Phòng và chữa bệnh ung thư bằng các hoạt chất tự nhiên: Phần 1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:113

Thêm vào BST

Báo xấu

45
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

"Các hoạt chất tự nhiên phòng chữa bệnh ung thư": Phần 1 trình bày các nội dung chính sau: Một số hiểu biết mới nhất về ung thư: Thành tựu Nobel, phân tử cylin và enzym kinase phụ thuộc cyclin, gen ung thư (oncogen) và gen áp chế ung thư, các tác nhân gây ung thư, các phương pháp chẩn đoán phòng và điều trị ung thư hiện nay, cơ chế hoạt động của các hoạt chất tự nhiên trong phòng và chữa bệnh ung thư,... Mời các bạn cùng tham khảo để nắm nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Phòng và chữa bệnh ung thư bằng các hoạt chất tự nhiên: Phần 1

GS.TSKH. ĐÁI DUY BAN - VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC TS. NGUYỄN HỮU NGHĨA - VIỆN Y HỌC PHÓNG XẠ VÀ u BƯỚU QUAN ĐỘI CÁC HOẠT CHẤT T ự NHIÊN PHÒNG CHỮA BỆNH UNG THƯ NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I- 2 0 0 8
Chương 1 MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI NHẤT VẼ UNG THƯ THÀNH TỰU NOBEL PHÂN TỬCYCLIN VÀ ENZYM KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN 1. GIẢI NOBEL Y HỌC M ỏ RA HƯỚNG CHAN đ o á n sớm và ĐIỂU TRỊ UNG THƯ TRONG TƯONG LAI P h á t m inh của ba n h à khoa học được giải thưởng Nobel Y học năm 2001 thuộc ba phòng th í nghiệm khác n h au đã p h át hiện ra các gen và các p h ân tử protein kiểm tra chu kỳ phân chia tế bào và nhữ ng th a y đổi của ung th ư ác tính. Trước tiên là n h à khoa học người Mỹ, Leland H artw ell, năm nay 63 tuổi - Giám đốc tru n g tâm nghiên cứu ung th ư ở bang S eatle - Hoa Kỳ. Ông đã nghiên cứu chu kỳ phân chia tế bào nhữ ng năm 1960 bằng phương pháp di tru y ền học trên nấm Saccharom yces cerevisiae. Cho đến năm 1971 ông đã p h ân lập được ở các tế bào nấm men hơn 100 gen kiểm soát ở chu kỳ p h ân chia tế bào, đó là các gen CDC, trong đó đặc biệt gen CDC - 28 kiểm soát ở biên đạo bước sang pha G l - mở đầu cho sự sinh tổng hợp n h ân đôi các ADN trê n nhiễm sắc thế. Tiếp theo là n h à khoa học người Anh tên là P au l N urse, 53 tuổi, là tổng G iám đốc Quỹ nghiên cứu ung th ư của Hoàng gia Anh, ông đã nghiên cứu trong phòng th í nghiệm kiểm tra chu kỳ tê bào vào những năm 1970 trên loại nấm men Schizzosaccharomyces pombe và p h á t hiện ra gen CDC - 2, kiểm soát sự p h ân chia tế bào chuyển từ giai đoạn G2 sang M, 3
tức là giai đoạn p h ân chia tế bào. N ăm 1976 ông p h ân lập được một gen tương ứng ở t ế bào người, gen này m ã hoá cho các protein trong đại gia đìn h của các enzym cyclin - dependent - kinase (CKD) và gọi là enzym CDK - 1. Các enzym này được hoạt hoá hay ức ch ế bởi việc gắn thêm vào gốic p h o sp h at hay loại bỏ gốíc này đi. Cuối cùng là Tim othy H u n t, 58 tuổi, làm việc ở phòng th í nghiệm kiểm tra chu kỳ tế bào tạ i H oàng gia Anh. Ông đã nghiên cứu trê n nhím biển và khám phá ra các p h ân tử cyclin điều hoà hoạt tín h của các enzym CDK vào đầu những năm l980. Các p h ân tử này gắn vào CDK và n h ận m ặ t các protein để phosphorin hoá. Khi các protein tham gia quá trìn h p h ân chia tế bào được phosphorin hoá th ì đẩy tế bào đi vào chu kỳ p h ân chia một cách bình thường. N hư vậy là sau n hiều năm nghiên cứu cả ba n h à Khoa học đã có công làm sáng tỏ chu kỳ p h ân chia tề bào. M ột khi có lỗi trong các gen nói trê n th ì sự kiểm soát chu kỳ p h ân chia tế bào bình thường sẽ không thực hiện được và d ẫn đến rối loạn, sinh ung thư. N hững p h á t m inh này sẽ giúp chẩn đoán sớm khôi u trê n người cũng như đề ra những nguyên tắc mới trong tìm kiếm các thuốc chữa trị bệnh ung thư. Công trìn h quan trọ n g và tiên phong này đã được Hội đồng Nobel của H oàng gia Thuỵ Điển tặ n g giải thưởng Nobel Y học cho cả ba n hà khoa học nói trê n vào th á n g 10 năm 2001 với sô" tiền gần 1 triệu đô la Mỹ. 2. CYCLIN VÀ ENZYM “KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN CDK” Chính công trìn h được giải Nobel Y học nói trê n mỏ ra một tra n g mới, hiểu tường tậ n hơn sự tá i sinh tế bào thông qua các phân tử cyclin và enzym CDK. 4
Dưới đây là m ột số đặc điểm và cơ chế h o ạt động của các p h ân tử này tro n g cơ th ể sông. 1. Cyclin bao gồm n hiều các protein được tổng hợp và thoái hoá trong mỗi chu kỳ p h ân chia tế bào. 2. Sở dĩ gọi là cyclin vì hàm lượng của chúng th a y đổi trong chu kỳ p h ân chia t ế bào (cyclin - có nghĩa là ch ất h o ạt động trong một chu kỳ). 3. Cyclin có m ặ t trong tấ t cả các tế bào n h ân chuẩn như nấm m en, thự c vật, động v ật và người. 4. ở các loại khác n h a u có các p h ân tử cyclin khác nhau. 5. Ở người có tối 10 p h ân tử cyclin khác n h au và chia làm 2 nhóm: Cyclin G l và Cyclin M. 6. Cyclin làm hoạt hoá enzym "Kinase phụ thuộc cyclin CDK”. Khi làm chức ph ận p h ân tử cyclin gắn với phân tử enzym CDK, điều hoà hoạt tín h của enzym này ‘để làm nhiệm vụ phosphorin hoá các protein khác th am gia vào quá trìn h phân chia tế bào như đưa tế bào đi vào pha G l của chu kỳ để tăng sinh đôi ADN hay đi vào pha M để tách ra th à n h hai tế bào. 7. Cyclin khác n h au h o ạt hoá các enzym CDK khác n h au và như vậy làm phosphorin hoá n hiều p rotein khác n h au như: p rotein dạng histon, protein p. 53; protein chuỗi nhẹ myosin v.v... 8. S au khi h o ạt hoá xong th ì cyclin thoái hoá. Sự thoái hoá cyclin là biểu hiện của cơ th ể điều hoà của sự p h ân chia tế bào hay nói cách khác là biểu hiện sự kiểm tra chu kỳ tá i sinh này đảm bảo cho sự h o ạt động bình thường của các tế bào. 3. CYCLIN - Sự KIỂM TRA CHU KỲ PHÂN CHIA TẾ BÀO Chu kỳ p h ân chia của tế bào gồm 4 giai đoạn: 5
- Giai đoạn G l là thời kỳ sau p h ân chia, thời gian kéo dài ngắn tuỳ theo từ ng loại t ế bào, tro n g thòi kỳ n ày tế bào sản x u ấ t các enzym, cần th iế t để tổng hợp ADN. - Giai đoạn S: giai đoạn n h ân đôi ADN trong các nhiễm sắc thể. - G iai đoạn G2: là giai đoạn tổng hợp các ARN và protein. - G iai đoạn M là giai đoạn p h ân chia tế bào gồm kỳ đầu, giữa, sau và cuối. - Giai đoạn GO là giai đoạn t ế bào nghỉ, không p h ân chia. N hư vậy chu kỳ tế bào gồm 4 giai đoạn (Gl, s, G2, M). T ế bào im lặng trong giai đoạn GO. M itosis (phân chia nhân) thì kéo theo động lực tế bào (sự p h ân chia cytoplasm ic) và kéo theo giai đoạn M, xảy ra 1 - 2 giờ. Giai đoạn không p h ân chia gọi là gian kỳ. Tê bào n h ân đôi nội dung tro n g gian kỳ. Tổng hợp ADN xảy ra tro n g giai đoạn s. Trong chu kỳ p h â n chia tế bào trả i qua nhiều điểm biên đạo, mà ở đó sự tiến triể n giai đoạn sau có thể p h á t sinh hay bị dập tắ t. N hững điểm biên đạo đó làm phân chia tế bào, phù hợp với điều kiện bên ngoài như dinh dưỡng và các yếu tô" lớn. Sự b ắ t đầu p h ân bào (mitotic) chỉ khi tấ t cả ADN đã được n h ân bản. Điểm biên đạo quan trọng n h ấ t trong chu kỳ tế bào xảy ra vào lúc mở đầu n h ân đôi ADN. Nếu không th u ậ n tiện sự p h ân chia tế bào sẽ dừng ở G l. - M ột nhóm protein được gọi là cyclin G l, tích tụ ở giai đoạn G l và tham gia vào con đường mở đầu tổng hợp ADN. - Nhóm thứ 2 gọi là cyclin M th am gia mở đầu p h ân chia nhân. Cyclin ở đây là một gia đình p rotein với trọng lượng phân tử M = 30 - 50 KDa có chức phận h o ạt hoá protein kinase của chúng. T ế bào người có ít n h ấ t một tá protein serin, th reonin kinase - được ho ạt hoá bởi cyclin. Enzym protein kinase phụ 6
thuộc cyclin G l làm xúc tác sự phosphorin hoá các protein để mở đ ầu giai đoạn s của chu kỳ tế bào và sau khi qua được điểm biên đạo này th ì các m en p rotease phá huỷ cyclin và h o ạt động của enzym kinase protein p h ụ thuộc cyclin G l bị giảm xuống hẳn. M ột p rotein k in ase khác đó là protein kin ase phụ thuộc cyclin M thích hợp để đi qua điểm biên đạo G2 - M. Có sự tăn g tổng hợp cyclin M trưóc giai đoạn M. Cyclin M liên k ết vói k in a se của nó, như ng sau đó trở th à n h được phosphorin hoá ở gốc tyrosin và th reo n in bởi p rotein kin ase khác. Q ua được điểm biên đạo đó, p54 p h o sp h atase xúc tác sự phosphorin hoá của Thr. và Tyr. và làm h o ạt hoá protein kinase phụ thuộc cyclin M. K inase này được h o ạt hoá mở đầu sự phân chia do xúc tác sự phosphorin hoá các ch ất n h ậ n protein. Rồi sau đó cyclin M bị thoái hoá bởi proteolysis và kin ase bị ức chê kéo theo sự phá huỷ cả ch ất h o ạt hoá. Q uá trìn h này lại được nhắc lại trong các chu kỳ p h ân chia sau. Cơ c h ấ t của protein kin ase phụ thuộc cyclin M gồm: H iston H l, làm đậm đặc nhiễm sắc thể. Các lam inin n h ân gây ra p h ân tá n m àng nhân. N ucleolin làm dừng tổng hợp ribosom và kinase chuỗi nhẹ m yosin - p h á t động động lực tế bào. p. 53 th am gia trong sơ đồ điều hoà chu kỳ tế bào. p. 53 trự c tiếp sao chép ra p.21 để liên kết với protein k in ase phụ thuộc cyclin và ức chê chúng. Sự h o ạt động này làm tạm dừng chu kỳ tế bào trưốc k h i tế bào tiếp xúc p h ân chia. Sự trì hoãn cho phép tế bào sửa chữa ADN, trưốc khi phân chia như vậy ngăn cản sự n h ân lên n hữ ng ADN hư hỏng. 7
N ếu p.53 không làm chức p h ận , th ì thường xuyên có những biến dị th â n và n h ư vậy biến dị có th ể p h ân phối nhiều giai đoạn biến h ìn h u n g thư. Gen áp ch ế ung th ư M T S l (m ultiple tum or su p p resso r 1) có sản phẩm là p ro tein 16 Kda, h o ạt động của nó làm ức ch ế kinase p h ụ thuộc cyclin. Sự biến dị M T S l xảy ra rộng rã i ở các loại ung th ư khác n h au . 4. NHỮNG THAY ĐỔI CỦA UNG THƯ ÁC TÍNH Ngoài oncogen và nhừ ng biến dị của gen áp chế tro n g ung thư ở đây chúng tôi m uôn bổ sung thêm nh ữ n g gen làm tăn g nhạy cảm tới ung thư, những th a y đổi hoá sinh của ung thư ác tín h và sự di căn của nó. a. N hững gen làm tăng nhạy cảm tới ung thư G ần đây nhiều gen làm tă n g n h ạy cảm tới ung thư đã được tách ra. Đặc biệt 12 gen đã b iết được liên k ế t với loại gia đình ung thư. Dưới đây là bảng tóm tắ t của m ột sô' gen làm tă n g tín h nhạy cảm tối ung th ư (B ả n g 1.1). b. N hững thay đổi hoá sinh của ung th ư ác tính Gồm các dâ'u hiệu sau đây: - T ăng h o ạt động của enzym ribonucleotid reductase. - Tăng tổng hợp ADN, ARN. - G iảm thoái hoá n h â n pyrim idin - Tăng chuyển hoá glycolysis hiếu k h í và yếm khí. - Thay đổi các isoenzym loại bẩm sinh. - T ăng tổng hợp protein bẩm sinh (CEA). 8
- M ất chức p h ận sinh hoá b iệt hoá (m ất tổng hợp các p rotein đặc biệt). - T ăng tổng hợp không phù hợp một số yếu tô' lốn và horm on. Bảng 1.1. Một sô' gen làm tăng tính nhạy cảm tới ung thư L oại u n g th ư G en N h iễ m sắc th ể Lâm sàn g Bệnh tăng sinh APC 5p21 Phát triển sớm dẫn tuyến polyp có tính đến ung thư trực gia đình tràng Ung thư vú và BRCA1 17p21 Ung thư vú và buồng trứng có tính buồng trứng gia đình Hội chứng Li - p. 53 17p13 Phát triển theo tuổi, praumen hiếm gặp Bệnh u xơ thần kinh Typ1 NF1 17p11 Một vài chén cà phê phát hiện hàng nghìn bệnh u xơ thần kinh Typ II NF2 22p12 u thần kinh u nguyên bào võng RB1 13p14 Ung thư võng mạc mạc Khối u Wilm WT1 11 p13 Ung thư thận phát triển ở trẻ sơ sinh c. Di căn của ung thư U ng th ư p h á t triể n đến mức di căn đi nơi xa là biểu hiện ác tín h n h ấ t của nó. T ế bào ung th ư di căn là do: 9
- M ất sự ức ch ế giữa các tế bào với n h au - trong đó phải nói là có vai trò của các enzym protease typ 4 - đó là collagenase, glycoprotein, glycosphingosin. - Có sự th a y đổi các protein dính k ế t như: in terg rin , cadherin và các ph ân tử dính kết khác. - Một m ạng m ạch mới sinh cung cấp m áu cho ung th ư do tă n g tiế t các yếu tô" sinh m ạch như yếu tô" lớn fibroblast a,b (aFGF, bFGF) yếu tô" kích thích sản sinh tế bào nội mạc v.v... Khi m ất ức chê" tiếp xúc tế bào người ta th ấ y tê" bào ung th ư có hàng loạt nhữ ng th ay đổi như: - Thay đổi tín h thâ'm. - Thay đổi tín h ch ất vận chuyển. - Giảm dính kết. - T ăng dính k ết với lectin. - Thay đổi hoạt động của nhiều enzym. - Thay đổi diện tích bề mặt. - Biểu hiện nhữ ng kh án g nguyên mới. - M ất một sô" k h án g nguyên nào đó. - Thay đôi cấu trú c glycoprotein. - Thay đổi cấu trúc glycolipid. d. N hững xét nghiệm hoá sinh về ung thư trong phòng th í nghiệm Có th ể dựa m ột sô" th ay đổi điển hìn h trong ung th ư để chẩn đoán, người ta gọi đó là nhữ ng dấu hiệu chỉ điểm hay gọi là m arker. 10
Bảng 1.2. Những marker chẩn đoán ung thư C á c m a rk e r u n g th ư C h ẩ n đ oán lâm s àn g ung thư CEA Đại tràng AFP (alpha phetopotein) Gan, tế bào mầm HCG Trophoblast, tế bào mầm Calcitonin (CT) Thyroid... PAP (Prostatic acid Phosphatase) Tiền liệt tuyến Áp dụng các m ark er này để p h á t hiện, chẩn đoán tiên lượng, p h ân loại, định vị và cả điều trị ung th ư nữa. 11
Chương 2 GEN UNG THƯ (ONCOGENE) VÀ GEN ÁP CHÊ UNG THƯ (ANTIONCOGEN) I. QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH UNG THƯ U ng th ư là bệnh tế bào sinh sản không được kiểm tra. Hiện nay người ta đã tìm ra hơn 100 loại ung th ư khác n h au , như: ung th ư phổi, ung th ư vú, ung th ư đại tràn g , ung th ư tuỵ, ung thư gan v.v... T ế bào bình thường khi bị biến dị .và trả i qua n hiều giai đoạn để th à n h tế bào ung thư, người ta gọi đó là lý th u y ế t nhiều giai đoạn sinh ung thư. Sự biến dị này sẽ làm h o ạt hoá các oncogen và làm ức chế các gen áp chế ung th ư (tum or suppressor genes) hay còn gọi là ức chế các gen kh án g oncogen (an ti - oncogenes). Q uá tr ìn h h ìn h th à n h u n g th ư có th ể tóm t ắ t th e o sơ đồ sau: 12
Các yếu tố môi trường tác động gồm: - Các tác nhân hoá học. Sơ đồ quá trình hình thành ung thư Từ 2 - 7 biến dị thì mở đầu và tiến triên một ung thư ác tính: t ế bào ung thư ác tín h tă n g bài tiế t yếu tô" sinh mạch (angiogenesis), kích thích p h á t triể n mạch cho ung thư. Yếu tô" lớn fibroblast kích thích sản sinh tê" bào nội mạc (endothelial) là m ột yếu tô" sinh mạch m áu của ung thư. Tê" bào ung thư còn sản x u ấ t ra các enzym m étallo - proteases và collagénases để xâm lấn vào các tổ chức chung q u an h được dễ dàng. Mỗi loại ung th ư th ì di căn vào một cơ quan đặc trưng. Ví dụ ung thư tiền liệt thì di căn vào xương, làm tăng phosphatase 13
acid khi bệnh còn ỏ tiền liệt tuyến và tăng phosphatase kiềm khi bệnh di căn vào xương. Ung thư vú và phổi thì di căn vào não. Hệ m iễn dịch n h ận diện các k h án g nguyên lạ và chống lại các tế bào ác tính. Ví dụ dạng IL - 2 có tác dụng làm ung th ư trở về bình thường. II. CHUYỂN HOÁ CHUNG CỦA CÁC CARCINOGEN Carcinogen là những th à n h p h ần hoá học gây ung thư. Các carcinogen như khói thuốc, chứa các ch ất benzo (a) pyren, nitrosononicotin, dim ethyl n itro sam in v.v... thức ăn nhiễm nấm mốc sinh ra aílatoxin - đặc biệt aflatoxin B l, và các dung môi trong công nghiệp và n h à m áy như 2 - nap h ty l am in, polychlorinated biphenyls. Các carcinogen này h o ạt động trự c tiếp hoặc gián tiếp, H oạt động trực tiếp khi p h ản ứng vối nhóm nucleo - philic của acid nucleic. H oạt động gián tiếp th ì được chuyển hoá tới carcinogen cuổì cùng. C hẳng h ạn polycyclic arom atic hydrocarbon, benzo (a) pyren, aflatoxin B l và các n itro sam in các ch ất này nhò sự oxy hoá được xúc tác bởi hệ thông vận chuyển điện tử cytochrom P450. T ất cả carcinogen đểu gây biến dị gen, nhưng không phải tấ t cả các biến dị đều do carcinogen gây ra. D im ethylnitrosam in là carcinogen m ột m ình. Còn các châT khác đòi hỏi có tác n h ân phụ trợ để làm tăn g tín h carcinogen. Ví dụ: benzo (a) pyren nếu có m ặt ch ất phụ trợ phorbol m yristoyl accetat (châ't này không có tín h carcinogen) th ì lập tức làm ung th ư p h á t triển ngay. N hư vậy benzo (a) pyren gọi là châ't mở đầu còn phorbol m yristoyl a ce tat là ch ất khởi động sinh u. Vì vậy ung th ư ở người ta có th ể do nhiều tác n h ân phối hợp gây ra. 14
C h ất khởi động sinh u làm th a y đổi biểu hiện gen và kích th ích p h ân chia tế bào. H oạt động của phorbol ester được tru n g gian bởi hoạt động của protein kinase c Phorbol ester h ìn h như là tập hợp của diglycerid và làm h o ạt hoá protein k in ase c. P rotein kinase c có th ế h o ạt hoá thác R af - Nek - E rk và th ác này lại h o ạt hoá nhữ ng “yếu tô' lớn” - dẫn đến tăng sinh sản tế bào. Điều đó chứng tỏ phorbol ester như là một ch ất khởi động sinh ung thư. III. ONCOGEN Oncogen đóng vai trò chủ yếu trong sinh ung thư. 1. Oncogen của virus Oncogen được th ừ a n h ận đầu tiên ở virus ung thư gây ra biến h ìn h tế bào (viral oncogene). 1.1. Oncogen của virus sarcom rous (VSR) VSR có 4 gen: - G en gag: tạo antig en đặc hiệu nhân. - G en pol: tạo enzym rev ertran scrip tase. - G en env: tạo protein vỏ - G en src: gây ra sarcom - đó là oncogen. Src là gen protein - tyrosin - kin ase - có liên quan đến vinculin trong dính k ết tế bào và phosphotidyl inositol làm phosphoryl hoá các kênh trong quá trìn h mitose. 1.2. Protein - tyrosin - kinase trong tế bào bình thường và tế bào ung thư - Phosphotyrosin tro n g tế bào bình thường thì th ấp nhưng trong tế bào ung th ư th ì cao, khoảng 1%. - Các receptor của tế bào như receptor insulin, receptor yếu 15
tô" lón của da, yếu tô' lổn của tiểu cầu đều liên quan với hoạt động của enzym này cả bình thường và khi biến dạng ung thư. 1.3. Oncogen của các retrovirus khác Ngoài oncogen của RSV người ta còn p h á t hiện th ấ y có 20 oncogen khác từ các retrovirus. Đến một nửa sản phẩm của chúng là protein kinase và h ầu h ế t là loại tyrosin (Bảng 2.1). Bảng 2.1. Một số oncogen của retrovirus O ncogen R e tro v iru s Nguồn S ản p hẩm K hu trú gốc tro n g t ế bào Abi Alelson Chuột nhắt Protein tyrosin Màng bào murin LV Kinase (PTK) tương erb. B Avian Gà con Receptor của Màng bào erythroblast EEF (factor tương osis lớn của da) tes Félin SV Mèo PTK Màng bào tương fos Murin SV Chuột nhắt Transcriptatio Nhân tê' bào n factor (AD - 1) phối hợp với jun jun Avian SV Gà Transcription Nhân tế bào factor phối hơp với fos myc Myclocytom Gà ADN binding Nhân tế bào a V.29 protein ảnh hưởng đến mitose sis Simian SV Khỉ PDGF (chuỗi Màng bào B) factor lớn tương của tiểu cầu src Rous SV Gà PTK Màng bào tương ras Murin SV Chuột Liên kết với Màng bào GTP có hoạt tương động GTP ase, điển hình AC 16
1.4. Proto oncogen N hững oncogen có m ặt trong tế bào bình thường gọi là protooncogen và sản phẩm của chúng quan trọng trong biến hoá và các quá trìn h bình thường khác. 1.5. Proto oncogen được hoạt hoá thành oncogen Trong tế bào, proto oncogen biến th à n h oncogen được hoạt hoá bởi các con đường khác nhau: - Sự gài thêm prom otor vào. - Gài thêm enh an cer vào. - C huyển vị Chromosom - Phóng đại gen. - Biến dị điểm. 2. Các oncogen tế bào Ngoài oncogen của v iru s ARN và ADN phù hợp với ung th ư của người, các n h à ung th ư học còn tậ p tru n g nghiên cứu các oncogen tế bào. Các oncogen tế bào có th ể được phóng đại hoặc quá biểu hiện hoặc biến dị của những gen tế bào bình thường và chúng không phải là do nhiễm virus. Các protein th am gia kiểm tr a sự lốn lên của tế bào gồm: - Các yếu tô" lốn. - Receptor của protein - tyrosin kinases. - Non - receptor protein - tyrosin kinases. - Ras. 17
- P rotein-serin /th reo n in kinase. - P rotein n h â n và các yếu tô" sao chép. - P rotein các ty lạp thể. Dưới đây là vị tr í h o ạt động của m ột sô” sản phẩm oncogen tế bào đã được p h á t hiện: - Ở phía m ặ t ngoài của m àng bào tương có oncogen: ErbB: - Ở trong m àng bào tương có oncogen: Fes, Fms. - Ở m ặt trong của m àng bào tương có: RET TrK, Abl, SrC, Ras. - Ở bào tương có: GIP, Mos, Raf. - Ở ty lạp th ể có: B cl2. - Ở n h ân tê bào có: Fos, Ju n , Myb, Mys, p53, RAR. Và dưới đây là bảng giới th iệu chức p h ận của các oncogen và gen áp chê ung thư trong tê bào. - Oncogen của yếu tô” lớn (hst) liên q u an vối yếu tô” lớn của fibroblast được phóng đại nhiều lần tro n g ung th ư vú người. Sự biểu hiện tă n g lên của yếu tô' lớn này có th ể kích thích tê' bào biến hình th à n h ác tính. - erbB2 hay neu protooncogen đồng n h ấ t với receptor của các yếu tô” lớn của biểu bì th ì cũng được phóng đại tro n g ung th ư vú và buồng trứng. Oncogen re t và trk cũng theo cơ chê” này gây ra ung th ư giáp trạ n g (xem bảng 2.2). 18
Bảng 2.2. Chức phận của các oncogen và gen áp chế ung thư C hứ c phận Oncogen G en áp chê' ung th ư Dính kết tế bào DCC Sự sống sót tế bào bc12 Chất ức chế protein MTS, kinase phụ thuộc cyclin Các yếu tố lớn Hst sis Các receptor của các erb B2/neu fes, fms yếu tố lớn ret trk Sự chuyển các tín hiệu Gip, mos, raf NF1 nội bào Sự điểu hoà sao chép E2A, fos, jun myb, RB1, P53, WT1 myc - Src là oncogen đã được mô tả trong virus sarcom Rous là gen của sản phẩm protein tyrosin kinase. - Oncogen mos và ra f có protein là protein serine/threonin kinase. N hững biến dị liên quan đến h o ạt động của các enzym nói trê n th ì có th ể dẫn đến biến h ìn h ung thư. - Các receptor hay nonreceptor eủa các protein tyrosin k in a se xúc tác sự phosphorin hoá của phospholipase c - khiến enzym này được hoạt hoá để xúc tác quá trìn h chuyên hoá h ìn h th à n h diglycerid và inositol trip h o sp h at. 0 đây thế hiện m ột cơ chế hợp lý, vì yếu tô" lớn và các oncogen p h át huy tác dụng của chúng. P rotein tyrosin k in ase có th ể h o ạt hoá con đường vận chuyển tín hiệu ra f để tạo ra hiệu quả kích thích sự lón lên. - N hững sản phẩm oncogen n h ân là những yếu tô" sao chép th ịn h hành. 19
- s ả n phẩm oncogen p rotein G cũng được nghiên cứu nhiều. - Oncogen ra s được liên quan tới gen tế bào bìn h thường và protein ras xảy ra tro n g tế bào có n h ân . - H - ra s đồng n h ấ t với ras của oncogen virus, N - ras (neural) và K - ra s (kirsten), ba proto oncogen này m ã hoá các protein giông h ệt n h au nhưng lại tìm th ấy trê n 3 nhiễm sắc th ể khác nhau. U ng th ư đại trà n g ở người th ấy có ra s oncogen xảy ra tới gần nửa sô" ung th ư này. - H ầu h ế t các ung th ư ở người có chứa nhiều hơn m ột oncogen và chúng thường th iếu gen áp ch ế ung thư. N hững đặc tín h này nói lên lý th u y ế t nhiều giai đoạn của quá trìn h sinh ung thư. Các thông tin này được cung cấp ỗ các bảng các ung th ư ở người lớn và trẻ em dưới đây. - Ras - proto oncogen có th ể biến hoá th à n h ras oncogen qua một sự biến dị nhỏ. Ras oncogen được p h á t hiện ở ung th ư bàng quang của người. Sự h o ạt hoá ra s proto oncogen do th ay th ế valin bằng glycin ở codon 12. Sự biến dị này làm giảm hoạt động ras G TPase. H oạt động GTP ase bị giảm bởi mỗi protein mà protein đó duy trì h o ạt động của nó. P rotein ras có nhóm fasnesyl được buộc vào nhóm carboxyl tậ n và được tìm th ấy ở phía ngoài của m àng plasm a. Sự ức ch ế fasenylation ras có vai trò trong hoá trị liệu ung thư. Các ung th ư lành tín h có quá trìn h proto oncogen ra s được h o ạt hoá. N hư vậy h o ạt động của ras không đủ gây ra ác tính. Điều đó chứng tỏ tín h nhiều giai đoạn của sự tạo th à n h ung thư. - Myc cũng là sản phẩm của oncogen nhân. 20