Nghiên cứu tổng hợp piperaquin, thành phần của thuốc chống sốt rét tái phát -Artekin

T¹p chÝ Hãa häc, T. 43 (3), Tr. 357 - 360, 2005<br /> <br /> <br /> Nghiªn cøu tæng hîp piperaquin, thµnh phÇn cña<br /> thuèc chèng sèt rÐt t¸i ph¸t-Artekin<br /> §Õn Tßa so¹n 17-9-2004<br /> NguyÔn V¨n Hïng, NguyÔn V¨n TuyÕn<br /> ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v& C«ng nghÖ ViÖt Nam<br /> <br /> <br /> Summary<br /> Plasmodium falciparum malaria remains a serious endemic disease in many parts of the<br /> world. It is estimated that 120 million cases occur worldwide each year, causing over one million<br /> deaths. The problem has been compounded by the emergence of strains of P. falciparum resistant<br /> to virtually all antimalarial agents. Resistance to chloroquine has now spread to almost all areas<br /> where malaria is endemic. Chloroquine-resistant strains are typically cross resistant to all drugs<br /> of relative chemical structure, and therefore the need for finding new molecules with novel modes<br /> of action is urgent. In an effort to discover active compounds against the chloroquine resistant<br /> malaria, several bis(quinolyl)piperazines such as piperaquine (13,228RP) have been reported.<br /> Piperaquine has been effectively used in combination with dihydroartemisinin for treatment of the<br /> CQ-resistant malaria in Vietnam. However, Vietnam is still dependent upon the import of this<br /> compound. In this article we report the synthesis of piperaquine in order to come self-sufficient<br /> for anti-malarial drugs.<br /> <br /> <br /> I - Më ®Çu bÖnh sèt rÐt c ng trë nªn nguy hiÓm. V× thÕ,<br /> viÖc t×m kiÕm c¸c thuèc chèng sèt rÐt chèng t¸i<br /> BÖnh sèt rÐt ë ng êi l c¨n bÖnh nguy hiÓm, ph¸t ® îc quan t©m ®Æc biÖt cña c¸c nh khoa<br /> g©y ra chñ yÕu bëi kÝ sinh trïng Plasmodium häc trong n íc v quèc tÕ [5 - 7]. Tõ nh÷ng nç<br /> falciparum. Theo th«ng kª cña tæ chøc y tÕ thÕ lùc ®ã, c¸c nh khoa häc ®K ph¸t hiÖn c¸c hîp<br /> giíi (WHO), h ng n¨m cã kho¶ng 120 triÖu chÊt bis-quinolin [8, 9] (piperaquin, hi®roxyl<br /> ng êi m¾c bÖnh sèt rÐt v kho¶ng mét triÖu piperaquin, dicloquinazin) (h×nh 1) cã ho¹t tÝnh<br /> ng êi chÕt, chñ yÕu l trÎ em. Do kh¶ n¨ng l©y chèng sèt rÐt trªn dßng kÝ sinh trïng kh¸ng<br /> lan cao nªn bÖnh sèt rÐt trë nªn v« cïng nguy chloroquin rÊt cao. Ngo i ra c¸c hîp chÊt bis-<br /> hiÓm, ®Æc biÖt l ë c¸c n íc chËm ph¸t triÓn. quinolin cã thêi gian ho¹t ®éng d i v Ýt ®éc nªn<br /> Theo thèng kª, ë n íc ta cã kho¶ng 40 triÖu d©n ® îc sö dông hiÖu qu¶ ch÷a bÖnh sèt rÐt t¸i<br /> sèng trong vïng sèt rÐt, kho¶ng trªn 11,5 triÖu ph¸t. Thuèc chèng t¸i ph¸t Artekin cã th nh<br /> ng êi m¾c bÖnh sèt rÐt v cã h ng ng n ng êi phÇn l ®ihi®roartemisinin, piperaquin ®K ® îc<br /> bÖnh chÕt h ng n¨m. MÆc dï c¸c thuèc chèng ViÖn Sèt rÐt Ký sinh trïng v C«n trïng Trung<br /> sèt rÐt truyÒn thèng quinin, cloquin, mefloquin ¬ng thö nghiÖm l©m s ng v chøng minh nã l<br /> v thuèc míi artemisinin [1 - 3] l nh÷ng thuèc mét lo¹i thuèc cã hiÖu lùc cao. Tuy nhiªn nguån<br /> chèng sèt rÐt hiÖu qu¶ ®K l m h¹n chÕ ®¸ng kÓ nguyªn liÖu n y cßn phô thuéc v o nguån ngo¹i<br /> c¨n bÖnh n y, tuy nhiªn, do viÖc sö dông thuèc nhËp tõ Trung Quèc. Nghiªn cøu tæng hîp<br /> n y qu¸ l©u v ch a hîp lÝ, ®K g©y nªn sù nhên piperaquin ®Ó chñ ®éng nguån nguyªn liÖu trong<br /> thuèc [4]. Mét sè chñng kÝ sinh trïng kh¸ng n íc l rÊt cÇn thiÕt v cÊp b¸ch. Trong b i b¸o<br /> cloroquin v mefloquin ®ang lan tr n ®K l m cho n y chóng t«i th«ng b¸o kÕt qu¶ nghiªn cøu tæng<br /> 357<br /> hîp nguyªn liÖu n y.<br /> R<br /> N N<br /> N<br /> NH O<br /> N N<br /> O<br /> O<br /> O<br /> Cl N Cl N N Cl<br /> O<br /> 3: R = H piperaquin<br /> 1: cloroquin 2: artemisinin 4: R = OH hi®roxypiperaquin<br /> <br /> <br /> N N<br /> N N N N N<br /> <br /> <br /> Cl N N Cl Cl N N Cl<br /> 5: dicloroquinazin 6: 12,494RP<br /> H×nh 1<br /> <br /> II - Thùc nghiÖm 3,16 (2H, dt, J = 5,5 v 5,0 Hz, 2xN-CH); 3,13<br /> (2H, t, J = 5,0 Hz, 2xN-CH); 3,68 (2H, dt, J =<br /> Phæ céng h ëng tõ proton (500 MHz) v 4,5 v 5,5 Hz, 2xN-CH); 3,84 (2H, dt, J = 4,5 v<br /> cacbon-13 (125 MHz) ® îc ®o trªn m¸y céng 5,0 Hz, 2xN-CH); 6,84 (1H, d, J = 5,0 Hz, H-3);<br /> h ëng tõ h¹t nh©n ph©n gi¶i cao 500 MHz 7,45 (1H, dd, J = 9,0 v 2,0 Hz, H-6); 7,94 (1H,<br /> (Bruker §øc). Phæ IR ® îc ®o trªn m¸y quang d, J = 9,0 Hz, H-5), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz, H-<br /> phæ hång ngo¹i FTIR IMPACT 410 (CHLB 8), 8,14 (CHO), 8,72 (1H, d, J = 5,0 Hz, H-2).<br /> §øc). Phæ khèi l îng ® îc ®o trªn m¸y khèi 13<br /> C-NMR (125 MHz, CDCl3): (ppm) 39,7 (N-<br /> phæ MS 5989B (Hewlett Packard, Mü). CH2); 45,3 (N-CH2); 51,5 (N-CH2); 52,5 (N-<br /> Tæng hîp 7-cloro-4-{(1-N-focmylpiperazin-4- CH2); 109,3 (=CH); 121,5 (Cq); 124,5 (=CH);<br /> yl)]quinolin (9) 126,4 (=CH); 128,7 (=CH); 134,9 (Cq); 149,8<br /> (Cq); 151,7 (=CH ), 156,1 (Cq); 160,7 (CHO).<br /> Hçn hîp cña 1 g (5,05 mmol) cña 4,7-<br /> dicloro-quinolin v 0,8 ml (80%) (6 mmol) cña Tæng hîp 7-cloro-4-(piperazin-1-yl)quinolin<br /> 1-N-focmylpiperazin trong dung m«i toluen (10)<br /> ® îc ®un håi l u cho ®Õn khi ph¶n øng kÕt thóc. Hçn hîp cña 1 g (3,62 mmol) cña chÊt 9<br /> Sau ®ã hçn hîp ph¶n øng ® îc xö lý víi dung ® îc hßa tan trong 20 ml metanol v 20 ml HCl<br /> dÞch Na2CO3 (5%) v chiÕt víi diclometan nhËn (2N). Hçn hîp ph¶n øng n y ® îc ®un håi l u<br /> ® îc dung dÞch cña s¶n phÈm ph¶n øng. Dung trong kho¶ng 3 h. Sau khi ph¶n øng kÕt thóc,<br /> dÞch n y ® îc röa b»ng n íc v l m khan b»ng ® îc xö lý víi dung dÞch Na2CO3 10% v chiÕt<br /> Na2SO4. Sau ®ã nã ® îc lo¹i dung m«i ë ¸p suÊt b»ng dichlorometan. Dung dÞch s¶n phÈm ph¶n<br /> thÊp v thu ® îc 1,4 g s¶n phÈm th«. S¶n phÈm øng ® îc röa b»ng n íc, l m khan b»ng<br /> th« n y ® îc l m s¹ch trªn cét silica gel nhËn Na2SO4. Lo¹i dung m«i ë ¸p suÊt thÊp v thu<br /> ® îc 1,2 g chÊt 9 víi hiÖu suÊt 80% víi ®nc ® îc s¶n phÈm th«. S¶n phÈm th« n y ® îc l m<br /> 129,4oC. IR (KBr): 2974, 2837, 1659 (CHO), s¹ch trªn cét silica gel nhËn ® îc chÊt 9 víi hiÖu<br /> 1574, 1426, 1372, 1230, 1006 cm-1. MS m/z: suÊt 95% víi ®nc 107oC. IR (KBr): 3261 (NH),<br /> 275 [M+]. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (ppm) 2942, 2830, 2744, 1569, 1423, 1379, 1227, 870,<br /> <br /> 358<br /> 823 cm-1. MS m/z: 247 [M+]. 1H-NMR (500 CDCl3) (ppm) 1,83 (2H, q, J = 7 Hz, CH2);<br /> MHz, CDCl3): (ppm) 2,48 (NH); 3,14-3,18 2,56 (4H,t, J = 7 Hz, 2x N-CH2); 2,77 (8H, bs,<br /> (8H, m, 8xN-CH); 6,81 (1H, d, J = 5,0 Hz, H- 8x N- CH2); 2,77 (8H, bs, 8x N-CH2); 6,85 (2H,<br /> 3); 7,40 (1H, dd, J = 9,0 v 2,5 Hz, H-6); 7,93 1H, d, J = 5,0 Hz, H-3); 7,42 (2H, dd, J = 9,0<br /> (1H, d, J = 9,0 Hz, H-5), 8,02 (1H, d, J = 2,5 v 2 Hz, H-6); 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz, H-5),<br /> Hz, H-8); 8,70 (1H, d, J = 5,0 Hz, H-2), 13C- 8,04 (2H, d, J = 2,0 Hz, H-8); 8,72 (2H, d, J =<br /> NMR (125 MHz, CDCl3): (ppm) 45,9 (2xN- 5,0 Hz, H-2), 13C-NMR (125 MHz, CDCl3):<br /> CH2); 53,4 (2xN-CH2); 108,9 (=CH); 121,8 (ppm) 24,4 (CH2); 52,2 (2xN-CH2); 53,2 (2xN-<br /> (Cq); 125,1 (=CH); 126,0 (=CH); 128,7 (=CH); CH2); 56,6 (N-CH2); 109,0 (2x=CH); 121,9<br /> 134,8 (Cq); 145,0 (Cq); 151,8 (=CH) và 157,3 (2xCq); 125,2 (2x=CH); 126,1 (2x=CH); 128,9<br /> (Cq). (2x=CH); 134,9 (2xCq); 150,2 (2xCq); 151,9<br /> (2x=CH ), 157,0 (2xCq).<br /> Tæng hîp 1,3-bis{7-cloroquinolin-4-yl)<br /> piperazin-1-yl}propan (piperaquin) (3)<br /> III - KÕt qu¶ v# th¶o luËn<br /> Hçn hîp cña 1 g (4,03 mmol) cña chÊt 10 v<br /> 0,41 g (2,01 mmol) cña ®ibromopropan trong Nguyªn liÖu ®Ó tæng hîp piperaquin l 4,7-<br /> dung m«i toluen ® îc ®un håi l u cho ®Õn khi dicloquinolin (7) l chÊt s½n cã v cã thÓ ® îc<br /> kh«ng cßn nguyªn liÖu ban ®Çu. Sau ®ã hçn hîp ®iÒu chÕ trong c«ng nghiÖp. Qu¸ tr×nh tæng hîp<br /> ph¶n øng ® îc l m l¹nh v xö lý víi víi dung piperaquin (3) ® îc m« t¶ theo ®¬ ®å 1. §Ó<br /> dÞch Na2CO3 10% sau ®ã chiÕt b»ng etyl axetat. tr¸nh nhËn ® îc s¶n phÈm ng ng tô kh«ng chän<br /> Líp h÷u c¬ thu ® îc sau ®ã khan b»ng Na2SO4 läc, 4,7-dicloquinolin (7) ® îc ng ng tô víi N-<br /> v lo¹i dung m«i ë ¸p suÊt thÊp nhËn ® îc s¶n formylpiperazin (8) v nhËn ® îc s¶n phÈm<br /> phÈm th«. S¶n phÈm th« n y ® îc l m s¹ch trªn ph¶n øng l dÉn suÊt quinolin 9. Ph¶n øng<br /> cét silica gel nhËn ® îc chÊt 3 víi hiÖu suÊt ng ng tô n y ® îc nghiªn cøu ë c¸c ®iÒu kiÖn<br /> 85% víi ®nc 198oC. IR (KBr): 2942, 2819, nhiÖt ®é, dung m«i v thêi gian kh¸c nhau v<br /> 2781, 1573, 1420, 1376, 1251, 868, 821 cm-1. ®iÒu kiÖn tèi u cña ph¶n øng l ®un håi l u<br /> MS m/z: 534 [M+]. 1H-NMR (500 MHz, trong toluen ®Ó nhËn chÊt 9 víi hiÖu suÊt 80%.<br /> CHO<br /> N<br /> <br /> CHO N<br /> Cl<br /> N<br /> -HCl<br /> +<br /> Cl N N Cl N<br /> <br /> 7 H 8 9<br /> <br /> H+ H<br /> N<br /> N N<br /> <br /> N<br /> N N 1,3-dibromopropan<br /> <br /> <br /> Cl N<br /> Cl N N Cl<br /> 3 10 S¬ ®å 1<br /> 359<br />  TiÕp theo l ph¶n øng lo¹i nhãm b¶o vÖ. T¬ng, c¸c tËp thÓ Hãa Tecpen, Hãa dTîc, C«ng<br /> ViÖc nghiªn cøu lo¹i bá nhãm focmyl ® îc tiÕn nghÖ c¸c chÊt cã ho¹t tÝnh sinh häc v& Hãa h÷u<br /> h nh trong c¸c diÒu kiÖn kh¸c nhau. §iÒu kiÖn c¬ ®H hîp t¸c thùc hiÖn ®Ò t&i n&y.<br /> tèi u ® îc lùa chän l ®un håi l u trong hçn<br /> hîp MeOH/HCl (2N) v s¶n phÈm cña ph¶n øng T#i liÖu tham kh¶o<br /> n y nhËn ® îc víi hiÖu suÊt 95%.<br /> Cuèi cïng l ph¶n øng ng ng tô chÊt 10 víi 1. J. M. Liu, M. Y. Ni, J. F. Fan, Y. Y. Tu, Y.<br /> 1,3-dibromopropan ®Ó nhËn ® îc s¶n phÈm L. Wu, W. S. Chou. Acta Chim. Sin., 37, P.<br /> piperaquin (3). Ph¶n øng ® îc tiÕn h nh b»ng 129 - 141 (1979).<br /> c¸ch ng ng tô mét ® ¬ng l îng chÊt 10 víi 0,5 2. T. M. Pe, S. Tin, S. lin, H. Ye, M. Win,<br /> ® ¬ng l îng ®ibromopropan. Hçn hîp n y ® îc Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 83, P. 73<br /> ®un håi l u trong toluen trong kho¶ng thêi gian (1989).<br /> 12 h v nhËn ® îc s¶n phÈm víi hiÖu suÊt 80%. 3. China cooperative research group on quing-<br /> Tãm l¹i, sau 3 b íc ph¶n øng chóng t«i ®K haosu and its derivatives as antimalarials.<br /> ®iÒu chÕ ® îc piperaquin víi hiÖu suÊt cao tõ Clinical studies on the treatment of malaria<br /> 4,7-®icloquinolin (3). Tõ nh÷ng n¨m 80 c¸c nh with quinghaosu and its derivatives, J.<br /> khoa häc Trung Quèc ®K ® îc tæng hîp Tradit. Chin. Med., 2, P. 45 - 50 (1982).<br /> piperaquin. V× ch a cã c¸c t i liÖu tham kh¶o 4. D. Payne. Parasitol today, 3, P. 241 - 246<br /> gèc nªn chóng t«i ch a so s¸nh ® îc hiÖu qu¶ (1987).<br /> cña ph ¬ng ph¸p n y víi c¸c ph ¬ng ph¸p ®K 5. L. H. Schmidt, D. Vaughan, D. Mueller, R.<br /> th«ng b¸o tr íc ®©y, tuy nhiªn ph ¬ng ph¸p n y Crosby, R. Hamilton, Antimicrob. Agents<br /> dÔ thùc hiÖn nªn cã thÓ sö dông ®Ó tæng hîp Chemother., 85, P. 200 - 203 (1977).<br /> piperaquin ë qui m« pilot. S¶n phÈm n y ®ang<br /> 6. G. Fadat, J. L. Lebras, C. Hengy, J. P.<br /> ® îc nghiªn cøu ho¹t tÝnh chèng sèt rÐt, ®éc tè<br /> Louis, M. M. Gimou, F. Verdier. Lancet,<br /> ë d¹ng ®¬n chÊt v trong tæ hîp thuèc Artekin. 338, 1092 (1991).<br /> C¸c kÕt qu¶ n y sÏ ® îc ®¨ng t¶i trong c¸c c«ng<br /> tr×nh tiÕp theo. 7. J. Lebras, P. Deloron, G. Charmot. Lancet,<br /> 1, P. 73 - 74 (1983).<br /> Lêi c¶m ¬n: C¸c t¸c gi¶ ch©n th&nh c¶m ¬n 8. Y. Ly, L. Chen, Z. R. Dai, J. Z. Gong. Acta<br /> LHnh ®¹o ViÖn Hãa häc ®H hç trî kinh phÝ cho Pharmacol. Sin., 5, P. 57 - 60 (1984).<br /> ®Ò t&i cÊp c¬ së chän läc, ®ång thêi c¶m ¬n 9. L. Chen, F. Y. Qu, Y. C. Zhou. Chin. Med.<br /> ViÖn Sèt rÐt Ký sinh trïng v& C«n trïng Trung J., 95, P. 281 - 286 (1982).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 360<br />