ở bước sóng 243 nm. Lô<br /> thử, lô chứng được so sánh với lô trắng chỉ<br /> chứa t{ dược SMEDDS nền. Kết quả thống<br /> k được đ{nh gi{ bằng phần mềm SPSS 22.0<br /> (Statistical Product and Services Solutions).<br /> Độ thấm tương đối của thuốc được tính<br /> như sau: C (µg/cm2) = (<br /> <br /> C1 x V)/S1<br /> <br /> C: Tính thấm tương đối (µg/cm2)<br /> C1: Nồng độ thuốc trong dịch ruột (µg/ml) =<br /> [ ATB (lô thuốc) – ATB (lô trắng)] x<br /> Cchuẩn/Achuẩn<br /> V: Thể tích dịch ruột thu được (ml)<br /> S: Diện tích ruột (cm2) = (chiều dài ruột x<br /> đường kính ruột) x 3,14<br /> Thử nghiệm độ hòa tan hệ SMEDDS-CP<br /> Hệ SMEDDS-CP được đ{nh gi{ sơ bộ<br /> khả năng phóng thích CP, so s{nh với viên<br /> đối chiếu bằng thử nghiệm hòa tan trong 2<br /> môi trường pH 1,2 và pH 6,8. Sử dụng 900<br /> ml môi trường ở nhiệt độ 37 oC, thiết bị<br /> cánh khuấy tốc độ 100 vòng/phút. SMEDDSCP được đóng v|o nang cứng. Trong suốt<br /> quá trình thử nghiệm, 5 ml mẫu thử được<br /> lấy ở c{c thời điểm 15, 30, 45 v| 60 phút để<br /> định lượng v| thay thế bằng 5 ml môi<br /> trường đệm mới.<br /> <br /> 547<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> KẾT QUẢ<br /> <br /> pha dầu để khảo sát hệ t{ dược tiềm năng.<br /> <br /> Nghiên cứu bào chế hệ vi tự nhũ<br /> <br /> Với chất diện hoạt, độ tan của CP trong<br /> <br /> Khảo sát độ tan của CP trong một số m i<br /> trường pH và vcác tá dược tiềm năng tạo h<br /> vi tự nhũ<br /> <br /> Labrasol > Kolliphor HS15 > Tween 80 ><br /> <br /> Kết quả khảo s{t độ tan của CP trong<br /> <br /> (Hydrophilic-Lipophilic Balance) cao cho<br /> <br /> một số môi trường pH (hình 1) v| trong c{c<br /> <br /> Span 80 > Cremophor RH 40 > Tween 20.<br /> Nhìn chung, các chất diện hoạt có hệ số HL<br /> khả năng hòa tan CP tốt hơn.<br /> <br /> t{ dược tiềm năng tạo hệ vi tự nhũ (hình 2)<br /> <br /> Với chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ<br /> <br /> cho thấy trong số c{c pH khảo s{t, CP tan<br /> <br /> tan, kết quả khảo s{t cho thấy Trancutol HP<br /> <br /> nhiều trong pH 1,2 v| tan ít hơn trong c{c<br /> <br /> có khả năng hòa tan CP cao nhất trong các<br /> <br /> pH kh{c. Môi trường pH 1,2 được chọn l|m<br /> <br /> chất diện đồng diện hoạt v| chất trợ tan<br /> <br /> môi trường định lượng trong các nghiên cứu<br /> <br /> khảo s{t. Do đó, Transcutol HP được dùng<br /> <br /> tiếp theo. Môi trường pH 7,4 có độ tan nhỏ<br /> <br /> làm chất trợ tan trong hệ SMEDDS chứa CP.<br /> <br /> nhất và theo thực nghiệm thì có độ truyền<br /> <br /> n cạnh đó, Labrafil 1994 CS v| Labrafil<br /> <br /> qua nhỏ nhất nên chọn l|m dung môi tạo vi<br /> <br /> 2125 CS l| c{c chất đồng diện hoạt dù khả<br /> <br /> nhũ tương trong c{c thử nghiệm s|ng lọc độ<br /> <br /> năng hòa tan CP không cao nhưng do có gi{<br /> <br /> bền của hệ vi nhũ tương.Với pha dầu, kết<br /> <br /> trị HL<br /> <br /> quả cho thấy độ tan của CP trong Capryol<br /> <br /> đồng diện hoạt để khảo s{t c{c thử nghiệm<br /> <br /> 90 > Capmul MCM > Maisine > Labrafac.<br /> <br /> tiếp theo.<br /> <br /> cao n n cũng được chọn l|m chất<br /> <br /> Capryol 90 v| Capmul MCM được chọn l|m<br /> <br /> Hình 1: Độ tan của CP trong các dung dịch đệm pH kh{c nhau<br /> <br /> 548<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br />