Nhân một trường hợp mắc hội chứng Gardner có đột biến gen APC

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> <br /> NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP MẮC HỘI CHỨNG GARDNER<br /> CÓ ĐỘT BIẾN GEN APC<br /> Đỗ Thị Thanh Thủy*, Ngô Thị Hồng Phước*, Nguyễn Thị Băng Sương**, Bùi Nguyễn Nhật Minh*,<br /> Nguyễn Văn Tròn***, Huỳnh Châu Quang Khải***, Bùi Hữu Lâm***<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mở đầu: Hội chứng Gardner là bệnh di truyền trội do đột biến gen trên nhiễm sắc thể thường với nhiều<br /> polyp ở đại trực tràng, u xương và bất thường răng miệng. Nguyên nhân gây ra hội chứng Gardner là do đột<br /> biến dòng mầm gen APC (adenomatous polyposis coli gene). Các đột biến trên gen APC chủ yếu là các đột biến<br /> điểm làm cắt ngắn, gây mất chức năng protein APC.<br /> Mục tiêu: Phát hiện đột biến gen APC của một bệnh nhân mắc hội chứng Gardner.<br /> Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Một bệnh nhân nữ, 19 tuổi với những triệu chứng điển hình của<br /> hội chứng Gardner được bệnh viện RHM Trung Ương gửi đến với yêu cầu phát hiện đột biến gen APC. Chúng<br /> tôi tiến hành giải trình tự gen APC và sử dụng các công cụ sinh tin học để phát hiện đột biến gen APC cũng như<br /> dự đoán tác động của đột biến.<br /> Kết quả: Đã phát hiện đột biến p.Gln1517ArgfsX6 trên gen APC và phân tích những tác động của đột biến<br /> lên chức năng protein.<br /> Kết luận: Phát hiện được một đột biến p.Gln1517ArgfsX6 trên gen APC của bệnh nhân mắc hội chứng<br /> Gardner.<br /> Từ khoá: Hội chứng Gardner, APC, Giải trình tự, p.Gln1517ArgfsX6.<br /> ABSTRACT<br /> REPORT OF A GARDNER’S SYNDROME CASE WITH AN APC GENE MUTATION<br /> Do Thi Thanh Thuy, Ngo Thi Hong Phuoc, Nguyen Thi Bang Suong, Bui Nguyen Nhat Minh,<br /> Nguyen Van Tron, Huynh Chau Quang Khai, Bui Huu Lam<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 20 - No 1 – 2016: 324 - 329<br /> <br /> Introduction: Gardner’s syndrome is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, caused by<br /> mutations in the APC gene (adenomatous polyposis coli gene). Gardner’s syndrome is characterized by intestinal<br /> polyposis, osteomas and dental abnormalities. APC mutations are mostly point mutations, causing a truncated<br /> and dysfunctional APC protein.<br /> Objective: Detection of mutations in APC gene from a patient with Gardner’s syndrome.<br /> Subjects and Methods: A19-year-old female patient with typical symptoms of Gardner’s syndrome was<br /> sent from the Hospital of Odonto-Stomatology, Hochiminh City for detection of APC gene mutations. We<br /> performed APC gene sequencing and used bioinformatics tools to detect APC gene mutations and predict the<br /> effects of mutations.<br /> Results: We detected the p.Gln1517ArgfsX6 mutation in APC gene and analyzed the effects of this<br /> <br /> <br /> *Trung tâm Y sinh học phân tử - Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh<br /> **Bộ môn Hóa Sinh - Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh<br /> *** Bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung Ương TP HCM<br /> Tác giả liên lạc: TS. BS. Đỗ Thị Thanh Thủy ĐT: 0908487425 Email: thuyprenatal@gmail.com<br /> <br /> 324 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> mutation on functions of the APC protein.<br /> Conclusion: We reported a p.Gln1517ArgfsX6 mutation in APC gene from a patient with Gardner’s<br /> syndrome.<br /> Key words: Gardner’s syndrome, APC, Sequencing, p.Gln1517ArgfsX6<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ hay không để phòng tránh nguy cơ ung thư và<br /> thực hiện các tư vấn di truyền nhằm hạn chế sự<br /> Vào năm 1953, Gardner đã mô tả một hội lan truyền của gen đột biến trong cộng đồng.<br /> chứng bệnh di truyền với nhiều polyp ở đại trực Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đột biến gen<br /> tràng, u xương và bất thường răng miệng (6).<br /> APC ở các bệnh nhân mắc hội chứng Gardner<br /> Hiện nay, hội chứng Gardner được xem là một<br /> với mong muốn tìm hiểu mối liên hệ giữa biến<br /> biến thể của bệnh đa polyp tuyến gia đình (FAP)<br /> đổi kiểu gen và đặc điểm lâm sàng bệnh cũng<br /> với tần suất mắc bệnh dao động từ 1/12000 cho<br /> như thực hiện tư vấn di truyền cho thân nhân<br /> đến 1/4000(7). Hội chứng Gardner là bệnh di<br /> người bệnh. Chúng tôi xin báo cáo một trường<br /> truyền trội do đột biến gen trên nhiễm sắc thể<br /> hợp hội chứng Gardner đã phát hiện thấy có đột<br /> thường với những biểu hiện lâm sàng đặc trưng<br /> biến gen APC.<br /> là đa polyp đại trực tràng dẫn đến ung thư đại<br /> trực tràng sau này, răng dư thừa mọc ngầm dưới ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU<br /> hàm, u xương ở hộp sọ, u tuyến giáp, u nang Đối tượng nghiên cứu<br /> biểu bì (10). Nguyên nhân chủ yếu gây ra hội<br /> Bệnh nhân nữ, 19 tuổi, nhập viện do có triệu<br /> chứng Gardner là do đột biến dòng mầm gen<br /> chứng bất thường về răng miệng như sưng lợi, u<br /> APC (adenomatous polyposis coli gene) - một gen ức xương ở góc bên phải hàm dưới. Bệnh nhân<br /> chế khối u nằm trên NST số 5. Gen APC gồm 15 được làm các xét nghiệm cận lâm sàng tại bệnh<br /> exon, với exon lớn nhất là exon 15 chiếm 75% viện Răng Hàm Mặt Trung Ương, đồng thời lấy<br /> trình tự mã hóa protein của gen. Gen APC mã mẫu máu phân tích gen APC tại Trung tâm Y<br /> hóa cho protein APC gồm 2843 amino axit có vai sinh học phân tử, trường Đại học Y dược,<br /> trò điều hòa con đường tín hiệu WNT, ngăn TP.HCM.<br /> chặn tế bào tăng trưởng và phân chia quá mức(12).<br /> Phương pháp nghiên cứu<br /> Các nghiên cứu về gen APC đã tìm ra trên<br /> 1000 đột biến được công bố trên cơ sở dữ liệu Chẩn đoán cận lâm sàng<br /> Leiden Open Variations Database Chụp X-quang vùng răng miệng<br /> (http://www.LOVD.nl). Các đột biến trên gen Nội soi đại trực tràng<br /> APC chủ yếu là các đột biến vô nghĩa và các đột Phân tích gen APC<br /> biến lệch khung tạo thành stop codon làm cắt<br /> Tách chiết DNA genome từ mẫu máu<br /> ngắn protein APC và gây mất chức năng của<br /> protein này. Hầu hết các đột biến này là đột biến Mẫu máu được chống đông bằng EDTA,<br /> điểm nằm rải rác khắp gen nên giải trình tự là được tách chiết DNA trong 24 giờ. Quy trình<br /> phương pháp hiệu quả nhất để phát hiệu đột tách chiết DNA genome từ 200 µl máu ngoại vi<br /> biến trên gen APC. Việc phát hiện các đột biến ở được tiến hành với bộ thuốc thử Qiagen. Đo<br /> gen APC là rất cần thiết để phát hiện và điều trị nồng độ và độ tinh sạch của DNA được tách<br /> phòng ngừa sớm ung thư đại trực tràng do hội chiết, mẫu có tỷ lệ giá trị mật độ quang ở bước<br /> chứng Gardner gây ra. Bên cạnh đó, đột biến ở sóng 260/280 nm đạt từ 1,8 – 2,0 được dùng để<br /> gen APC là đột biến gen trội di truyền nên người tiến hành phản ứng PCR và giải trình tự gen.<br /> nhà của bệnh nhân bị hội chứng Gardner cũng Kĩ thuật giải trình tự gen<br /> cần xét nghiệm kiểm tra có bị đột biến gen này Tiến hành phản ứng PCR khuếch đại toàn bộ<br /> <br /> <br /> Tiêu Hóa 325<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> 15 exon bằng 29 cặp mồi.<br /> - Các thành phần phản ứng bao gồm: Mồi<br /> xuôi 0,2 µM, mồi ngược 0,2 µM, đệm PCR 1X,<br /> MgCl2 1,5 mM, dNTP 0,2 mM, TakaraTaq 0,5U,<br /> DNA genome bản mẫu 1 µl trong tổng thể tích<br /> 15 µl.<br /> - Chu trình nhiệt: Biến tính ở 98oC trong 5<br /> phút, sau đó là 30 chu kỳ gồm 98oC trong 10<br /> giây; 58oC trong 30 giây; 72oC trong 1 phút, và<br /> Hình 2.Kết quả chụp X-quang vùng răng miệng<br /> giai đoạn kết thúc gồm 72oC trong 5 phút.<br /> Kết quả giải trình tự gen APC của bệnh<br /> Tinh sạch sản phẩm PCR và giải trình tự<br /> từng đoạn sản phẩm khuếch đại nhân<br /> Sản phẩm PCR sau khi được tinh sạch và<br /> Phân tích kết quả giải trình tự và dự đoán tác động<br /> được tiến hành xác định trình tự theo cả hai<br /> của đột biến<br /> chiều (chiều xuôi - F và chiều ngược - R) của gen<br /> Xác định đột biến, phân tích khả năng gây APC.<br /> bệnh của đột biến bằng các phần mềm chuyên<br /> dụng.<br /> KẾT QUẢ<br /> Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Kết quả giải trình tự exon 15F<br /> Nhận xét: So sánh với trình tự tham chiếu<br /> tại ngân hàng gen (GenBank), chúng tôi đã<br /> phát hiện được đột biến điểm mất một<br /> nucleotide A tại vị trí 132640 trên gen APC,<br /> tương ứng với vị trí c.4550 trên c.DNA. Đột<br /> Hình 1.Kết quả nội soi đại trực tràng biến mất một nucleotide A này làm cho khung<br /> Nhận xét: Kết quả nội soi đại trực tràng của đọc mã phía sau vị trí đột biến bị lệch, nên<br /> bệnh nhân phát hiện nhiều polyp đường kính từ trình tự acid amin bị thay đổi so với trình tự<br /> 3-6mm ở vùng trực tràng sigma. Vùng đại tràng gốc của protein APC. Ở phạm vi protein, đột<br /> P và đại tràng T niêm mạc trơn láng, mềm mại, biến có tên gọi p.Gln1517ArgfsX6 15F<br /> không phát hiện u, loét. Đại tràng ngang trống, (Glutamine ở vị trí 1517 chuyển thành<br /> các van ruột thấy rõ. Vùng góc lách, góc gan và Arginine, chiều dài đoạn lệch khung (fs-<br /> manh tràng đều bình thường. frameshift) là 5 codon và một codon kết thúc<br /> Kết quả chụp X-quang vùng răng miệng cho (X) tại exon 15F (vì exon 15 rất dài, nên chúng<br /> thấy rõ u xương mọc ở vùng góc phải hàm dưới. tôi chia làm nhiều đoạn tương ứng A, B, C, D...<br /> Răng cửa hàm dưới mọc xô lệch và bị chèn ép để thực hiện phản ứng PCR và giải trình tự).<br /> bởi nhiều răng mọc ngầm trong xương hàm<br /> dưới (Hình 2).<br /> <br /> <br /> 326 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Dự đoán tác động đột biến lên protein APC Đột biến p.Gln1517ArgfsX6 15F đã tác động<br /> đến chuỗi polypeptide của protein APC như sau:<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Kết quả tác động của đột biến lên chuỗi polypeptide<br /> Nhận xét: Khi đột biến mất một nucleotide p.Gln1517ArgfsX6 và phân tích ảnh hưởng của<br /> (A) xảy ra thì chuỗi polypeptide của protein đột biến lên cấu trúc protein.<br /> APC sẽ thay đổi từ ... Q K D V E L ... chuyển<br /> thành ... R K M W N Stop, protein APC sẽ bị<br /> cắt ngắn từ 2843 amino acid xuống còn 1521<br /> amino acid ảnh hưởng rất nhiều đến chức năng<br /> của protein APC. Dự đoán tác động của đột biến<br /> lên protein APC bằng các phương pháp in silico<br /> gặp nhiều khó khăn bởi vì hiện nay cấu trúc 3D<br /> của protein APC vẫn chưa được nghiên cứu<br /> hoàn thiện vì cấu trúc lớn và phức tạp của nó.<br /> Hiện nay cấu trúc 3D của protein APC chỉ được<br /> giải từng phần nằm trong các phức hợp của<br /> protein APC với Beta catenin và Asef.<br /> Đột biến p.Gln1517ArgfsX6 nằm trong vùng<br /> tập trung đột biến (mutation cluster region -<br /> MCR) của protein APC từ acid amin 1286 đến<br /> 1580 (4). Vùng MCR này nằm trong vùng gắn<br /> beta-catenin. Chúng tôi dự đoán tác động của<br /> đột biến dựa vào cấu trúc phức hợp protein<br /> Beta-catenin liên kết vùng lặp lại 20 acid amin<br /> của protein APC do Ha Nc và cộng sự công bố Hình 5: So sánh cấu trúc 3D protein. A: Protein APC<br /> (bình thường) tương tác với Beta catein. B: Protein<br /> (8). Đây là vùng chứa vị trí đột biến và có vai trò<br /> APC (đột biến) tương tác với Beta catenin<br /> gắn với beta-catenin nhằm kích thích sự phân<br /> hủy beta-catenin. Phần mềm Pymol được sử Nhận xét: Ở protein APC bình thường<br /> dụng để mô phỏng protein APC bị đột biến chúng ta có thể thấy 6 acid amin trên đã tạo<br /> thành 4 liên kết hydro với Beta-catein trong khi ở<br /> <br /> <br /> <br /> Tiêu Hóa 327<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016<br /> <br /> protein APC bị đột biến thì chỉ còn 1 liên kết MCR) của protein APC, vùng MCR này nằm<br /> hydro đồng thời cấu trúc xoắn alpha cũng bị cắt trong vùng gắn beta-catenin nên đóng vai trò<br /> bỏ do đột biến tạo thành codon stop nên cắt quan trọng đối với chức năng điều hòa con<br /> ngắn cấu trúc protein APC. đường Wnt của protein APC. Con đường Wnt<br /> BÀN LUẬN được kích hoạt bởi họ protein Wnt. Trong suốt<br /> quá trình phát triển của bào thai, các protein Wnt<br /> Hội chứng Gardner là một biến thể của bệnh có chức năng làm phát triển và tạo hình thái cho<br /> FAP với biểu hiện đặc trưng là các polyp ở đại nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt là cấu trúc<br /> trực tràng, các polyp này có nguy cơ ác tính rất biểu mô hình ống (tubular), các vi nhung mao<br /> cao nếu không được can thiệp điều trị sớm (3). (ductular) ở thận và ruột. Con đường Wnt được<br /> Các triệu chứng bên ngoài ruột của hội chứng điều hòa bằng phức hợp APC có vai trò phân<br /> Gardner thường được phát hiện trước các polyp hủy beta-catenin ngăn chặn đường truyền tín<br /> đại trực tràng, đặc biệt là các bất thường về răng hiệu của con đường vào nhân tế bào (5). Khi đột<br /> và sự xuất hiện các u xương đều là những triệu biến xảy ra thì protein APC sẽ bị cắt ngắn từ<br /> chứng điển hình của hội chứng Gardner (11). 2843 amino acid xuống còn 1521 amino acid, làm<br /> Bệnh nhân có đầy đủ các triệu chứng của hội thay đổi cấu trúc ban đầu, dẫn đến protein APC<br /> chứng Gardner đồng thời khi giải trình tự gen mất khả năng liên kết với Beta-catenin, đồng thời<br /> APC đã phát hiện đột biến p.Gln1517ArgfsX6 cấu trúc xoắn alpha là cấu trúc đảm nhận chức<br /> làm cắt ngắn, gây mất chức năng của protein năng phosphoryl hóa Beta-catenin cũng bị mất<br /> APC. Protein APC là một chất ức chế trên đi làm protein APC không còn chức năng<br /> protein Beta-catein. Bình thường, protein APC phosphoryl hóa Beta-catenin nhằm kích thích sự<br /> ức chế con đường tín hiệu Wnt bằng cách gắn phân hủy của Beta-catenin, điều hòa con đường<br /> với Beta-catenin, GSK3β và Axin để kích thích sự tín hiệu Wnt.<br /> phosphoryl hóa và sự phân hủy của Beta-catenin<br /> Để phân tích sâu hơn về nguyên nhân gây ra<br /> nhưng khi protein APC bị đột biến thì Beta-<br /> ung thư của đột biến thì ta cần tìm hiểu về cấu<br /> catenin không bị phân hủy sẽ tích tụ trong tế bào<br /> trúc và chức năng của từng vùng trên protein<br /> chất và đi vào trong nhân kích hoạt sự phiên<br /> APC và tác động của đột biến lên protein APC bị<br /> mã của nhiều gen như myc và cyclin D1 gây ra<br /> cắt ngắn.<br /> ung thư(5).<br /> Đột biến p.Gln1517ArgfsX6 nằm trong vùng<br /> tập trung đột biến (mutation cluster region -<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 5: Các vùng chức năng của protein APC A: Protein APC (bình thường) B: Protein APC (đột biến) bị cắt<br /> ngắn<br /> Cấu trúc protein APC gồm các vùng chính là khả năng liên kết với nhiều protein khác nhau,<br /> vùng Armadildo (Arm), vùng gắn Beta-catenin, thực hiện nhiều chức năng đa dạng (5). Đột biến<br /> vùng gắn Axin, vùng cơ bản và vùng gắn EB1 có p.Gln1517ArgfsX6 làm protein APC bị cắt ngắn<br /> <br /> <br /> <br /> 328 Chuyên Đề Nội Khoa I<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số 1 * 2016 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> chỉ còn lại vùng Armadildo. Vùng Armadildo có nhân hoặc giải trình tự gen APC của phả hệ<br /> khả năng tương tác và tăng cường hoạt tính GEF trong gia đình bệnh nhân.<br /> (guanine-nucleotide exchange factor) của protein KẾT LUẬN<br /> Asef làm kích hoạt khả năng di cư của tế bào<br /> đồng thời làm giảm sự bám dính tế bào thông Nghiên cứu đã phát hiện được một đột biến<br /> qua E-cadherin do làm suy giảm lượng E- p.Gln1517ArgfsX6 trên gen APC của một bệnh<br /> cadherin. Tuy nhiên sự kích hoạt protein Asef nhân mắc hội chứng Gardner với các triệu<br /> chỉ được tìm thấy ở tế bào có protein APC đột chứng lâm sàng và kết quả chẩn đoán cận lâm<br /> biến bị cắt ngắn chứ không phải ở protein bình sàng đặc trưng.<br /> thường chứng tỏ protein APC bị cắt ngắn sẽ thúc TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> đẩy sự xâm lấn và di căn của khối u (9). Bên cạnh 1. Aoki K, Taketo MM (2007), “Adenomatous polyposis coli<br /> đó vùng gắn Beta-catenin và vùng gắn Axin (APC): a multi-functional tumor suppressor gene”, Journal of<br /> Cell Science, 120: 3327-3335.<br /> cũng bị mất đi khiến protein APC không còn 2. Barker N, Clevers H (2006), “Mining the Wnt pathway for<br /> chức năng phosphoryl hóa thúc đẩy sự phân cancer therapeutics”, Na Rev Drug Disco, 5:997-1014.<br /> 3. Bilkay U, Erdem O, Ozek C, Helvaci E, Kilik K, Ertan Y,<br /> hủy của Beta-catenin. Beta-catenin tích tụ sẽ đi<br /> Gurler T (2004), “Benign osteoma with Gardner syndrome:<br /> vào nhân tế bào, gắn vào DNA và hoạt hóa review of the literature and report of a case”, J Craniofac Surg<br /> nhiều gen đích của con đường tín hiệu Wnt, kích ,15:506–9.<br /> 4. De Rosa M, Scarano M, Panariello L, et al (2003), “The<br /> thích sự tăng sinh mất kiểm soát của các tế bào mutation of the APC gene in FAP patients from southern<br /> dẫn đến hình thành polyp và ung thư đại trực Italy: Detection of known and four novel mutations”, Hum<br /> tràng(2). Không những thế, protein APC còn Mutat, 21:655-656.<br /> 5. Fearnhead NS, Britton MP, and Bodmer WF, (2001), “The<br /> đóng vai trò quan trọng trong sự phân chia tế ABC of APC”, Human Molecular Genetics, 10 (7): 721-733.<br /> bào. Vùng cơ bản (basic) của protein APC là vị 6. Gardner EJ, Richard RC (1953), “Multiple cutaneous and<br /> subcutaneous lesions occurring simultaneously with<br /> trí gắn của các vi ống, làm cho protein APC có<br /> hereditary polyposis and osteomatosis”, Am J Hum Genet,<br /> tác dụng điều hòa các chức năng của tâm động 5:139–47.<br /> giúp sự phân ly nhiễm sắc thể diễn ra bình 7. Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS (1990), “Gardner syndrome<br /> in syndromes of the head and neck”, 3rd ed. Oxford<br /> thường. Đồng thời, protein APC còn có vùng University Press.<br /> gắn EB1 tạo điều kiện dễ dàng cho hoạt động 8. Ha NC, Tonozuka T, Stamos JL, Choi HJ, Weis WI (2004),<br /> của Rho và mDia, làm ổn định và polymer hóa “Mechanism of phosphorylation-dependent binding of APC<br /> to beta-catenin and its role in beta-catenin degradation”, Mol<br /> các vi ống, giúp cho việc phân chia nhiễm sắc thể Cell, 27;15(4):511-21.<br /> chính xác (1). Chính vì thế protein APC bị cắt 9. Kawasaki Y, Sato R, Akiyama T (2003), “Mutated APC and<br /> Asef are involved in the migration of colorectal tumour<br /> ngắn làm mất chức năng của tâm động, gây ra<br /> cells”, Nat Cell Biol, 5: 211–215.<br /> mất ổn định nhiễm sắc thể trong quá trình phân 10. Luba MC, Bangs SA, Mohler AM, Stulberg DL (2003),<br /> chia tế bào dẫn đến những biến đổi về cấu trúc “Common benign skin tumors”, Am Fam Physician, 67 (4):<br /> 729–38.<br /> và số lượng nhiễm sắc thể gây ra ung thư. 11. Newman CA, Reuther WL, Wakabayashi MN, Payette MM,<br /> Như vậy, đột biến p.Gln1517ArgfsX6 là Plavsic BM (1999), “Gastrointestinal case of the day. Gardner<br /> Syndrome”, Radiogr,19:546–8.<br /> một đột biến nằm trong vùng hotspot của gen 12. Su LK, Vogelstein B, Kinzler KW (1993), “Association of the<br /> APC, được phát hiện ở bệnh nhân có biểu hiện APC tumor suppressor protein with catenins”, Science,<br /> lâm sàng điển hình của hội chứng Gardner. 6(5140):1734–1737.<br /> <br /> Tuy nhiên, đây là đột biến mới chưa được<br /> Ngày nhận bài báo: 27/11/2015<br /> công bố trong y văn nên chúng tôi sẽ tiến<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/11/2015<br /> hành các nghiên cứu tiếp theo để khẳng định<br /> đột biến này như là phân tích RNA của bệnh Ngày bài báo được đăng: 15/02/2016<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tiêu Hóa 329<br />