Sửa chữa DNA

Chia sẻ: Nguyễn Thị Phương Anh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

211
lượt xem 19
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Sửa chữa DNA Tầm quan trọng DNA trong tế bào sống là phải thay đổi nhiều chất hóa học (thực ra là một thường bị bỏ quên trong sự phấn khích của việc có thể làm lập trình tự ADN trên và / hoặc đông lạnh mẫu vật khô [ Liên kết ]). Nếu thông tin di truyền mã hóa trong DNA là vẫn uncorrupted, bất kỳ thay đổi hóa học phải được sửa chữa. Một thất bại để sửa chữa DNA tạo ra một đột biến . ...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sửa chữa DNA

Sửa chữa DNA Tầm quan trọng DNA trong tế bào sống là phải thay đổi nhiều chất hóa học (thực ra là một thường bị bỏ quên trong sự phấn khích của việc có thể làm lập trình tự ADN trên và / hoặc đông lạnh mẫu vật khô [ Liên kết ]). Nếu thông tin di truyền mã hóa trong DNA là vẫn uncorrupted, bất kỳ thay đổi hóa học phải được sửa chữa. Một thất bại để sửa chữa DNA tạo ra một đột biến . Việc công bố gần đây của bộ gen của con người [ Liên kết ] đã cho thấy 130 gen có sản phẩm tham gia vào sửa chữa ADN. Khác có thể sẽ được xác định sớm. Đại lý thương DNA Một số bước sóng của bức xạ  o bức xạ ion hóa như tia gamma và t ia X o tia tử ngoại , đặc biệt là tia UV-C (~ 260 nm ) được hấp thụ mạnh bởi DNA mà còn là bước sóng dài hơn tia UV-B thâm nhập vào các ozone lá chắn [ Link ]. Đánh giá cao phản ứng gốc oxy tạo ra trong hô hấp tế bào bình thường cũng như  con đường sinh hóa khác. [ Liên kết để thảo luận thêm. ] Hóa chất trong môi trường  o nhiều hydrocacbon , bao gồm cả một số được tìm thấy trong khói thuốc lá Liên kết với mô tả của một bài kiểm tra đo lường các đột biến gây ra bởi các benzopyrene hydrocarbon. một số sản phẩm thực vật và vi sinh vật, ví dụ như các aflatoxins sản xuất o trong đậu phộng bị mốc Hóa chất sử dụng trong hóa trị liệu , đặc biệt là hóa trị ung thư  Các loại thiệt hại DNA 1. Tất cả bốn trong những cơ sở trong DNA ( A, T, C, G ) có thể được covalently sửa đổi tại các vị trí khác nhau. o Một trong những thường xuyên nhất là sự mất mát của một nhóm amin ("deamination") - kết quả, ví dụ, trong một C được chuyển đổi thành U . 2. Bất xứng trong những cơ sở bình thường vì một thất bại của proofreading trong thời gian nhân đôi DNA .
Ví dụ phổ biến: kết hợp của các pyrimidine U (thường chỉ có trong RNA) o thay vì T . 3. Phá vỡ ở xương sống. o Có thể giới hạn một trong hai sợi cáp (sợi một break duy nhất, SSB ) hoặc o trên cả hai sợi (a d ouble- s tranded b reak ( DSB ). o Bức xạ ion hóa là một nguyên nhân thường xuyên, nhưng một số hóa chất sản xuất phá vỡ là tốt. 4. Crosslinks mối liên kết đồng hóa trị có thể được hình thành từ cơ sở o trên cùng một sợi DNA ("intrastrand"), hoặc o trên sợi đối diện ("interstrand"). Một số thuốc hóa học trị liệu sử dụng chống lại bệnh ung thư chéo DNA [ Link ]. Cơ sở sửa chữa hư hỏng cơ sở bị hư hại hoặc không phù hợp có thể được sửa chữa bởi một số cơ chế: Trực tiếp hóa chất đảo ngược của thiệt hại  Cắt bỏ sửa chữa , trong đó các cơ sở bị hư hỏng hoặc cơ sở được loại bỏ và sau  đó thay thế bằng những cái đúng trong một cụm địa hoá tổng hợp DNA. Có ba phương thức sửa chữa cắt bỏ, mỗi trong số đó sử dụng các bộ chuyên ngành của các enzym. 1. Cắt bỏ cơ sở sửa chữa ( BER ) 2. Nucleotide cắt bỏ Repair ( NER ) 3. Không phù hợp sửa chữa ( MMR ) Thiệt hại trực tiếp Hoàn Base Có lẽ nguyên nhân thường gặp nhất của đột biến điểm ở con người là sự bổ sung tự phát của một nhóm methyl (CH 3 -) (một ví dụ của ankyl hóa ) để Cs tiếp theo deamination đến một T. May mắn thay, hầu hết các thay đổi được sửa chữa bởi enzyme, được gọi là glycosylases, mà loại bỏ các T không khớp phục hồi các C. chính xác này được thực hiện mà không cần phải phá vỡ xương sống DNA (tương phản với các cơ chế sửa chữa cắt bỏ mô tả dưới đây). Một số loại thuốc dùng trong hóa trị ung thư ("hóa trị") cũng thiệt hại DNA của ankyl hóa. Một số các nhóm methyl có thể được gỡ bỏ bởi một protein mã hóa bởi chúng tôi MGMT gen. Tuy nhiên, protein chỉ có thể làm điều đó một lần, do đó, việc loại bỏ của từng nhóm methyl đòi hỏi một phân tử của protein. Điều này minh họa một vấn đề với cơ chế đảo ngược trực tiếp của DNA sửa chữa: họ là khá lãng phí. Mỗi của các loại hóa chất vô số các thay đổi về căn cứ yêu cầu cơ chế riêng của mình để sửa chữa.Những gì các nhu cầu tế bào có nhiều cơ chế chung có khả năng
điều chỉnh tất cả các loại thiệt hại hóa học với một hộp công cụ hạn chế. Yêu cầu này được đáp ứng bởi các cơ chế sửa chữa cắt bỏ . Cắt bỏ cơ sở sửa chữa (BER) Các bước và một số cầu thủ chủ chốt: 1. loại bỏ các cơ sở bị thiệt hại (ước tính xảy ra khoảng 20.000 lần một ngày trong mỗi tế bào trong cơ thể của chúng tôi!) của một glycosylase DNA. Chúng ta có ít nhất 8 gen DNA mã hóa khác nhau mỗi glycosylases enzyme chịu trách nhiệm xác định và loại bỏ một loại thiệt hại cụ thể của cơ sở. 2. loại bỏ các phosphate deoxyribose của nó trong xương sống, sản xuất một khoảng cách. Chúng tôi có hai gen mã hóa enzyme có chức năng này. 3. thay thế với các nucleotide đúng. Điều này phụ thuộc vào phiên bản beta polymerase DNA , một trong ít nhất 11 polymerase DNA mã hóa bởi gene của chúng ta. 4. thắt của sự tan trong chuỗi các. Hai enzyme được biết rằng có thể làm được điều này, cả hai cần ATP để cung cấp năng lượng cần thiết. Nucleotide cắt bỏ Repair (NER) NER khác BER bằng nhiều cách. Nó sử dụng các enzyme khác nhau.  Mặc dù có thể có chỉ một "xấu" cơ bản để sửa chữa, nucleotide của nó được lấy ra  cùng với nhiều nucleotide khác liền kề, có nghĩa là, NER loại bỏ một "miếng vá" lớn xung quanh thiệt hại. Các bước và một số cầu thủ chủ chốt: 1. thiệt hại được công nhận bởi một hoặc nhiều yếu tố protein lắp ráp tại địa điểm. 2. DNA là unwound sản xuất một "bong bóng". Hệ thống enzyme mà thực hiện điều này là yếu tố sao chép IIH , TFIIH , (mà cũng có chức năng bình thường sao chép ). 3. Cắt giảm được thực hiện trên cả 3 'bên và 5' mặt của khu vực bị thiệt hại do đường có chứa các thiệt hại có thể được gỡ bỏ. 4. Một vụ nổ mới tổng hợp DNA - sử dụng các sợi nguyên vẹn (ngược lại) làm mẫu - điền vào các nucleotide đúng. DNA polymerase chịu trách nhiệm được chỉ định polymerase delta và epsilon . 5. Một ligase DNA covalently chèn đoạn mới vào xương sống. Khô da Pigmentosum (XP)
XP là một hiếm thừa hưởng căn bệnh của con người đó, trong số những thứ khác, predisposes bệnh nhân tổn thương sắc tố trên vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và  một tỷ lệ cao của ung thư da.  Nó chỉ ra rằng XP có thể được gây ra bởi đột biến trong bất kỳ một trong một số gen - tất cả đều có vai trò trong NER . Một số người trong số họ: XPA , trong đó mã hóa một protein liên kết với các trang web bị hư hỏng và giúp  lắp ráp các loại protein khác cần thiết cho NER. XPB và XPD , đó là một phần của TFIIH. Một số đột biến trong XPB và XPD  cũng sản xuất có dấu hiệu lão hóa sớm. [ Link ] XPF , mà cắt giảm các xương sống trên 5 'bên thiệt hại  XPG , mà cắt giảm các xương sống trên 3 mặt 'này.  Transcription-Cùng NER Nucleotide-cắt bỏ tiền sửa chữa nhanh nhất trong các tế bào có gen đang được tích cực phiên mã  trên các đoạn DNA được phục vụ như là khuôn mẫu cho phiên mã .  Điều này liên quan đến việc nâng cao NER XPB, XPD, và gen một số sản phẩm khác. Các gen cho hai người trong số họ được chỉ định CSA và CSB (đột biến trong chúng gây ra rối loạn di truyền được gọi là hội chứng của Cockayne ). Các sản phẩm CSB liên kết trong nhân với RNA polymerase II , các enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp ARN thông tin (mRNA), cung cấp một liên kết phân tử giữa phiên mã và sửa chữa. Một kịch bản hợp lý: Nếu RNA polymerase II, theo dõi theo mẫu ( antisense ) sợi), gặp một cơ sở bị hư hỏng, nó có thể tuyển dụng các protein khác, ví dụ, CSA và CSB protein, để thực hiện một sửa chữa nhanh chóng trước khi nó di chuyển về để hoàn thành phiên mã của gen. Không phù hợp sửa chữa (MMR) Không phù hợp với điều chỉnh hợp đồng sửa chữa không đồng bộ giữa các cơ sở bình thường , đó là thất bại để duy trì bình thường Watson-Crick cơ sở ghép nối (A • T, C • G)
Nó có thể tranh thủ sự trợ giúp của các enzym tham gia vào cả hai cơ sở sửa chữa, cắt bỏ (BER), sửa chữa, cắt bỏ nucleotide (NER) cũng như các enzym sử dụng chuyên cho chức năng này. Công nhận các đòi hỏi khác nhau không phù hợp một số protein trong đó có một  mã hóa bởi MSH2 . Cắt ra không phù hợp cũng đòi hỏi nhiều protein, trong đó có một mã hóa  bởi MLH1 . Đột biến ở một trong những gen này predisposes người đến một hình thức di truyền của bệnh ung thư ruột kết. Vì vậy, các gen này đủ điều kiện như các gen ức chế khối u . Câu hỏi: Làm thế nào hệ thống MMR biết đó là nucleotide không chính xác? Trong E. coli , adenines nhất định trở thành methyl hóa ngay sau khi các sợi ADN mới đã được tổng hợp. Hệ thống công trình MMR nhanh hơn, và nếu nó phát hiện sự không phù hợp, nó giả định rằng các nucleotide vào bố mẹ) sợi-methyl hóa (đã là điều đúng và loại bỏ các nucleotide vào sợi tổng hợp con gái-tươi. Làm thế nào như vậy xảy ra ở động vật có vú công nhận là chưa biết. Tổng hợp các bản vá sửa chữa được thực hiện bằng đồng bằng DNA polymerase . Các tế bào cũng sử dụng hệ thống MMR để nâng cao độ trung thực của tái tổ hợp , nghĩa là, đảm bảo rằng chỉ có tương đồng khu vực của hai phân tử DNA cặp đến phân khúc crossover và tái tổ hợp (ví dụ, trong giảm phân). Sửa chữa Strand Breaks Bức xạ ion hóa và hóa chất nhất định có thể sản xuất cả hai phá vỡ sợi đơn ( SSB s) và phá vỡ sợi đôi ( DSB s) trong xương sống DNA. Single-Strand Breaks (SSBs) Phá vỡ trong một dải đơn của phân tử ADN được sửa chữa bằng cách sử dụng cùng một hệ thống enzyme được sử dụng trong Base-cắt bỏ Repair (BER). Double-Strand Breaks (DSBs) Có hai cơ chế mà tế bào cố gắng sửa chữa nghỉ ngơi hoàn toàn trong một phân tử DNA: Trực tiếp tham gia của các đầu bị phá vỡ. Điều này yêu cầu công nhận và  protein liên kết với các đầu tiếp xúc và mang lại cho họ với nhau cho ligating. Họ
sẽ thích xem một số nucleotide bổ sung, nhưng có thể tiến hành mà không cần chúng để tham gia loại hình này còn được gọi là Nonhomologous Cuối Cùng ( NHEJ ). Một protein được gọi là Ku là điều cần thiết cho NHEJ. Ku là một heterodimer của tiểu đơn vị Ku70 và Ku80 . Trong tháng tám 2001 9 vấn đề thiên nhiên , Walker, JR, và cộng sự, báo cáo cấu trúc ba chiều của Ku thuộc DNA. cấu trúc của họ cho thấy đẹp như thế nào protein gắn kết thúc hỏng của DNA cho rejoining. Sai sót trong trực tiếp tham gia có thể là một nguyên nhân của  nhiều translocations có liên quan với bệnh ung thư. Ví dụ:  Burkitt's lymphoma o nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ mạn o tính (CML) o B-tế bào ung thư bạch cầu Thế hệ của tính đa dạng kháng thể Một số của cùng một loại enzyme được sử dụng để sửa chữa DSBs do trực tiếp tham gia cũng được sử dụng để phá vỡ và tập hợp lại các đoạn gen được sử dụng để làm kháng thể biến khu vực , đó là, để hoàn thành V (D) J tham gia - o (con chuột có gen Ku80 đã được tháo rời ra không thể làm điều này); khác nhau lớp kháng thể , đó là, để thực hiện việc chuyển lớp . o Tái tổ hợp tương đồng. Ở đây, kết thúc hỏng được sửa chữa bằng cách sử dụng  các thông tin về các nguyên vẹn o nhiễm sắc tử chị em (có sẵn trong G 2 sau khi nhiễm sắc thể nhân bản), hoặc trên o nhiễm sắc thể tương đồng (trong G 1 , có nghĩa là, trước khi mỗi nhiễm sắc thể được nhân đôi). Điều này yêu cầu tìm kiếm trên toàn trong nhân cho homolog - một nhiệm vụ đầy đủ chắc chắn rằng G 1 tế bào thường muốn hàn gắn DSBs của họ bằng cách NHEJ . hoặc trên o cùng một nhiễm sắc thể nếu có bản sao bản sao của gene trên nhiễm sắc thể định hướng theo các hướng ngược lại (từ đầu đến đầu hoặc quay trở lại-to-back). [ Ví dụ ]
Hai trong số các protein tái tổ hợp được sử dụng trong tương đồng được mã hóa bởi các gen BRCA1 và BRCA2 . đột biến gen di truyền trong các predispose phụ nữ và buồng trứng ung thư vú. Giảm phân cũng liên quan đến DSBs Tái tổ hợp giữa các nhiễm sắc thể tương đồng trong giảm phân, tôi cũng liên quan đến sự hình thành của DSBs và sửa chữa của họ. Vì vậy, nó là không đáng ngạc nhiên rằng quá trình này sử dụng các enzyme tương tự. [ Liên kết với một cuộc thảo luận với các biểu đồ hiển thị như thế nào có thể làm việc này. ] Giảm phân I với sự liên kết của trình tự tương đồng cung cấp một cơ chế sửa chữa ADN bị hư hại, đó là, các đột biến. trên thực tế, nhiều nhà sinh học cảm thấy rằng các chức năng chính của quan hệ tình dục là cung cấp cơ chế này để duy trì tính toàn vẹn của hệ gen. [ More ] Tuy nhiên, hầu hết các gene trên nhiễm sắc thể Y của con người không có đối tác trên nhiễm sắc thể X, và do đó không thể được hưởng lợi từ cơ chế này sửa chữa. Họ dường như để giải quyết vấn đề này bằng việc có nhiều bản sao của cùng một gen - định hướng theo các hướng ngược lại. Looping ADN can thiệp mang đến cho các bản sao với nhau và cho phép sửa chữa bằng cách tái tổ hợp tương đồng. Chuyển đổi gen Nếu các trình tự được sử dụng như một khuôn để sửa chữa một gene tái tổ hợp tương đồng bằng cách hơi khác so với gen cần sửa chữa, đó là, là một alen , gen sửa chữa sẽ có được chuỗi nhà tài trợ. Điều này chuyển nonreciprocal thông tin di truyền được gọi là chuyển đổi gen. Các nhà tài trợ của các trình tự gen mới có thể do: nhiễm sắc thể tương đồng (trong giảm phân)  em gái nhiễm sắc (cũng trong giảm phân)  một bản sao của các gene trên nhiễm sắc thể giống nhau (trong quá trình nguyên  phân) [ More ] Chuyển đổi gen trong giảm phân làm thay đổi t ỷ lệ Mendel bình thường . Thông thường, giảm phân trong một dị hợp tử ( A , a ) cha mẹ sẽ tạo ra giao tử hoặc các bào tử trong một tỷ lệ 1:1; ví dụ, 50% A ; 50% một . Tuy nhiên, nếu chuyển đổi gen đã xảy ra, các tỷ lệ khác sẽ xuất hiện. Nếu, ví dụ, một Một alen tặng trình tự của nó như là nó sửa chữa một hỏng một alen, gen sửa chữa sẽ trở thành Một , và tỷ lệ sẽ là 75% A ; 25% một . Hóa trị ung thư Các tiêu chuẩn của tất cả các bệnh ung thư là tế bào phân chia liên tục. 
Mỗi bộ phận đòi hỏi cả hai  o các bản sao DNA của tế bào (trong giai đoạn S ) và o phiên mã và dịch thuật của nhiều gen cần thiết cho sự phát triển tiếp tục. Vì vậy, bất kỳ loại hóa chất có hại DNA có khả năng ức chế sự lây lan của ung  thư. Nhiều (nhưng không phải tất cả) các loại thuốc dùng để điều trị ung thư làm công  việc của họ bằng cách gây tổn hại DNA. Bảng danh sách (theo tên thương mại cũng như tên chung) một số các loại thuốc chống ung thư mà cụ thể là mục t iêu DNA. purine tương tự. Một tác dụng: thay thế cho G, gây 6-mercaptopurine Purinethol ® bại MMR và phá vỡ sợi pyrimidine sản phẩm thay thế tương tự cho các C ngăn Gemcitabine Gemzar ® chặn kéo dài chuỗi Cyclophosphamide Cytoxan ® Melphalan Alkeran ® alkylating đại lý ; interstrand hình thức và / hoặc Busulfan Myleran ® crosslinks intrastrand Chlorambucil Leukeran ® Mutamycin Mitomycin ® Cisplatin Platinol ® hình thức crosslinks Bleomycin Blenoxane ® cắt giảm DNA sợi giữa GT hoặc GC Camptosar Irinotecan ức chế sự hoạt động đúng đắn của các enzym ® ( topoisomerases ) cần thiết để thư giãn DNA để nhân Novantrone rộng và phiên mã Mitoxantrone ® chèn vào các chuỗi xoắn kép của nó ngăn chặn thư Dactinomycin Cosmegen ® giãn Đáng buồn thay, các bệnh nhân ung thư có rất nhiều loại tế bào khác cũng Phổ biến nhanh chóng,  ví dụ, các tế bào của o nội mạc ruột o tủy xương o nang tóc và thuốc chống ung thư cũng thiệt hại này - sản xuất rất nhiều các tác dụng phụ khó chịu của "hóa trị".
Đại lý mà thiệt hại DNA được tự gây ung thư, và hóa trị liệu đặt ra một nguy cơ  quan trọng của việc tạo ra một bệnh ung thư mới, thường là bệnh bạch cầu.