Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo nhóm dẫn chất Quinolyl benzamid có tác dụng ức chế 11-Β-HSD1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH SÀNG LỌC ẢO NHÓM DẪN CHẤT<br /> QUINOLYL BENZAMID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ 11-Β-HSD1<br /> Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Trần Thị Thuý Nga**, Thái Khắc Minh*<br /> <br /> TÓMTẮT<br /> Mở đầu - Mục tiêu: Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-<br /> HSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động<br /> tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm<br /> dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại<br /> khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.<br /> Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình<br /> phương tối thiểu từng phần PLS (phần mềm MOE) trên cơ sở dữ liệu gồm 55 chất thuộc nhóm cấu trúc<br /> quinolyl benzamid có giá trị IC50. Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô<br /> hình mô tả phân tử docking của nhóm dẫn chất này lên enzym 11-β-HSD1. Mô hình 2D-QSAR và docking<br /> sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có tiềm<br /> năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1.<br /> Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D-QSAR trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid với giá<br /> trị R2 là 0,71. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình đều có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá<br /> trị dự đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1<br /> cho thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183.<br /> Kết quả ứng dụng mô hình 2D-QSAR và docking trên thư viện 64229 chất tìm thấy một số chất được dự đoán<br /> có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1.<br /> Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D-QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự<br /> tương quan với nhau. Dựa trên các kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu<br /> trúc mới tiềm năng để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1.<br /> Từ khóa: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, 2D-QSAR, docking, quinolyl<br /> benzamid.<br /> ABSTRACT<br /> VIRTIUAL SCREENING ON QUINOLYL BENZAMIDE<br /> DERIVATIVES FOR 11-Β-HSD1 INHIBITORY ACTIVITIES<br /> Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Tran Thi Thuy Nga, Thai Khac Minh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 339 – 345<br /> <br /> Background and objectives: Currently, 11beta-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a<br /> crucial enzyme in glucocorticoid activity, has been demonstrated as a target in metabolic syndrome<br /> treatment. In this study, 2D-QSAR models and molecular docking on quinolyl benzamide derivatives were<br /> utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1<br /> structure and to predict novel 11-β-HSD1 inhibitors.<br /> Materials and methods: The 2D-QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in<br /> *<br /> Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh<br /> **<br /> Trường Đại học Kỹ thuật Y Dược Đà Nẵng<br /> Tác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn<br /> <br /> Chuyên Đề Dược 339<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> MOE in quinolyl benzamide set with 55 compounds. FlexX software integrated in LeadIT was used for<br /> molecular docking of these two data sets. Then, 2D-QSAR models and docking were applied for screening a<br /> 64229 compounds library and identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors.<br /> Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D-QSAR models were obtained with R2<br /> of 0.71. Validation results showed that the developed models had high predictive ability, and the deviations<br /> between predicted value and experimental value were lower than 0.5. Docking results indicated that the<br /> amino acids played a significant role in the binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183. 2D-QSAR<br /> models and docking were applied for virtual screening on a 64229 compounds library and the results<br /> showed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and good<br /> docking scores.<br /> Conclusions: Predictability of the 2D-QSAR models and docking models in this study were correlated.<br /> Based on the results, semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to conduct in vitro and in vivo<br /> assessment for 11-β-HSD1 inhibition are proposed.<br /> Key words: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, 2D-QSAR, docking, quinolyl<br /> benzamide.<br /> ĐẶT VẤNĐỀ ĐỐITƯỢNG -PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> Trong những năm gần đây, nhiều nghiên Mô hình 2D-QSAR được xây dựng dựa trên<br /> cứu đã chứng minh hoạt động thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS<br /> glucocorticoid tại mô (sự chuyển hóa qua lại bằng phần mềm MOE (www.chemcomp.com)<br /> giữa dạng cortison bất hoạt và dạng cortisol trên cơ sở dữ liệu gồm 55 dẫn chất quinolyl<br /> hoạt động) đóng vai trò quan trọng trong benzamid(9,15) có giá trị IC50.<br /> hội chứng chuyển hóa (HCCH)(2,10,13,17,18).Vì Cấu trúc 11-β-HSD1 được lấy từ ngân<br /> thế, các chất đối kháng cortisol được quan hàng dữ liệu protein (Protein Data Bank<br /> tâm nghiên cứu với mong muốn tìm ra www.rcsb.org/pdb) có mã là 3D3E (độ phân<br /> phương pháp điều trị mới cho các rối loạn giải 2.6 Å) và 2ILT (độ phân giải 2.3 Å)(12).<br /> của HCCH(1). Trong đó không thể không kể Công cụ FlexX tích hợp trong LeadIT<br /> đến các chất ức chế enzym 11beta- (www.certara.com) được sử dụng để nghiên<br /> hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β- cứu mô hình mô tả phân tử docking của hai<br /> HSD1). Đây được xem là nhóm chất đối tập chất này.<br /> kháng cortisol tiềm năng nhất cho điều trị<br /> Mô hình 2D-QSAR và docking sau khi xây<br /> đái tháo đường typ 2 và béo phì(6,8,14). Nhiều<br /> dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện<br /> nhóm cấu trúc khác nhau được chứng minh<br /> các chất được phân lập từ các bài thuốc cổ<br /> có khả năng ức chế enzym 11-β-HSD1 ở<br /> truyền Trung Hoa(7) và Drugbank<br /> người như dẫn chất của acid<br /> (www.drugbank.ca) gồm 64229 chất để tìm ra<br /> glycyrrhetinic ,<br /> (3) adamantyl, quinolyl<br /> những chất có tiềm năng ức chế enzym 11-β-<br /> benzamid , triazol, thiazolon, sulfon,<br /> (9)<br /> HSD1.<br /> sulfonamid, piperidin(4,11,15), các chất có cấu<br /> trúc khác. Tuy nhiên, cho đến nay, không có KẾTQUẢ<br /> nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc trên enzym Mô hình 2D-QSAR<br /> 11-β-HSD1 được công bố. Trong nghiên cứu Cơ sở dữ liệu ban đầu gồm 60 chất có cùng<br /> này, mô hình 2D-QSAR và docking trên các cấu trúc benzamid và phương pháp thử<br /> chất ức chế 11-β-HSD1 được tiến hành trên nghiệm tính IC50, được thu thập từ bài báo(9).<br /> nhóm cấu trúc quinolyl benzamid. Kết quả xây dựng mô hình loại được 5 chất<br /> <br /> <br /> 340 Chuyên Đề Dược<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> gây nhiễu, từ tập hợp 55 chất còn lại, sau khi thể ứng dụng trong sàng lọc ảo. Đường thẳng<br /> lọc, lựa chọn được 4 thông số mô tả là tương quan pIC50 thực nghiệm và dự đoán của<br /> VDistMa, BCUT_PEOE_0, chiral và toàn tập quinolyl benzamid theo mô hình Q<br /> Q_VSA_FHYD. Chi tiết về thông số mô tả được biểu diễn trong Hình 1. Đa số các dẫn<br /> tham khảo ở www.chemcomp.com. Sự tương chất đều nằm trong khoảng ± 5% so với đường<br /> quan giữa các thông số nhỏ hơn 0,5, chứng tỏ tuyến tính của tập dữ liệu.<br /> các thông số độc lập với nhau, vì vậy sử dụng Bảng 1: Kết quả và chỉ tiêu tham khảo của các<br /> cả 4 thông số để xây dựng mô hình dự đoán. tham số đánh giá<br /> Kết quả từ cơ sở dữ liệu 55 chất xây dựng Chỉ tiêu tham<br /> Tham số Kết quả Đánh giá<br /> được mô hình QSAR với phương trình hồi khảo<br /> 2<br /> quy: pIC50 = 4,53139 + 1,41407 × VDistMa - R 0,71 > 0,6 Đạt<br /> < 0,5; tốt nhất<br /> 0,82614 × BCUT_PEOE_0 − 1,50404 × chiral + RMSE 0,36<br /> 0,5 Đạt<br /> Mô hình có giá trị R2 = 0,71 (lớn hơn 0,5) và RMSELOO 0,41<br /> < 0,5; tốt nhất<br /> Đạt<br /> RMSE = 0,36 (nhỏ hơn 0,5), chứng tỏ phương 0,5 Đạt<br /> <br /> giá khả năng dự đoán của mô hình thông qua < 0,5; tốt nhất<br /> 0,36 Đạt<br /> 0,2 Đạt<br /> Tuy giá trị Δ = 0,22 gần với mức yêu cầu Scrambling)<br /> (< 0,2)(19). Cùng với các tham số đạt yêu cầu 0,59 > 0,5 Đạt<br /> khác, mô hình QSAR chứng tỏ có tính ổn định<br /> Δ 0,22 < 0,2 Không đạt<br /> và khả năng dự đoán các hợp chất. Hệ số<br /> CCC 0,83 ≥ 0,85 Không đạt<br /> tương quan phù hợp CCC= 0,83 tương đối gần<br /> với mức cần đạt (≥ 0,85). Vì vậy, mô hình<br /> QSAR vẫn chứng tỏ có khả năng dự đoán, có<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Đường biểu diễn sự tương quan giữa giá trị pIC50 thực nghiệm và dự đoán theo mô hình Q<br /> <br /> <br /> Chuyên Đề Dược 341<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019<br /> <br /> <br /> Mô hình mô tả phân tử docking ở 2ILT rất cao (33%). Đa số các dẫn chất<br /> Tập dẫn chất quinolyl benzamid cũng quinolyl benzamid đều tương tác với 4 acid<br /> được dock trên hai cấu trúc 3D3E và 2ILT. Kết amin Ser170, Tyr177 Tyr183, Gly216 cho thấy<br /> quả docking trên hai protein có sự chênh lệch vai trò quan trọng của các acid amin này trong<br /> khá lớn. Đối với 3D3E có 59 chất docking khoang gắn kết. Trong 60 chất của tập dẫn chất<br /> thành công vào khoang gắn kết, riêng chất quinolyl benzamid, JMC-2005-6696-81 là chất có<br /> JMC-2005-6696-93 không dock được, trong khi điểm số docking tốt nhất (-20,88 kJ/mol) Hình 2<br /> ở 2ILT, tất cả 60 chất đều docking thành công (A,B). Trong khi đó, JMC-2005-6696-33 vì cấu<br /> vào khoang. Điểm số docking thay đổi từ - trúc phân tử cồng kềnh nên không thể đi vào<br /> 20,88 kJ/mol đến -5,19 kJ/mol đối với 3D3E và sâu trong khoang gắn kết, kết quả là chất này<br /> từ -25,75 kJ/mol đến -9,32 kJ/mol với 2ILT. Các có điểm số docking cao nhất trong các dẫn chất<br /> chất có điểm số docking tốt (