Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế Cytochrom P450 2C9

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN<br /> VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ<br /> CYTOCHROM P450 2C9<br /> Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hoá<br /> phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4,<br /> 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa<br /> học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với<br /> CYP P450 2C9 cần được thực hiện.<br /> Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) và pharmacophore được sử dụng để<br /> xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP 2C9.<br /> Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 được sử<br /> dụng để xây dựng mô hình QSAR nhị phân. Mô hình 3D pharmacophore cho các chất ức chế CYP 2C9<br /> được tiến hành xây dựng.<br /> Kết quả: Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất<br /> được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và không<br /> có khả năng ức chế CYP 2C9. Tập hợp các chất được phân phối ngẫu nhiên hoặc đa dạng thành tập huấn<br /> luyện (80%) để xây dựng mô hình và tập kiểm tra (20%) để đánh giá mô hình. Mô hình QSAR nhị phân<br /> trên 7 thông số mô tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập<br /> huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mô hình có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90,<br /> tập huấn luyện là 0,86. Mô hình pharmacophore của các chất ức chế CYP 2C9 gồm 4 điểm (2 nhóm kỵ nước<br /> và nhóm nhận liên kết hydro) có độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73.<br /> Kết luận: Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các<br /> chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác.<br /> Từ khóa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore.<br /> ABSTRACT<br /> BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS<br /> Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao<br /> <br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 736-740<br /> <br /> Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins that<br /> metabolize most of the drugs currently on the market. About 75% of the marketed drugs are metabolized by<br /> CYP 3A4, 2D6 and 2C9. Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 is<br /> interested by scientists. The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9<br /> should be considered.<br /> Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in this<br /> study to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity.<br /> <br /> *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 Email: tranthanhdao@uphcm.edu.vn<br /> 736 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used to<br /> develop the BQSAR model. The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created.<br /> Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9<br /> inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors. A set of randomly and diversity<br /> distributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for model<br /> evaluation. BQSAR models with randomly distribution based on 7 molecular descriptors were obtained<br /> with the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively. For the diversity distribution, the<br /> accuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created. The 3D pharmacophore model of CYP 2D6<br /> inhibitors consists of four features including 2 hydrophobics and 2 H-bond acceptors was resulted in the<br /> precision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively.<br /> Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to precisely<br /> classify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors.<br /> KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-Pharmacophore<br /> MỞĐẦU giảm nguy cơ thất bại. Trong nghiên cứu này,<br /> dược tin học (pharmacoinformatics) được ứng<br /> Việc nghiên cứu ra một dược chất mới dụng để xây dựng mô hình phân loại và dự<br /> phải mất từ 12-15 năm và tiêu tốn khoảng 600- đoán hoạt tính ức chế protein CYP450 của các<br /> 900 triệu đô la Mỹ, tuy nhiên, sau khi thuốc ra hợp chất hóa học. Hai phương pháp QSAR nhị<br /> thị trường thị buộc phải thu hồi do những phân (BQSAR hay Binary QSAR) và 3D<br /> tương tác nghiêm trọng(16). Đa số các trường<br /> pharmacophore được sử dụng trong đề tài này<br /> hợp tương tác thuốc này có liên quan đến các để xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán<br /> cytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym hoạt tính ức chế CYP 2C9.<br /> đóng vai trò chủ yếu trong chuyển hoá pha I<br /> các chất ngoại sinh đưa vào cơ thể(9). CácCYP PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> 450 này tạo thành một họ các protein chứa Xây dựng mô hình QSAR nhị phân<br /> heme chuyển hoá phần lớn các thuốc đang sử Dựa trên tài liệu tham khảo từ các bài báo<br /> dụng trên thị trường. Có hơn 50 enzym CYP khoa học, xác định các chất cần đưa vào để<br /> 450, tuy nhiên, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, xây dựng mô hình. Các hợp chất này được thử<br /> CYP2D6, CYP3A4, và CYP3A5 tham gia hoạt tính bằng nhiều phương pháp thử<br /> chuyển hóa hơn 90% các thuốc trên thị trường nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) khác nhau<br /> (khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi chủ yếu ở nguồn enzym và loại cơ chất sử<br /> CYP3A4, 2D6 và 2C9)(3,5). Chính vì vậy, vấn đề dụng.(1,5,7,8,10-13,15,16) Tập dữ liệu ban đầu gồm có:<br /> tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP các chất có hoạt tính ức chế trung bình tới<br /> P450 đang được các nhà khoa học rất quan mạnh, loại bỏ các chất ức chế yếu; mẫu so<br /> tâm(1,5). Song song với quá trình chọn lọc các sánh là các cơ chất không có hoạt tính ức chế.<br /> hợp chất dựa trên hoạt tính dự đoán, việc xây Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở<br /> dựng các mô hình để dự đoán sự tương tác dữ liệu xây dựng mô hình ức chế các CYP<br /> của các hợp chất này với CYP P450 cũng cần 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất không<br /> được quan tâm nhằm sàng lọc trước và loại bỏ ức chế CYP 2C9. Cấu trúc hóa học các chất<br /> các chất có khả năng tương tác với CYP 450(14). được tối thiểu hóa năng lượng và tính toán<br /> Thực hiện nghiên cứu này nhằm tránh thiệt thông số mô tả phân tử thông qua phần mềm<br /> hại có thể xảy ra khi phân tử bị ngừng phát MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Nghiên<br /> triển ở giai đoạn cuối của quá trình phát triển cứu này xây dựng mô hình tương quan giữa<br /> thuốc từ đó, giúp làm giảm đáng kể chi phí do hoạt tính sinh học và cấu trúc 2D nên việc tính<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 737<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> toán chỉ giới hạn trong nhóm thông số mô tả Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore<br /> 2D. Để tính toán thông số mô tả phân tử, trước Cấu trúc tinh thể của CYP 2C9 đã được xác<br /> hết, các cấu trúc 2D phải được đưa vào xử lý định và có cấu trúc khoang gắn kết rộng và có<br /> bằng phần mềm MOE: tiến hành tối thiểu hóa thể thay đổi tùy theo cơ chất gắn kết(3,4,6,8,13,14).<br /> năng lượng (Enermy minimize) để loại bỏ các Do đó, nghiên cứu này sử dụng phương pháp<br /> sai sót khi xây dựng cấu trúc và đảm bảo tính 3D-pharmacophore dựa trên ligand. Số lượng<br /> chính xác. Tập dữ liệu phân thành 2 loại là có các chất được sử dụng để làm cơ sở dữ liệu<br /> ức chế và không có ức chế, quy ước chất có xây dựng mô hình ức chế các CYP 2C9, bao<br /> tính ức chế nhận giá trị là 1 và chất không có gồm 79 chất ức chế và 60 chất không ức chế<br /> tính ức chế nhận giá trị là 0. Sử dụng phần CYP 2C9. Sau đó, công thức phân tử của các<br /> mềm MOE tính toán các thông số mô tả. Trong chất này đươc vẽ bằng phần mềm<br /> nghiên cứu này, cơ sở dữ liệu ban đầu được ChembioDraw Ultra 11. Sử dụng phần mềm<br /> chia theo 2 phương pháp: phương pháp phân MOE để tối thiểu hóa năng lượng với thông số<br /> phối ngẫu nhiên (Random) và phương pháp tối thiểu là Gradient năng lượng=0,0001. Các<br /> phân phối đa dạng (Diverse). Chia tỉ lệ thông chất được lựa chọn để xây dựng mô hình cần<br /> số mô tả là một bước quan trọng trước khi xây có các yêu cầu: (i) Có hoạt tính ức chế từ trung<br /> dựng mô hình, phương pháp chia tỉ lệ khoảng bình mạnh; (ii) Có cấu trúc hóa học khác nhau.<br /> được áp dụng trong nghiên cứu này(2). Các Các chất sử dụng xây dựng mô hình trình bày<br /> thông số mô tả được chia tỉ lệ trong khoảng [0, ở bảng 1. Sử dụng công cụ pharmacophore<br /> 1] bằng công cụ Normalize trong phần mềm elucidation để tìm pharmacophore, lựa chọn<br /> RapidMiner. Phần mềm MOE tính được 184 thông số như sau: (i) sự chồng phủ các phân<br /> thông số mô tả và tiến hành lựa chọn thông số tử có hoạt tính (active coverage) 0,9; (ii) không<br /> mô tả. Đầu tiên, các thông số được loại thô gian truy vấn (Query spacing) 0,6; (iii) Giới<br /> bằng phần mềm Microsoft Excel và hạn số điểm truy vấn (feature limit) 4; (iv)<br /> RapidMiner 5.2 dựa trên các tiêu chí: (i) loại Mốc truy vấn (query cluster) 1,25.<br /> các thông số có > 50% giá trị bằng 0; (ii) lọc các<br /> KẾTQUẢ<br /> thông số có độ lệch chuẩn bằng 0; các nhóm<br /> thông số có hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80 Mô hình QSAR nhị phân<br /> được loại bớt và chỉ giữ lại một thông số ngẫu Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây<br /> nhiên. Sau đó, sử dụng phần mềm Weka 3.6 dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79<br /> với chiến thuật tìm kiếm lấy thêm kết hợp với chất được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP<br /> MS excell 2007 để lựa chọn các thông số mô tả 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của<br /> phù hợp nhất cho việc xây dựng mô hình. Sử CYP 2C9 và không có khả năng ức chế CYP<br /> dụng các thông số mô tả được lựa chọn sau 2C9. Mô hình được xây dựng với 7 thông số<br /> quá trình chọn lọc, mô hình BQSAR xây dựng mô tả: a_nO, vsa_other, PEOE_VSA-6,<br /> trên tập huấn luyện bằng công cụ QuaSAR – b_1rotN, PEOE_VSA+2, balabanJ,<br /> Model (phương pháp Binary) của MOE. Trong GCUT_PEOE_2 (chi tiết về thông số mô tả<br /> nghiên cứu này, các cơ sở dữ liệu được phân tham khảo tại www.chemcomp.com và kết<br /> chia đa dạng và phân chia ngẫu nhiên thành quả được trình bày ở Bảng 1. Theo phương<br /> tập huấn luyện và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20. pháp phân chia ngẫu nhiên 5 lần cho mô hình<br /> Tập huấn luyện được sử dụng để xây dựng có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập<br /> mô hình, tập kiểm tra được sử dụng để đánh huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân<br /> giá khả năng dự đoán của mô hình. chia đa dạng, độ chính xác của tập kiểm tra là<br /> 0,90, tập huấn luyện là 0,86.<br /> <br /> <br /> <br /> 738 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Bảng 1. Mô hình BQSAR phân loại các chất ức chế Bảng 3. Mô hình pharmacophore các chất ức chế<br /> CYP 2C9 CYP 2C9<br /> Độ Độ Mô hình<br /> Độ Độ Nội dung<br /> đúng Pharmacophore 2C9<br /> Độ đúng chính chính Hệ số<br /> trên xác tương Số chất (+) cho kq (+) 55<br /> đúng trên xác<br /> Kết các GH Số chất (+) cho kq (-) 20<br /> của các trên trên quan<br /> quả chất (-) các Score<br /> mô chất các Matthe Số chất (-) cho kq (-) 46<br /> (độ<br /> hình (+) (độ chất chất w Số chất (-) cho kq (+) 15<br /> đặc<br /> nhạy) (+) (-) Tổng số các chất 75(+); 61(-); 136<br /> hiệu)<br /> Độ đúng của mô hình 0,74<br /> Phân chia ngẫu nhiên<br /> Độ đúng trên các chất (+) (độ<br /> Tập nhạy) 0,73<br /> kiểm 0,71 0,64 0,81 0,80 0,67 0,46 0,73 Độ đúng trên các chất (-) (độ<br /> tra đặc hiệu) 0,75<br /> Tập Độ chính xác trên các chất (+) 0,79<br /> huấn<br /> Độ chính xác trên các chất (-) 0,70<br /> luyện 0,80 0,76 0,84 0,87 0,73 0,60 0,80<br /> Hệ số tương quan Matthew 0,49<br /> GH Score 0,74<br /> Phân chia đa dạng<br /> Tập<br /> kiểm 0,79 0,64 0,93 0,90 0,72 0,60 0,80<br /> tra<br /> Tập<br /> huấn 0,81 0,80 0,83 0,86 0,75 0,62 0,81<br /> luyện<br /> Mô hình 3D-Pharmacophore<br /> Mô hình pharmacophore của các chất ức<br /> chế 2C9 xây dựng từ các chất trình bày ở Bảng<br /> 2 bao gồm fluconazol, amiodaron, oxandrolon, Hình 1. Mô hình 3D Pharmacophore các chất ức<br /> miconazol. Mô hình pharmacophore 4 điểm chế CYP 2C9<br /> bao gồm 2 nhóm kỵ nước (2 Hyd) và 2 nhóm<br /> BÀNLUẬN<br /> nhận liên kết hydro (2 Acc2) thu được cho kết<br /> quả tốt và trình bày ở Hình 1. Mô hình có độ Mô hình BQSAR, độ đúng của mô hình<br /> đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73 chia theo phương pháp ngẫu nhiên là 0,71 với<br /> và kết quả của mô hình 3D Pharmacophore tập kiểm tra và 0,80 với tập huấn luyện, nhìn<br /> trình bày ở Bảng 3. Trong các nghiên cứu đã chung với kết quả này mô hình có giá trị trong<br /> công bố cho rằng các chất ức chế 2C9 đều có dự đoán. Đặc biệt mô hình có độ đặc hiệu và<br /> tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, có bề độ chính xác trên các chất dương tính khá cao,<br /> mặt thân nước rộng, và có nhiều nhóm nhận độ đặc hiệu là 0,81 trên tập kiểm tra và 0,84<br /> liên kết hydro(3,8,13). Mô hình 3D trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất<br /> pharmacophore xây dựng được phù hợp với dương tính là 0,80 trên tập kiểm tra và 0,87<br /> những thông tin này. trên tập huấn luyện. Theo phương pháp phân<br /> phối đa dạng, độ đúng của mô hình là 0,79<br /> Bảng 2. Các chất dùng xây dựng mô hình<br /> trên tập kiểm tra và 0,81 trên tập huấn luyện.<br /> pharmacophore các chất ức chế 2C9<br /> Đặc biệt độ đặc hiệu và độ chính xác trên các<br /> STT Tên chất Hoạt tính<br /> 1 Fluconazol Mạnh chất dương tính cho kết quả cao, độ đặc hiệu<br /> 2 Amiodaron Mạnh là 0,93 trên tập kiểm tra và 0,83 trên tập huấn<br /> 3 Oxandrolon Trung bình luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là<br /> 4 Miconazol Trung Bình 0,90 trên tập kiểm tra và 0,86 trên tập huấn<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 739<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> luyện. Mô hình 3D pharmacophore cho kết TÀILIỆUTHAMKHẢO<br /> quả cao, trong các nghiên cứu cho rằng các 1. Arimoto R (2006). Computational Models for Predicting Interactions<br /> chất ức chế 2C9 đều có tính acid nhẹ, trọng with Cytochrome p450 Enzyme. Cur Top Med Chem, 6: 1609-1618.<br /> 2. Demel MA, Janecek AGK, Thai K-M, et al. (2008).<br /> lượng phân tử lớn, có bề mặt thân nước rộng, Predictive QSAR Models for Polyspecific Drug Targets:<br /> và có nhiều nhóm nhận hydro(3,8,13), mô hình tạo The Importance of Feature Selection. Current Computer-<br /> Aided Drug Design, 4: 91-110.<br /> ra phù hợp với những hiểu biết này, mô hình<br /> 3. Flanagan JU, McLaughlin LA, Paine MJ, et al., Wolf CR<br /> có 2 nhóm nhận hydro và 2 nhóm kị nước. (2003). Flanagan JU, M.L., Paine MJI, Sutcliffe MJ, Roberts<br /> Các phương pháp đánh giá mô hình như GCK, et al, Role of conserved Asp293 of cytochrome P450<br /> 2C9 in substrate recognition and catalytic activity. Biochem<br /> các phép đánh giá nội, đánh giá ngoại trên J., 370(Pt 3):921-926.<br /> tập kiểm tra, các phép kiểm thống kê, các 4. Haining RL, Jones JP, et al. (1999) Enzymatic determinants<br /> of the substrate specificity of CYP2C9: role of B’-C loop<br /> mô hình BQSAR và 3D pharmacophore residues in providing the pi-stacking anchor site for<br /> được xây dựng đã cho thấy có khả năng warfarin binding. Biochemistry 38: 3285– 3292.<br /> 5. Hammann F, Gutmann H, Baumann U, Helma C, Drewe J<br /> dự đoán được hoạt tính ức chế các CYP (2009). Classification of cytochrome p(450) activities using<br /> 2C9 với độ đúng và độ chính xác khá cao. machine learning methods. Mol Pharm, 6(6):1920-6.<br /> 6. Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI, et al. (1998).<br /> Các mô hình này đều thể hiện được các Identification of residues 286 and 289 as critical for<br /> đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các conferring substrate specificity of human CYP2C9 for<br /> diclofenac and ibuprofen. Arch Biochem Biophys, 357: 240–248.<br /> CYP 2C9 và không có sự mâu thuẫn với 7. Kriegl JM, Eriksson L, Arnhold T, Beck B, Johansson E, Fox<br /> các công trình nghiên cứu đã được xuất T (2005). Multivariate modeling of cytochrome P450 3A4<br /> inhibition. Eur J Pharm Sci, 24(5):451-63.<br /> bản về đặc điểm cấu trúc của các CYP 2C9. 8. Liu R, Lyu X, Batt SM, et al. (2017). Determinants of the<br /> Đề tài bước đầu đã có những kết quả nhất Inhibition of DprE1 and CYP2C9 by Antitubercular<br /> Thiophenes. Angew Chem Int Ed Engl. 56:13011-13015.<br /> định đóng góp những nỗ lực dự đoán sớm 9. Lynch T (2007). The Effect of Cytochrome P450 Metabolism<br /> các tương tác ức chế của các hoạt chất với on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects. Am<br /> Fam Physician, 76(3): 391-396.<br /> CYP P450 đăc biệt là CYP 2C9 giúp tiết 10. Nembri S, Grisoni F, Consonni V, et al. R (2016). In Silico<br /> kiệm thời gian và chi phí trong quá trình Prediction of Cytochrome P450-Drug Interaction: QSARs for<br /> CYP3A4 and CYP2C9. Int J Mol Sci, 17(6). pii: E914.<br /> phát triển thuốc mới. 11. Preissner S, Dunkel M, Senger C, et al. (2010). SuperCYP: a<br /> KẾTLUẬN Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes<br /> Including a Tool for Analysis of Cyp-Drug Interactions.<br /> Các mô hình dự đoán được xây dựng có Nuc Acids Res, 38: D237-D243.<br /> 12. Rettie AE, Jones JP (2005). Clinical and toxicological<br /> độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt relevance of CYP2C9: Drug-Drug Interactions and<br /> được các chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và Pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45: 477-494.<br /> các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 13. Ridderström M, Masimirembwa C, Trump-Kallmeyer S, et al.<br /> (2000). Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important<br /> một cách chính xác. Kết quả 5 lần đánh giá determinants of the catalytic function. Biochem. Biophys. Res<br /> chéo của mô hình Binary-QSAR với 7 thông số Commun, 270: 983-987.<br /> 14. Sun H (2010). Structure-based drug metabolism predictions<br /> mô tả cho kết quả với độ chính xác của tập<br /> for drug design. Chem Biol Drug Des, 75: 3-17.<br /> kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu 15. Terfloth L, Bienfait B, Gasteiger J (2007). Ligand-based<br /> nhiên là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo models for the isoform specificity of cytochrome P450 3A4,<br /> 2D6, and 2C9 substrates. J Chem Inf Model, 47(4):1688-701.<br /> phương pháp đa dạng có độ chính xác của tập<br /> 16. Yap CW, Chen YZ (2005). Prediction of Cytochrome P450<br /> kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86. Mô 3A4, 2D6, and 2C9 Inhibitors and Substrates by Using<br /> hình pharmacophore của các chất ức chế 2C9 Support Vector Machines. Chem. Inf. Model., 45 (4), 982–992<br /> <br /> gồm 4 nhóm: 2 Hyd, 2 Acc2 và có độ đúng và Ngày nhận bài báo: 18/10/2018<br /> độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 740 Chuyên Đề Dược<br />  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG<br /> GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β<br /> Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng<br /> viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều<br /> có cấu trúc protein.<br /> Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở<br /> dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được<br /> sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra<br /> các chất tiềm năng nhất.<br /> Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm<br /> kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số<br /> chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng<br /> ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014.<br /> Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất<br /> có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết<br /> quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử<br /> nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự.<br /> Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử.<br /> ABSTRACT<br /> DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β<br /> Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh<br /> <br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746<br /> <br /> Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is<br /> an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein<br /> structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors<br /> impeding IL-1β activity.<br /> Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb.<br /> 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing<br /> 7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential<br /> compounds for IL-1β inhibitory activity.<br /> Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of<br /> which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5<br /> high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710,<br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> **<br /> Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh.<br /> Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 741<br />