Nghiên cứu in silico khả năng gắn kết của các chất trên các protein củ virus zika

Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> NGHIÊN CỨU IN SILICO KHẢ NĂNG GẮN KẾT CỦA CÁC CHẤT<br /> TR N C[C PROTEIN CỦ VIRUS ZI<br /> Huỳnh Thị Kim Chi*, Nguyễn Thụy Việt Phương*<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Zika là virus nguy hiểm gây nên tật đầu nhỏ và hội chứng Guillain-Barré làm tê liệt thần kinh ở<br /> người lớn hoặc thậm chí tử vong. Năm 2016, Zika l|m h|ng triệu người mắc bệnh và hàng chục người tử vong<br /> trên thế giới. Tuy nhiên, chưa có thuốc đặc trị n|o được FDA chấp thuận trong điều trị bệnh o virus Zika g}y ra.<br /> L nh v c nghiên cứu thuốc mới với s trợ gi p m{y t nh đ gi p t m kiếm nhanh c{c chất có tiềm năng ức chế tốt<br /> virus v a giảm chi ph v| n}ng cao hiệu quả c a nghiên cứu. Do đó, đề tài được th c hiện với định hướng t m ra<br /> c{c chất có tiềm năng ức chế tốt virus.<br /> Mục tiêu: Chọn lọc c{c chất có khả năng gắn kết tốt trên protein c a virus Zika.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu l| c{c protein đ ch NS1, NS2B-NS3, NS3,<br /> NS5 và các ligand thuộc nhóm chất đang thử nghiệm kháng virus Zika và nhóm chất tiềm năng t thiên nhiên.<br /> Qu{ tr nh gắn kết phân tử molecular ocking cho ligan trên protein được th c hiện bằng phần mềm AutoDock<br /> Vina phiên bản 1.2.2. Vị trí gắn được x{c định t<br /> liệu th c nghiệm hoặc phư ng ph{p ocking m . Đ{nh gi{<br /> kết quả a trên năng lượng gắn kết điểm số ocking v| ph}n t ch tư ng t{c gi a protein v| ligan .<br /> Kết quả: Cấu trúc c a c{c protein được chọn là NS1 (Pdb id: 5K6K), NS2B-NS3 (Pdb id: 5GJ4), NS3 (Pdb<br /> id: 5MFX, 5GJB), NS5 (Pdb id: 5KQR, 5WXB). Ở nhóm các chất đang thử nghiệm kháng virus Zika, kết quả<br /> tư ng đối phù hợp với th c nghiệm. Ở nhóm chất tiềm năng t thiên nhiên, các chất có năng lượng gắn kết tốt là<br /> Geraniin (-11,1 kcal.mol-1) và Epigallocatechin gallat (-9,2 kcal.mol-1 trên protein NS5 P i 5KQR . Protein<br /> NS5 được xem l| protein th ch hợp cho c{c chất gắn kết tốt. Sau khi lọc qua quy luật 5 Lipinski, Epigallocatechin<br /> gallat là chất thỏa mãn các tiêu chí c a quy luật trên.<br /> Kết luận: Kết quả thu được góp phần vào quá trình nghiên cứu thuốc kháng virus Zika.<br /> Từ khóa: virus Zika, in silico, gắn kết ph}n tử, molecular ocking, khả năng gắn kết<br /> <br /> ABSTRACT<br /> IN SILICO PROTEINS BINDING STUDY OF COMPOUNDS FOR ANTI-ZIKA VIRUS AGENT<br /> Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thuy Viet Phuong<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 6-12<br /> Background and Objectives: Zika is a dangerous virus that causes minor headaches and the Guillain-Barré<br /> syndrome (adult neurological syndrome) or even fatal. In 2016, there were millions of illness and dozens of deaths<br /> worldwide caused by Zika virus. However, there is currently no vaccine or FDA-approved effective drug for Zika<br /> infection. In addition, the field of Computer-Aided Drug Discovery is growing, helping to reduce costs and<br /> improve research efficiency in identification of potential inhibitors for the virus. Taking altogether, the study was<br /> carried out with the aim of selecting a good binding agent for Zika virus, leading to the design of potential drug for<br /> the treatment of Zika virus.<br /> Method: Initially, the target proteins, namely NS1, NS2B-NS3, NS3, NS5 were selected and the ligands<br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Thụy Việt Phương ĐT 0919 52 0708<br /> <br /> 6<br /> <br /> Email: ntvphuong@ump.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> were taken from the groups that are testing anti-Zika activity and the natural compounds. The binding sites of<br /> each protein target were then identified through experimental crystallised structures or blind docking on protein.<br /> Virtual screening of ligands is carried out using AutoDock Vina software (version 1.1.2) based on molecular<br /> docking of ligands on each protein of the virus. The potential inhibitors were selected in terms of the binding<br /> affinities (or docking scores) and the interactions between the protein and the ligands.<br /> Results: The structures of target proteins were selected, namely NS1 (Pdb id: 5K6K), NS2B-NS3 (Pdb id:<br /> 5GJ4), NS3 (Pdb id: 5MFX, 5GJB), NS5 (Pdb id: 5KQR, 5WXB). The results of the group of substances testing<br /> anti-Zika activity were relatively consistent with the experiment. With the group of natural compounds, wellbound substances were Geraniin (-11,1 kcal.mol-1), Epigallocatechin gallate (-9,2 kcal.mol-1), Nimbolide (-8,6<br /> kcal.mol-1) and Nasarin (-8,6 kcal.mol-1) for NS5 protein (Pdb id: 5KQR), Chebulagic acid (-10,2 kcal.mol-1) for<br /> NS1 protein (Pdb id: 5K6K). As the result, Epigallocatechin gallat satisfied the criteria of the Lipinski 5 rules<br /> which was selected as the potential inhibitors of Zika virus.<br /> Conclusion: The results of this study contributed to the research and development of Zika's antiviral drug.<br /> Key words: Zika virus, in silico, molecular docking, binding ability<br /> hung ọc ở ã hóa cho ột polyprotein và<br /> MỞ ĐẦU<br /> sau ó phân cắt thành capsid (C), protein vỏ<br /> Trong nh ng n<br /> g n }y, virus Zi a<br /> (M, E) và 7 protein không c u trúc (NS) là NS1,<br /> (ZIKV) ã trở thành mối lo ngại chung của<br /> NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B và NS5(1) Trong<br /> toàn c u n cạnh c{c ệnh ch như sốt xu t<br /> ó, các protein NS1, NS3, NS5 và vùng trung<br /> huy t hay ệnh o virus E o a g}y ra Th o Tổ<br /> gian NS2B-NS3 là nh ng mục ti u t{c ộng cho<br /> chức Y T Th giới, n<br /> 2016 có hoảng 3-4<br /> khám phá thuốc kháng virus Zika do vai trò<br /> triệu người nhiễm virus Zika trên toàn th<br /> quan trọng của các protein này trong quá trình<br /> giới, chủ y u ở Brazi (có 1,482,701 người<br /> bệnh sinh v| nh}n ôi của virus(3, 6,16-18). Protein<br /> nhiễ virus Zi a, trong ó, có 4,783 người<br /> NS1 tham gia vào nhiều giai oạn của chu kỳ<br /> mắc chứng<br /> u nhỏ v| 76 người tử vong)(7).<br /> phát triển của virus bao gồm sao chép virus,<br /> Virus Zika lây truyền chủ y u thông qua muỗi<br /> tham gia phản ứng miễn d ch và bệnh sinh của<br /> ốt(7). Người b nhiễ ZIKV thường không có<br /> virus(17). Protein NS3 là thành ph n thi t y u<br /> triệu chứng hoặc có các triệu chứng nhẹ như:<br /> trong sự sao chép của virus và hình thành các<br /> sốt, phát ban da, viêm k t mạc, au cơ, hớp,<br /> phức hợp màng với các protein của virus<br /> mệt mỏi, au<br /> u, chóng mặt, suy nhược,<br /> khác(3,6,16). Vùng trung gian NS2B-NS3 r t c n<br /> thỉnh thoảng có au họng và ho(7). Nh ng<br /> thi t cho qu{ trình nh}n ôi po yprot in của<br /> triệu chứng này có thể o |i 2-7 ng|y(7). Tuy<br /> virus(3). NS3 gồm NS3 protease ch u trách nhiệm<br /> nhiên, ZIKV là một trong các nguyên nhân<br /> cho sự phân cắt của prot in capsi C v| NS3<br /> gây ra chứng tật<br /> u nhỏ và hội chứng<br /> helicase thể hiện hoạt<br /> ộng nucleosid<br /> Guillain-Barré (hội chứng làm tê liệt th n kinh<br /> triphosphatase nội tại, cung c p n ng ượng tạo<br /> ở người lớn) có thể dẫn n tử vong(7). Ngoài<br /> iều kiện sao chép bộ gen của virus cùng với<br /> ra, ZIKV cũng i n quan n các v n ề khác<br /> ARN polymerase (NS5)(3) NS5 óng vai trò quan<br /> như sẩy thai, thai ch t ưu v| c{c<br /> tật bẩm<br /> trọng trong qu{ trình nh}n ôi của virus(18).<br /> sinh khác(7) Tuy nhi n,<br /> n nay vẫn chưa có<br /> Quá trình chọn lọc các ch t trên máy tính<br /> thuốc v| vaccin ặc tr n|o ược FDA ch p<br /> hay sàng lọc ảo ược sự quan tâm của nhiều nhà<br /> thuận trong iều tr bệnh do ZIKV(7).<br /> nghiên cứu o ưu iể | ti t iệ thời gian v|<br /> Zi a | virus thuộc họ Flaviviridae, có c u trúc<br /> chi ph (11) S|ng ọc ảo gi p việc chọn ọc ột số<br /> gen gồm ARN sợi ơn, ương t nh |i hoảng<br /> hợp ch t tiề n ng t<br /> ột ượng lớn c{c hợp<br /> 10,8 bp với hai vùng không ã hóa 5 v| 3 ,<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> 7<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> ch t thông qua khả n ng gắn k t của c{c ch t<br /> tr n c{c prot in ục ti u của virus(11) T nh n<br /> nay, cả trong v| ngo|i nước chỉ có ột v|i<br /> nghiên cứu trong ĩnh vực n|y ược thực hiện<br /> trên virus Zika(2,4,5,8-10,12,14,15). T tình trạng c p thi t<br /> trong việc tìm ki m nh ng thuốc có khả n ng ức<br /> ch loại virus nguy hiể n|y ồng thời k t hợp<br /> các lợi ích của quá trình sàng lọc ảo v| tận ụng<br /> c{c nguồn ch t tự nhi n ở Việt Na , ề t|i ược<br /> thực hiện với mục tiêu chính là chọn lọc ược<br /> các hợp ch t tự nhi n có hả n ng gắn k t tốt với<br /> virus Zika có thể dẫn n ức ch virus. Nh ng<br /> ch t này có thể ược sử dụng v|o nghi n cứu<br /> ch t khởi nguồn giúp cho việc nh hướng tổng<br /> hợp và thi t k các thuốc iều tr bệnh do virus<br /> Zika gây ra.<br /> <br /> ĐỐI TƢỢNG-PHƢƠNGPH[P NGHI NCỨU<br /> Đối tượng nghiên cứu của ề tài là protein<br /> NS1, NS3, NS5 và vùng trung gian NS2B-NS3 (là<br /> nh ng prot in óng vai trò quan trọng trong<br /> qu{ trình nh}n ôi của virus) ược lựa chọn |<br /> prot in ch v| c{c igan | nh ng ch t thuộc 2<br /> nhó ch t: nhó ch t ang thử nghiệm kháng<br /> virus Zika và nhóm ch t tiề n ng h{c t thiên<br /> nhiên có khả n ng h{ng virus Zi a<br /> Sàng lọc ảo (virtual screening) dựa trên<br /> phương pháp gắn kết phân tử (molecular<br /> docking)<br /> Phương ph{p gắn k t prot in v| igan ược<br /> thực hiện bằng chương trình AutoDoc Vina<br /> (version 1.1.2)(13) Prot in ược gi cố nh và<br /> ligand có thể di chuyển ể gắn k t. C u trúc<br /> không gian ba chiều của c{c prot in ược tải t<br /> ng}n h|ng cơ sở d liệu protein (Protein data<br /> bank PDB: http://www.rcsb.org/). Trong ngân<br /> hàng này có 35 c u tr c i n quan n protein<br /> ch của virus Zika. C u trúc mỗi loại protein<br /> ch NS1, NS3, NS5 v| NS2B-NS3 sử dụng trong<br /> nghiên cứu sẽ ược lựa chọn dựa tr n ộ phân<br /> giải v| igan ồng k t tinh với protein là nh ng<br /> ch t có khối ượng phân tử nhỏ (< 500 Dalton).<br /> D liệu ligand gồm 26 ch t ược chia làm 2<br /> nhóm chính: nhóm ch t ang thử nghiệm kháng<br /> <br /> 8<br /> <br /> virus Zika và nhóm ch t tiề n ng t thiên<br /> nhiên kháng virus. C u trúc ba chiều của các<br /> igan<br /> ược<br /> tải<br /> về<br /> t<br /> Pubchem<br /> (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).<br /> Nhóm ch t ang thử nghiệm kháng virus<br /> Zika gồm 9 hợp ch t, là các thuốc ã ược FDA<br /> ch p nhận trong iều tr nhiều loại bệnh v| ang<br /> ược nghiên cứu khả n ng h{ng virus Zi a<br /> (gồm Niclosamid, PHA 690509, Emricasan,<br /> Sofosbuvir, Lovastatin, Clofazimin, Ribavirin, 5Fluorouracil và Kitasamycin).<br /> Nhóm ch t tiề n ng t thiên nhiên kháng<br /> virus gồm 17 hợp ch t t thi n nhi n ã ược<br /> chứng minh có khả n ng h{ng nhiều loại virus<br /> như virus c , vi<br /> gan B, vi<br /> gan C, sốt xu t<br /> huy t,… gồm Nimbin, Baicalein, Quercetin,<br /> Narasin, Acid Chebulagic, Acid gallic,<br /> Epigallocatechin gallat, Curcumin, Catechin,<br /> Epicatechin, Chrysin, Epiafzelechin, Coumarin,<br /> Geraniin, Apigenin, Nimbolid, Chalcon).<br /> Qu{ trình chọn ọc c{c ch t ược thực hiện<br /> dựa trên quá trình gắn k t phân tử (molecular<br /> docking) các ligand vào phân tử protein mục<br /> ti u, sử ụng ph n mềm Autodock Vina version<br /> 1.1.2 (Autodock Tools 1.5.6). Các c u trúc protein<br /> sau hi ược tải về t ngân hàng d liệu Protein<br /> Data Bank loại nước và thêm hydro vào c u trúc<br /> bằng Auto oc Too s v| ưu ưới dạng *.pdbqt.<br /> K t quả docking là các c u dạng của ligand và v<br /> trí gắn của ligand vào protein. Ti n hành phân<br /> tích v trí gắn của c{c igan trong cơ sở d liệu<br /> trên t ng protein 5K6K, 5MFX, 5GJB, 5KQR,<br /> 5WXB, 5GJ4, sau ó x{c nh v trí ligand gắn k t<br /> và nh ng acid amin trên protein tạo nên vùng<br /> gắn k t cũng như nh ng aci a in óng vai trò<br /> quan trọng trong qu{ trình tương t{c N ng<br /> ượng gắn k t càng th p biểu th khả n ng gắn<br /> k t của igan v|o prot in ch c|ng tốt. Phân<br /> t ch tương t{c gi a ligand và protein mục tiêu<br /> ược thực hiện dựa vào liên k t hy ro, tương t{c<br /> vòng thơ π-π, i n t van der Waals, tương t{c<br /> kỵ nước, tương t{c tĩnh iện... sử dụng ph n<br /> mềm<br /> BIOVIA<br /> Discovery<br /> studio<br /> 2016<br /> (http://accelrys.com/products).<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> KẾT QUẢ<br /> Protein mụ<br /> n<br /> <br /> êu<br /> <br /> ị<br /> <br /> ắn ủ<br /> <br /> n<br /> <br /> ên<br /> <br /> Dựa v|o vai trò quan trọng của c{c prot in<br /> NS1, NS3, NS5 và vùng trung gian NS2B-NS3<br /> trong qu{ trình ph{t triển, nh}n ôi v| g}y ệnh<br /> của virus Zi a(3,6,16-18), c{c prot in n|y ược lựa<br /> chọn cho nghiên cứu ch t có khả n ng gắn k t<br /> tốt với virus Zi a ược liệt kê ở Bảng 1.<br /> Đối với hai prot in có c u tr c ồng t tinh:<br /> NS3 (P i : 5MFX, 5GJB), NS5 (P i : 5KQR,<br /> 5WXB) v tr gắn t với igan | v tr của<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> igan trong c u tr c ồng k t tinh sao cho vùng<br /> gắn k t chứa các acid amin quan trọng, ligand<br /> ồng k t tinh và các acid amin xung quanh cách<br /> ligand một khoảng 5 Å(14).<br /> Đối với c{c prot in ục ti u còn ại, hông<br /> có c u tr c ồng<br /> t tinh như: NS1(P<br /> i :<br /> 5K6K) v| NS2B-NS3 (P<br /> i : 5GJ4), sử ụng<br /> phương ph{p oc ing<br /> ể x{c nh các v trí<br /> gắn k t trên mỗi prot in Phương ph{p oc ing<br /> chọn ựa v tr gắn t ưu ti n ựa tr n số<br /> ượng igan gắn v|o v tr ó K t quả c{c v tr<br /> gắn t ược chọn trình |y trong Bảng 1<br /> <br /> Bảng 1: Số lượng, mã protein (Pdb id v| vị tr gắn kết được chọn v| c{c aci amin quan trọng cho tư ng t{c<br /> Tên<br /> <br /> Số lượng mã Mã protein sử Độ phân giải<br /> protein<br /> dụng<br /> (Å)<br /> <br /> ượ<br /> er<br /> <br /> NS1<br /> <br /> NS3<br /> <br /> NS5<br /> <br /> NS2B-NS3<br /> <br /> 4<br /> <br /> 5K6K<br /> <br /> 1,89<br /> <br /> ư<br /> e<br /> <br /> e<br /> v rp<br /> Pro196, Gly197, Lys200, Thr201,<br /> Gln455, Gly458, Arg459, Gln462<br /> <br /> Ile21, Trp201<br /> <br /> 1,6<br /> <br /> 5GJB<br /> <br /> 1,7<br /> <br /> Phe326, Ser329, Asp335, Tyr473<br /> <br /> Ser329, Asp335<br /> <br /> 5KQR<br /> <br /> 1,33<br /> <br /> Glu34, Val35, Arg57, Lys182,<br /> Ser212, Arg213, Thr216, Glu218<br /> <br /> Lys182, Ser212, Glu218<br /> <br /> 5WXB<br /> <br /> 1,76<br /> <br /> Glu38, Arg41, Leu44, Lys45, Arg57,<br /> Arg84, Val114<br /> <br /> Arg41, Arg84<br /> <br /> 5GJ4<br /> <br /> 1,84<br /> <br /> Leu31, Ser33, Thr34, Gln35, Gly61,<br /> Pro102, Gly103<br /> <br /> Ser33, Gln35, Gly61,<br /> Gly103<br /> <br /> 15<br /> <br /> Kết quả docking<br /> <br /> Nhóm các chất đang thử nghiệm kháng virus Zika<br /> Điểm số docking của các ch t ao ộng<br /> trong khoảng t -4,2 kcal.mol-1 n -9,5 kcal.mol-1<br /> (Bảng 2) Trong ó, C o azi in, E ricasan,<br /> Kitasa ycin có n ng ượng gắn k t hoảng -7,0<br /> kcal.mol-1 n -9,0 kcal.mol-1, ược x<br /> | gắn<br /> t h{ tốt K t hợp với ph}n t ch tương t{c gi a<br /> c{c igan v| prot in ục ti u, cho th y nh ng<br /> ch t n|y có hả n ng gắn v|o ch t{c ộng với<br /> {i ực gắn t trung ình n tốt K t quả n|y phù<br /> hợp với<br /> iệu thực nghiệ vì }y | nh ng<br /> ch t ã ược ghi nhận | có hả n ng h{ng<br /> virus Zi a v| ang ược ưa v|o thử nghiệm<br /> hoạt tính sinh học ở nhiều giai oạn h{c nhau<br /> (nồng ộ hiệu quả EC50 v| nồng ộ ức ch 50<br /> virus IC50 thu thập t thực nghiệ<br /> ược trình<br /> |y trong Bảng 2, ngoại tr C o azi in c{c gi{ tr<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br /> s<br /> <br /> 5MFX<br /> 10<br /> <br /> 7<br /> <br /> r<br /> <br /> Thr201, Arg459<br /> <br /> n|y vẫn chưa ược công ố) Trong số c{c ch t<br /> tr n, C o azi in | ch t có hả n ng gắn k t tốt<br /> nh t tr n prot in NS1 (thể hiện qua n ng ượng<br /> gắn k t th p nh t -9,5 kcal.mol-1 v| tạo thành liên<br /> k t hydro với acid amin Ile21, tương t{c vòng<br /> thơ π-π với Trp201 v| tương t{c ỵ nước với<br /> acid amin Ala194); Kitasamycin gắn k t tốt v|o<br /> NS2B-NS3 (-8,0 kcal.mol-1, tạo thành liên k t<br /> hydro với acid amin Thr60, Glu62, G u66, v|<br /> Lys107); hay Emricasan gắn tốt với protein NS3<br /> (-8,8 kcal.mol-1, tạo liên k t hydro với Lys200,<br /> Thr201, Arg202, Asn417, Arg459 và Arg462).<br /> <br /> Nhóm các chất tiềm năng từ thiên nhiên kháng<br /> các virus<br /> K t quả docking của các ch t ược trình bày<br /> trong Bảng 3, với iểm số oc ing ao ộng t 5,0 kcal.mol-1 n -11,0 kcal.mol-1 Trong ó c{c<br /> ch t Geraniin, Acid chebulagic, Epigallocatechi<br /> <br /> 9<br /> <br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018<br /> <br /> Nghiên cứu Y học<br /> <br /> gallat, Nimbolid, Nasarin, Baicalein và Quercetin<br /> có iểm số docking trong khoảng t -7 kcal.mol-1<br /> n -11 kcal.mol-1 ược xem là gắn khá tốt trên<br /> protein. Các ch t còn lại có khả n ng gắn k t vào<br /> prot in nhưng với iểm số docking th p hơn (-5<br /> kcal.mol-1 n -7 kcal.mol-1) T<br /> t quả gắn t<br /> của nh ng ch t trong nhóm ch t tiề n ng t<br /> thiên nhiên, NS5 (Pdb id: 5KQR) là protein<br /> thường gắn k t với các ch t tốt hơn so với nh ng<br /> <br /> protein còn lại. Xét trên t ng protein, ch t có<br /> iểm số docking tốt nh t trong nhóm các ch t<br /> tiề n ng t thi n nhi n | G raniin hi tương<br /> tác với NS5 (-11,1 kcal.mol-1) v| cũng | ch t có<br /> khả n ng gắn k t tốt với cả 4 protein NS1, NS2BNS3, NS3, NS5. Ch t này tạo liên k t hydro với 6<br /> acid amin là Ser56, Thr104, Lys105, Gly109,<br /> S r150, Lys182 v| hình th|nh tương t{c ỵ nước<br /> với acid amin Lys105 và His110.<br /> <br /> Bảng 2 Năng lượng gắn kết (kcal.mol-1) c a nhóm các chất đang thử nghiệm kháng virus Zika (chất cho điểm số<br /> docking tốt được in đậm)<br /> STT<br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> <br /> TÊN<br /> Clofazimin<br /> Emricasan<br /> Lovastatin<br /> Sofosbuvir<br /> Niclosamid<br /> PHA-690509<br /> 5-fluorouracil<br /> Ribavirin<br /> Kitasamycin<br /> <br /> NS1<br /> 5K6K<br /> -9,5<br /> -7,1<br /> -6,3<br /> -7,5<br /> -5,8<br /> -6,3<br /> -5,0<br /> -6,1<br /> -9,0<br /> <br /> 5MFX<br /> -7,6<br /> -8,0<br /> -7,2<br /> -6,3<br /> -6,6<br /> -6,5<br /> -5,3<br /> -6,7<br /> -7,6<br /> <br /> NS3<br /> 5GJB<br /> -7,1<br /> -5,3<br /> -6,5<br /> -5,8<br /> -5,8<br /> -5,6<br /> -4,2<br /> -5,5<br /> -6,5<br /> <br /> NS5<br /> 5KQR<br /> -9,2<br /> -8,8<br /> -7,6<br /> -7,3<br /> -7,2<br /> -6,9<br /> -5,5<br /> -4,7<br /> -8,7<br /> <br /> 5WXB<br /> -6,8<br /> -7,0<br /> -5,6<br /> -6,2<br /> -5,7<br /> -6,0<br /> -4,8<br /> -5,7<br /> -6,3<br /> <br /> lệ<br /> <br /> NS2B-NS3<br /> IC50 (µM) EC50 (µM)<br /> 5GJ4<br /> -7,9<br /> -7,3<br /> 0,1 - 0,9<br /> -6,3<br /> 20,7 ± 8,6<br /> -7,8<br /> 1-5<br /> -6,5<br /> 0,37<br /> -6,6<br /> 1,72<br /> -4,6<br /> 14,3<br /> -6,3<br /> 35<br /> -8,0<br /> 41,7 ± 10,1<br /> <br /> ả<br /> (2)<br /> (12)<br /> (5)<br /> (2)<br /> (12)<br /> (12)<br /> (12)<br /> (10)<br /> (4)<br /> <br /> Bảng 3: Năng lượng gắn kết c a nhóm các chất tiềm năng t thiên nhiên (kcal.mol-1 với chất cho điểm số<br /> docking tốt được in đậm<br /> STT<br /> <br /> TÊN<br /> <br /> 1<br /> 2<br /> 3<br /> 4<br /> 5<br /> 6<br /> 7<br /> 8<br /> 9<br /> 10<br /> 11<br /> 12<br /> 13<br /> 14<br /> 15<br /> 16<br /> 17<br /> <br /> NS1<br /> <br /> NS5<br /> <br /> NS2B-NS3<br /> <br /> 5MFX<br /> <br /> 5GJB<br /> <br /> 5KQR<br /> <br /> 5WXB<br /> <br /> 5GJ4<br /> <br /> Geraniin<br /> Acid chebulagic<br /> Epigallocatechingallat<br /> Nimbolid<br /> Nasarin<br /> Baicalein<br /> Epicatechin<br /> Nimbin<br /> Chalcon<br /> Acid gallic<br /> Chrysin<br /> Coumarin<br /> <br /> -11,0<br /> -10,2<br /> -8,8<br /> -7,0<br /> -7,9<br /> -7,4<br /> -7,6<br /> -7,5<br /> -6,1<br /> -5,4<br /> -7,5<br /> -7,2<br /> <br /> -8,2<br /> -8,3<br /> -9,5<br /> -7,1<br /> -8,3<br /> -8,0<br /> -6,0<br /> -7,5<br /> -6,0<br /> -6,2<br /> -7,4<br /> -5,9<br /> <br /> -10,7<br /> -6,7<br /> -7,1<br /> -6,5<br /> -6,5<br /> -6,3<br /> -6,0<br /> -4,9<br /> -5,3<br /> -4,7<br /> -6,2<br /> -5,2<br /> <br /> -11,1<br /> -9,6<br /> -9,2<br /> -8,6<br /> -8,6<br /> -7,7<br /> -7,7<br /> -6,8<br /> -6,6<br /> -6,3<br /> -5,5<br /> -5,5<br /> <br /> -10,6<br /> -7,7<br /> -6,8<br /> -6,5<br /> -7,2<br /> -6,5<br /> -6,6<br /> -6,0<br /> -5,7<br /> -5,5<br /> -5,9<br /> -5,5<br /> <br /> -9,8<br /> -8,6<br /> -7,6<br /> -8,3<br /> -7,2<br /> 7,8<br /> -7,2<br /> -7,7<br /> -6,9<br /> -5,7<br /> -7,5<br /> -5,5<br /> <br /> Curcumin<br /> Quercetin<br /> Epiafzelechin<br /> Apigenin<br /> Catechin<br /> <br /> -6,1<br /> -8,0<br /> -6,8<br /> -7,2<br /> -7,5<br /> <br /> -5,9<br /> -8,1<br /> -7,5<br /> -8,0<br /> -7,1<br /> <br /> -5,2<br /> -6,1<br /> -5,9<br /> -5,9<br /> -5,4<br /> <br /> -5,4<br /> -7,3<br /> -7,0<br /> -7,5<br /> -7,3<br /> <br /> -6,2<br /> -6,8<br /> -6,1<br /> -6,6<br /> -5,4<br /> <br /> -5,8<br /> -8,1<br /> -7,1<br /> -7,6<br /> -7,7<br /> <br /> Ngoài Geraniin, các ch t Acid chebulagic,<br /> Epigallocatechingallate, Nimbolid, Nasarin cũng<br /> có khả n ng gắn k t tốt với c{c prot in, ặc biệt<br /> là với protein NS5 (thể hiện qua n ng ượng gắn<br /> <br /> 10<br /> <br /> NS3<br /> <br /> 5K6K<br /> <br /> k t khoảng -8,6 kcal.mol-1<br /> n -9,6 kcal.mol-1).<br /> Ph}n t ch tương t{c gi a các ch t với các protein<br /> ều nhận th y các ch t gắn tốt trong khoang<br /> gắn, tương t{c với các protein thông qua các việc<br /> <br /> Chuyên Đề Dƣợc<br /> <br />