Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br />
<br />
RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ THIẾU MÁU DAI DẲNG (RA):<br />
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ BẰNG DECITABINE<br />
Nguyễn Trường Sơn*, Nguyễn Tự*<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Hội chứng rối loạn sinh tủy là một nhóm các rối loạn về máu đặc điểm bởi sự suy giảm tế bào máu (thiếu<br />
máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) cùng với bất thường về biệt hóa tế bào. Trước đây tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chỉ<br />
điều trị chủ yếu bằng truyền khối hồng cầu lắng, tiểu cầu và sử dụng thuốc kích thích tạo máu. Decitabine là một<br />
dạng pyrimidine nucleoside của cytidine có tác dụng ức chế mạnh DNA methylation giúp biết hóa tế bào và tỏ ra<br />
có hiệu quả ở bệnh nhân ở các thể khác nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy. Chúng tôi báo cáo một trường hợp<br />
rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng được điều trị bắng decitabine tại Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện<br />
Chợ Rẫy.<br />
Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu dai dẳng.<br />
<br />
ABSTRACT<br />
MYELODYSPLASTIC SYNDROME, REPORT A CASE TREATMENT WITH DECITABINE<br />
Nguyen Truong Son, Nguyen Tu<br />
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 254 - 258<br />
Myelodysplastic syndrome is a group of blood disorders characterized by chronic cytopenias (anemia,<br />
neutropenias, thrombocytopenia) accompanied by abnormal cellular maturation. In Cho Ray Hospital,<br />
transfusion with packed red cell and platelet and the use of erythropoiesis – stimulating agent were the only<br />
therapy available. Decitabine is one of pyrimidine nucleoside analog of cytidine that strongly inhibits DNA<br />
methylation. This agent is capable of including cell differentiation and has been shown to be clinically effective in<br />
patients with various forms of MDS. We reported a case with refractory anemia was treatment with decitabine at<br />
clinical hematology ward of Cho Ray hospital.<br />
Key words: Myelodysplastic syndrome, refractory anemia (RA).<br />
sinh tủy chiếm tỷ lệ 4,5% trong các bệnh máu<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
thường gặp của Viện Huyết học –Truyền Máu<br />
Hội<br />
chứng<br />
rối<br />
loạn<br />
sinh<br />
tủy<br />
và Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm 1997- 1999(3).<br />
(Myelodysplastic Syndrome) là một nhóm rối<br />
Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, thống kê trong<br />
loạn tế bào gốc đơn dòng không đồng nhất đặc<br />
năm 2010 hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ<br />
trưng bởi sự tạo máu không hiệu quả kết hợp<br />
lệ 2,1% các bệnh về máu điều trị tại khoa<br />
với những rối loạn về hình thái của một hoặc<br />
Huyết học lâm sàng.<br />
nhiều dòng tế bào và xu hướng chuyển thành<br />
Bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng như<br />
bạch cầu cấp(5). Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn<br />
thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết, do suy<br />
tuổi, trung bình là 60 tuổi, theo thống kê ở Mỹ<br />
giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu như<br />
tỷ lệ mắc bệnh là 10-100/1 triệu dân. Ở Việt Nam<br />
hồng cầu, bạch cầu, tiều cầu. Hầu hết tử vong<br />
chưa có thống kê đầy đủ nhưng theo tác giả<br />
do biến chứng của giảm tế bào máu hoặc<br />
Trần Thị Minh Hương thì hội chứng rối loạn<br />
chuyển thành bạch cầu cấp(5).<br />
*Bệnh viện Chợ Rẫy<br />
Tác giả liên lạc: BSCK I Nguyễn Tự<br />
<br />
254<br />
<br />
ĐT: 0903634653<br />
<br />
Email: nguyentubvcr@gmail.com<br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br />
Chẩn đoán xác định dựa trên hình ảnh:<br />
Giảm tế bào máu, bất thường về hình thái phối<br />
hợp với xét nghiệm di truyền tế bào. Hình ảnh<br />
thường gặp trong tủy và máu là nguyên hồng<br />
cầu khổng lồ, bất đồng đều giữa nhân và<br />
nguyên sinh chất, bạch cầu đa nhân giảm hạt và<br />
giảm phân đoạn, bạch cầu dạng Pelger - Huet,<br />
mẫu tiểu cầu nhỏ, giảm phân thùy. Tủy đồ tăng<br />
sinh tế bào nhưng có từ 10-20% giảm sinh, blast<br />
trong tủy < 20%(6).<br />
Ngày nay, nhóm bệnh này đã được nghiên<br />
cứu khá rộng rãi từ cơ chế bệnh sinh đến biểu<br />
hiện lâm sàng, cân lâm sàng, chỉ số tiên lượng,<br />
phân chia nhóm nguy cơ và đã xây dựng được<br />
chiến lược điều trị tùy theo tuổi, nồng độ<br />
erythropoietine và nhóm nguy cơ. Việc điều trị<br />
còn gặp nhiều khó khăn nhưng các thử nghiệm<br />
lâm sàng bằng các thuốc mới đã cho kết quả rất<br />
khả quan tuy chỉ giúp kéo dài đời sống và cải<br />
thiện chất lượng sống cho bệnh nhân(7).<br />
Tại Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị hội chứng rối<br />
loạn sinh tủy ở nhóm nguy cơ thấp hoặc trung<br />
gian -1 cũng chỉ sử dụng các chế phẩm máu,<br />
kháng sinh chống nhiễm khuẩn, thuốc kích<br />
thích tạo máu, hóa trị liệu chỉ sử dụng cho<br />
nhóm nguy cơ trung gian -2 và nguy cơ cao<br />
bằng các thuốc cổ điển như Cytarabine<br />
Arabinoside và Daunorubicine vì vậy kết quả<br />
vẫn còn hạn chế.<br />
Các thuốc mới hiện nay thuộc nhóm ức chế<br />
DNA methyltransferase như Azacytidine,<br />
Decitabine hiện nay được sử dụng rộng rãi trên<br />
thế giới tỏ ra có hiệu quả ở nhóm bệnh lý này<br />
nhất là khi được chẩn đoán và điều trị sớm khi<br />
còn ở nhóm nguy cơ thấp.<br />
<br />
BỆNH ÁN LÂM SÀNG<br />
Bệnh nhân nữ sinh năm 1961, vào viện ngày<br />
14/04/2011, lý do vào viện: chóng mặt.<br />
<br />
Bệnh sử<br />
Cách nhập viện 4 tuần bệnh nhân bị sốt ớn<br />
lạnh kèm đau đầu nhiều, có uống thuốc hạ sốt<br />
bằng paracetamol sau đó hết sốt nhưng xây<br />
xẩm chóng mặt ngày càng tăng dần kèm theo<br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
mỏi mệt, hồi hộp đánh trống ngực khi làm<br />
việc nhiều, bệnh nhân không điều trị gì, cách<br />
nhập viện 1 tuần người nhà thấy da xanh xao<br />
nên đi thử máu thì phát hiện thiếu máu nên<br />
xin khám và nhập viện.<br />
<br />
Tiền căn<br />
Mổ viêm ruột thừa năm 2009, không tiếp<br />
xúc với hóa chất, không uống thuốc bắc hoặc<br />
thuốc nam.<br />
<br />
Tình trạng lúc nhập viện<br />
Bệnh nhân than đau đầu và chóng mặt,<br />
nhiều nhất là khi thay đổi tư thế hoặc khi đi lại.<br />
<br />
Khám lâm sang<br />
Tổng trạng trung bình, không sốt, da xanh,<br />
niêm nhợt, kết mạc mắt vàng nhẹ, không xuất<br />
huyết tự phát nhưng có bầm máu chỗ tiêm<br />
chích, tim phổi bình thường, gan lách hạch<br />
không to.<br />
<br />
Xét nghiệm cận lâm sàng<br />
- Huyết đồ: Hb 70 g/l, Hct 21%, MCV 95 Fl,<br />
MCH 32 Pg, BC 4,2 G/l, bạch cầu đa nhân trung<br />
tính 42%, tiểu cầu 20 G/l.<br />
- Phết máu ngoại biên: Hồng cầu đẳng sắc,<br />
to nhỏ không đều, hình dạng bình thường, hiện<br />
diện hồng cầu nhân ở máu ngoại vi, bạch cầu đa<br />
nhân kích thước bình thường, bào tương giảm<br />
hạt azurophile, nhân có hình dạng bất thường,<br />
tiểu cầu to nhỏ không đều, hiện diện 1 số tiểu<br />
cầu khổng lồ.<br />
- Tủy đồ: Có trung bình tế bào.<br />
Dòng hồng cầu nhân tăng sinh, ưu thế giai<br />
đoạn đầu dòng, bất đồng đều giữa nhân và<br />
nguyên sinh chất, hiện diện nguyên hồng cầu<br />
khổng lồ nhiều nhân đang phân bào và có<br />
nhiều thùy.<br />
Dòng bạch cầu hạt giảm sinh, cấu trúc<br />
không bình thường, nguyên sinh chất giảm hạt,<br />
nhân nhiều thùy, nhân đang phân chia,<br />
leukoblast 3% tế bào tủy.<br />
Dòng mẫu tiểu cầu: Kích thước nhỏ ít phân<br />
thùy hoặc gia tăng phân thùy bất thường.<br />
<br />
255<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br />
<br />
- Nhuộm Perls: Dương tính < 15% hồng cầu<br />
nhân trong tủy.<br />
<br />
Chẩn đoán<br />
Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic<br />
Syndrome) thể thiếu máu dai dẳng (Refractory<br />
Anemia) theo phân loại của WHO.<br />
- Xét nghiệm dấu ấn tế bào: Blast đa dòng:<br />
4,5%.<br />
<br />
- Điều trị đặc hiệu: Ngày 27/4/2011 xét<br />
nghiệm huyết đồ vẫn không cải thiện (Hb 62g/l,<br />
BC 6,2G/l, TC 17G/l) nên quyết định dùng thuốc<br />
ức chế DNA methyltransferase (Decitabine) với<br />
liều 20mg/m2 da truyền qua bơm điện trong 1<br />
giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục kết hợp GCSF tùy theo số lượng bạch cầu.<br />
<br />
Kết quả điều trị<br />
<br />
Erythropoietin: 16,4, Vitamin B12, Ferritin:<br />
1372 (6-180 mg%).<br />
<br />
Chỉ số Trước<br />
điều trị<br />
SLHC 1,94T/l<br />
Hb<br />
62g/l<br />
BC<br />
6,2 G/L<br />
BCĐN<br />
61%<br />
TC<br />
17G/L<br />
Erythro++<br />
poietin<br />
G-CSF<br />
+<br />
<br />
Bilirubin TP: 3,90 mg% (TT: 1,10 mg%. GT:<br />
2,8 mg%).<br />
<br />
Xét nghiệm huyết tủy đồ sau chu kỳ điều trị<br />
thứ 3.<br />
<br />
Screening test: (-), LDH: 1474, Anti ds DNA<br />
(-), Hb niệu (-).<br />
<br />
Huyết đồ: Hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, Hb<br />
126g/L, HC 3,76 T/L, BC 6,78 G/L, N 67,8%, TC<br />
243 G/L.<br />
<br />
Quần thể Myeloid: 65%, Erythroid: 10%,<br />
Mono 5,5%, Lymphô 14%.<br />
- Xét nghiệm Karyotype: Bình thường.<br />
- Xét nghiệm sinh hóa:<br />
Fe++/Serum: 41,23 mg% (12,5-25 mg%).<br />
<br />
Xếp loại nguy cơ<br />
Trung gian -1 (INT-1) theo IPSS<br />
(International Prognostic Scoring System).<br />
Với chẩn đoán và xếp loại nguy cơ như trên<br />
bệnh nhân được điều trị theo các bước:<br />
- Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu lắng<br />
(HCL) và khối tiểu cầu đậm đặc (TC), kiểm tra<br />
huyết đồ mỗi ngày nếu không cải thiện thì tiếp<br />
tục truyền bổ sung. Từ 14/4 đến 26/4 truyền tổng<br />
cộng 8 khối HCL và 21 khối TC.<br />
- Thuốc kích thích tăng trưởng:<br />
Erythropoietine 10.000 đơn vị mỗi 3 ngày.<br />
Ngày 18/4/2011 bệnh nhân sốt cao, lạnh run<br />
liên tục trong ngày, dùng thuốc hạ sốt và chống<br />
dị ứng vì nghi do phản ứng truyền máu nhưng<br />
vẫn không giảm sốt, xét nghiệm CRP và<br />
Procalcitonin tăng rất cao nên quyết định dùng<br />
kháng sinh phối hợp (imipenem và<br />
levofloxacin) sau 3 ngày bệnh nhân hết sốt và<br />
tiếp tục duy trì thêm 4 ngày thì chuyến sang<br />
uống.<br />
<br />
256<br />
<br />
Chu<br />
kỳ 1<br />
2,94<br />
97<br />
15,3<br />
82<br />
76<br />
<br />
Chu<br />
kỳ 2<br />
3,52<br />
124<br />
6,1<br />
77<br />
450<br />
<br />
Chu<br />
kỳ 3<br />
3,74<br />
126<br />
5,8<br />
72<br />
337<br />
<br />
Chu Sau 2 tuần<br />
kỳ 4 của CK 4<br />
4,07<br />
3,74<br />
128<br />
119<br />
3,57<br />
2,47<br />
41<br />
24,2<br />
365<br />
381<br />
<br />
+<br />
<br />
Tủy đồ:<br />
Giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân tăng sinh<br />
tốt, công thức bình thường.<br />
Dòng bạch cầu hạt bình thường về tỷ lệ các<br />
giai đoạn và hình thái tế bào.<br />
Dòng mẫu tiểu cầu bình thường.<br />
<br />
BÀN LUẬN<br />
Theo y văn đối với giai đoạn sớm của hội<br />
chứng rối loạn sinh tủy (chỉ số nguy cơ thấp) thì<br />
các thuốc kích thích tăng trưởng như<br />
erythropoietine và G-CSF không có tác dụng<br />
kéo dài và bền vững nên bệnh nhân cần phải<br />
truyền máu và tiểu cầu liên tục dẫn đến hậu quả<br />
là xuất hiện các biến chứng của truyền máu<br />
nhiều lần làm cho tình trạng bệnh lý xấu hơn(4).<br />
Hiện nay, hội chứng này chưa có phác đồ<br />
điều trị chuẩn mà dựa trên các chỉ số như tuổi,<br />
chỉ số nguy cơ, nồng độ erythropoietine trong<br />
máu và các biến đổi về di truyền mà có các chiến<br />
lược điều trị khác nhau(5).<br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011<br />
Decitabine (5-aza-z- deoxycytidine) là 1 dạng<br />
pyrimidine nucleotide của cytidin có tác dụng<br />
ức chế mạnh DNA methyltransferase giúp biệt<br />
hóa tế bào theo hướng bình thường, lâm sàng đã<br />
cho thấy có hiệu quả ở nhiều thể khác nhau của<br />
bệnh nhân rối loạn sinh tủy bao gồm cả những<br />
bệnh nhân tái phát hoặc đã điều trị trước đó<br />
nhưng không đáp ứng.<br />
Decitabine đã được cơ quan dược phẩm Hoa<br />
Kỳ chấp thuận cho sử dụng để điều trị tất cả các<br />
thể khác nhau và các nhóm tiên lượng khác<br />
nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy(2).<br />
Có 2 phác đồ được đề xuất(7).<br />
Decitabine: 15mg/m2 da truyền tĩnh mạch<br />
trong 4 giờ x 3 lần mỗi ngày x 3 ngày mỗi 6 tuần<br />
x 4 chu kỳ.<br />
Decitabine: 20 mg/m2 da truyền tĩnh mạch<br />
trong 1 giờ mỗi ngày x 5 ngày mỗi 4 tuần x 4<br />
chu kỳ.<br />
So sánh một số kết quả nghiên cứu của<br />
Decitabine(1).<br />
Nghiên Số Phác đồ<br />
cứu BN Decitabine<br />
ID03<br />
<br />
95<br />
<br />
5 ngày<br />
<br />
ADOPT 99<br />
<br />
5 ngày<br />
<br />
D-007<br />
<br />
89<br />
<br />
3 ngày<br />
<br />
EORTIC<br />
119<br />
06011<br />
<br />
3 ngày<br />
<br />
Đáp ứng<br />
Thời<br />
Số<br />
theo IWG<br />
gian đáp<br />
chu kỳ<br />
2000 criteria<br />
ứng<br />
34% CR<br />
Sau 3<br />
7<br />
chu kỳ<br />
69% OR<br />
17% CR<br />
Sau 2<br />
5<br />
chu kỳ<br />
51% OR<br />
9% CR<br />
Sau 2<br />
3<br />
chu kỳ<br />
30% OR<br />
13% CR<br />
Sau 3-4<br />
4<br />
tháng<br />
34% OR<br />
<br />
Bệnh nhân của chúng tôi đã có 1 diễn biến<br />
khá nhanh với khởi phát bằng triệu chứng<br />
thiếu máu là chủ yếu và ngày càng nặng buộc<br />
phải truyền máu thường xuyên để duy trì khả<br />
năng chuyển tải oxy đồng thời tình trạng<br />
giảm tiểu cầu với mức độ nặng phải truyền<br />
tiểu cầu liên tục mỗi ngày để đề phòng nguy<br />
cơ xuất huyết não gây ảnh hưởng đến tính<br />
mạng, biến chứng nhiễm khuẩn cũng đã xảy<br />
ra mặc dù không rõ ổ nhiễm nhưng dựa trên<br />
các chỉ số CRP và procalcitonin tăng cao,<br />
chúng tôi đã sử dụng kháng sinh kịp thời<br />
tránh các biến chứng nặng hơn.<br />
<br />
Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Sử dụng yếu tố tăng trưởng đã và truyền<br />
máu không đem lại kết quả như mong đợi vì<br />
vậy chúng tôi đã quyết định sử dụng Decitabine<br />
là thuốc ức chế DNA methyltransferase theo<br />
như hướng dẫn điều trị của NCCN 2011 và chọn<br />
phác đồ 5 ngày vì để thuận tiện cho việc tiêm<br />
truyền và theo dõi cũng như theo khuyến cáo<br />
của các đồng nghiệp ở nước ngoài, những người<br />
đã có nhiều kinh nghiệm.<br />
Sau 4 đợt điều trị chúng tôi ghi nhận kết quả<br />
như sau:<br />
- Kể từ khi dùng thuốc Decitabine thì bệnh<br />
nhân không cần phải truyền máu, tiểu cầu và<br />
erythropoietine.<br />
- Thời gian đáp ứng là sau 2 chu kỳ theo<br />
tiêu chuẩn IWG 2000 với mức độ đáp ứng<br />
hoàn toàn (CR).<br />
- Các chỉ số hồng cầu và tiểu cầu luôn ổn<br />
định ở mức cao trong suốt 4 chu kỳ điều trị mà<br />
không cần dùng erythropoietine hoặc truyền<br />
khối hồng cầu, tiểu cầu.<br />
- Số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân sau<br />
mỗi đợt điều trị thường suy giảm và hồi phục<br />
sau khi sử dụng G-CSF chỉ với 1 liều duy nhất.<br />
- Xét nghiệm tủy đồ sau chu kỳ 3 cho thấy<br />
trở lại trạng thái bình thường về số lượng và<br />
chất lượng, tỷ lệ blast là