Thời điểm khởi đầu Ruxolitinib trong điều trị hội chứng thực bào máu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2: Báo cáo trường hợp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là một hội chứng hiếm gặp và đe doạ tính mạng do phản ứng quá mức của hệ miễn dịch. Phác đồ điều trị HLH-94 được ứng dụng rộng rãi nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao, kèm tác dụng phụ do hóa trị. Ruxolitinib, thuốc ức chế trúng đích JAK1/JAK2, là một liệu pháp hứa hẹn trong điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Thời điểm khởi đầu Ruxolitinib trong điều trị hội chứng thực bào máu ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2: Báo cáo trường hợp

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 THỜI ĐIỂM KHỞI ĐẦU RUXOLITINIB TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2: BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP Quách Tú Trinh1, Nguyễn Đình Văn1, Phan Thị Thu Trang1 TÓM TẮT 38 tuần 26. Ca 2: bé trai 26 tháng, ghi nhận tái hoạt Đặt vấn đề: Hội chứng thực bào máu bệnh tại tuần 4 kèm đợt nhiễm trùng huyết nên (HCTBM) là một hội chứng hiếm gặp và đe doạ được sử dụng thêm ruxolitinib ở tuần 5. Tuy tính mạng do phản ứng quá mức của hệ miễn nhiên, em chỉ sử dụng ruxolitinib trong 5 ngày và dịch. Phác đồ điều trị HLH-94 được ứng dụng tử vong tại tuần 6 do suy hô hấp nặng và nhiễm rộng rãi nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn cao, kèm trùng huyết Escherichia coli ESBL (+). Ca lâm tác dụng phụ do hóa trị. Ruxolitinib, thuốc ức chế sàng 3: bé gái 19 tháng tuổi, sau 1 tuần tấn công trúng đích JAK1/JAK2, là một liệu pháp hứa hẹn em còn sốt, tiêu máu kéo dài nên được sử dụng trong điều trị. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả ruxolitinib. Sau 3 ngày em hết sốt, sau 5 ngày em 3 trường hợp HCTBM sử dụng ruxolitinib tại ngưng tiêu máu, công thức máu cải thiện sau 14 khoa Ung Bướu Huyết Học, bệnh viện Nhi Đồng ngày, sau 28 ngày em hết sốt, lách nhỏ dần, tiểu 2. Kết quả: Các trẻ được chẩn đoán HCTBM tại cầu hồi phục > 100 K/µL nên được ngưng bệnh viện Nhi đồng 2 khi thỏa 5/8 tiêu chuẩn ruxolitinib và điều trị tiếp với dexamethason, theo phác đồ HLH-2004 và đều được điều trị etoposide. Hiện đang ổn định tại tuần 15, không theo phác đồ HLH-94. Trong quá trình điều trị, ghi nhận tái hoạt. Kết luận: trẻ sử dụng khi tình trạng bệnh không đạt đáp ứng hóa trị sẽ ruxolitinib sớm ở tuần 2 đạt được đáp ứng điều được tư vấn điều trị ruxolitinib. Có 3 trường hợp trị tốt hơn so với trẻ dùng ở tuần 5 và tuần 20. thỏa điều kiện, 1 trường hợp khởi động Tuy nhiên, do tình trạng bệnh khác nhau nên ruxolitinib vào giai đoạn duy trì, 2 trường hợp chưa phản ánh đầy đủ về tác động của dùng vào giai đoạn tấn công. Trường hợp 1, bé ruxolitinib. Cần thêm các nghiên cứu với cỡ mẫu trai 11 tuổi, dùng ruxolitinib vào tuần 20, em hết lớn hơn để định hướng điều trị ruxolitinib, nhằm sốt sau 7 ngày, công thức máu hồi phục sau 28 tăng tính hiệu quả, cải thiện tỷ lệ tử vong của ngày. Em được ngưng thuốc, điều trị tiếp phác đồ bệnh. HLH-94 giai đoạn duy trì. Sau 1 tuần, em sốt lại, Từ khoá: hội chứng thực bào máu, tái phát giảm 3 dòng tế bào máu, cấy máu Proteus hoặc kháng trị, ruxolitinib, điều trị ban đầu mirabilis, kém đáp ứng với kháng sinh, tử vong ở SUMMARY THE COMMENCEMENT OF Khoa Ung bướu Huyết học, Bệnh viện Nhi Đồng 2 1 RUXOLITINIB IN CHILDREN WITH Chịu trách nhiệm chính: Quách Tú Trinh HEMOPHAGOCYTIC ĐT: 0784302766 LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT Email: tutrinhquach@gmail.com CHILDREN HOSPITAL No2 A CASE Ngày nhận bài: 01/8/2023 REPORT Ngày phản biện khoa học: 16/9/2023 Ngày duyệt bài: 29/9/2023 327
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU Background: Hemophagocytic lympho- been stable up to now (week 15th), without histiocytosis (HLH) is a rare and life-threatening replased. Conclusions: The patient used syndrome characterized by an overactive immune ruxolitinib at 2nd week achieved reponse better response. HLH-94 protocol had been widely than the others. Because of different clinical accepted, however, the mortality rate remains presentations, the effect of ruxolitinib may not significant, many side effect in chemotherapy. accurate. Further research, larger clinical trials Ruxolitinib, a JAK1/JAK2 inhibitor, has shown are necessary to optimize the use of ruxolitinib promise as a targeted therapy for HLH. and improve outcomes for patients with HLH. Methods: case reports of 3 HLH patients used Keywords: Hemophagocytic ruxolitinib at Children hospital No2. Results: At lymphohistiocytosis, relapsed or refractory, Children hospital No2, HLH is diagnosised when ruxolitinib, front-line therapy. a child fullfilled 5/8 criteria, according to HLH- 2004 protocol and we use HLH-94 protocol for I. ĐẶT VẤN ĐỀ treatment. Along treatment, when patients Hội chứng thực bào máu (HCTBM) lần doesnot response to chemotherapy, ruxolitinib is đầu tiên được miêu tả vào năm 1939 và ngày considering. There were 3 cases in study, càng được miêu tả nhiều hơn trong y văn, ruxolitinib was added on continuation therapy (1 chiếm tỷ lệ khoảng 1/100.000 trẻ và khoảng case), initial therapy (2 cases). The 1st case:11- 1/3000 trẻ nhập viện [1]. Bệnh gồm 2 nhóm year-old boy, relapsed at the 20th week of therapy nguyên phát và thứ phát. Nhóm nguyên phát so ruxolitinib was indicated. He no longer had có tần suất khoảng 0.5-1/100,000 trẻ/năm, fever after 7 days, complete blood count chiếm 25% trẻ bệnh, bao gồm đột biến gen recovered after 28 days. Ruxolitinib was thể gia đình (PFR1, UNC13D, STX11, withdrew, he continued on HLH-94 protocol. Within 1 week, he again developed fever, STXBP2) và đột biến gen liên quan đến bệnh pancytopenia, Proteus mirabilis in blood stream (XLP1, XLP2, chédiak Higashi, Hermansky- resistant to antibiotic, he died at week 26th. The Pudlak, …) [1]. Cơ chế gây bệnh do sự suy 2nd case :26-month-old boy, at the 4th week, he giảm chức năng của tế bào giết tự nhiên had severe sepsis which reactivated HLH. (Natural killer – NK) hoặc do khiếm khuyết Current chemotherapy couldn’t control the con đường hòa màng của các túi chứa disease, so ruxolitinib was given. However, he cytokine gây mất khả năng tiêu diệt tế bào passed away after 5 days due to severe đích. Nhóm thứ phát gồm nguyên nhân respiratory failure and Escherichia coli ESBL nhiễm trùng, bệnh lý tự miễn (bệnh khớp tự infection at week 6th. The 3rd case: 21-month-old miễn, lupus…), bệnh lý ung thư. Cơ chế do girl, she had fever, bloody diarrhea after 1 weak đáp ứng miễn dịch quá mức kiểm soát. Cả of initial therapy, ruxolitinib were indicated at hai thể đều dẫn đến sự bùng nổ cytokine như week 2nd. After 3 days, her fever stopped, at day IL-6, IFN-g, yếu tố hoại từ u (TNF)-a, IL1b, 5th bloody diarrhea went away, complete blood IL-6, IL-10, and IL-18, gây tổn thương đa cơ count was normal at day 14th. After 28 days, her quan. Biểu hiện của bệnh bao gồm sốt kéo spleen reduced size, PLT > 100 K/µL then ruxolitinib was withdrawn. She continous using dài, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu, dexamethason and etoposide and her clinical has tăng ferritin, tổn thương gan thận, rối loạn 328
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 đông máu, .... Đây là bệnh lý hiếm gặp kèm nhằm cung cấp thêm thông tin, định hướng diễn tiến bệnh không đặc trưng, dễ bỏ sót điều trị bệnh về sau. chẩn đoán và có tỷ lệ tử vong cao 8-22% ở trẻ em và 40% ở người lớn [1]. Phác đồ điều II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU trị HCTBM kinh điển là HLH-94 và HLH- 2.1. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả trường 2004 đã được chấp thuận và áp dụng rộng hợp bệnh rãi. Tuy nhiên, tỷ lệ sống 5 năm chỉ vào 2.2. Đối tượng nghiên cứu: khoảng 54% kèm theo nhiều tác dụng phụ do Người bệnh đủ 5/8 tiêu chuẩn chẩn đoán hóa chất đem lại (dexamethasone, etoposide, hội chứng thực bào máu tại bệnh viện Nhi cyclosporin) [1]. Trong những năm gần đây, đồng 2 từ tháng 01/2023 đến tháng 07/2023. nghiên cứu về liệu pháp trúng đích với mong 2.2.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu: muốn cải thiện kết quả điều trị kèm giảm tác Tiêu chuẩn 1: Tất cả người bệnh < 15 dụng phụ đã được đẩy mạnh. Mô hình tuổi nhập viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2023 nghiên cứu trên chuột cho thấy ruxolitinib ức đến tháng 07/2023 có đủ tiêu chuẩn theo chế sản xuất interferin -gamma, IL-2, IL-6, HLH-2004 (tại bệnh viện Nhi Đồng 2) như IL-10, IL-12 thông qua ức chế thụ thể janus sau: kinases (JAK), cụ thể là JAK1 và JAK2; sau - Chẩn đoán phân tử xác định HCTBM khi mẫu chuột được dùng thuốc đã làm giảm đột biến gen liên quan đến HCTBM tổn thương mô, giảm nồng độ cytokin. Từ - Hoặc có 5 trên 8 tiêu chuẩn: đó, ruxolitinib được nghiên cứu và ứng dụng + Sốt ≥ 7 ngày với nhiệt độ tối đa ≥ 38.5 trên người ngày càng nhiều. Theo nghiên cứu ֠C; của Quing Zang và cộng sự, đơn trị liệu + Lách to ≥ 3 cm dưới bờ sườn; ruxolitinib ở 52 trẻ em cho tỷ lệ đáp ứng lên + Giảm các dòng tế bào máu (ảnh hưởng đến 69.2% sau 28 ngày điều trị [2], hứa hẹn ít nhất 2 trên 3 dòng): Hemoglobin
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU + Giảm hay không có hoạt động của tế K/µL, huyết sắc tố (HST) 8,6 g/dl, tiểu cầu bào giết tự nhiên (riêng tiêu chuẩn này vẫn (TC) 74 K/µL, tủy đồ có hình ảnh thực bào, chưa khảo sát được tại Nhi Đồng 2). tăng ferritin (14667 ng/ml), fibrinogen 2 g/L, Tiêu chuẩn 2: người bệnh không đạt tiêu EBV 1600 copies, các xét nghiệm miễn dịch chuẩn đáp ứng lâm sàng sau điều trị theo (C3, C4, ANA, antidsDNA, bộ 8 kháng thể) phác đồ HLH-1994 (đánh giá tại tuần 2, tuần bình thường, xét nghiệm lao, HIV âm tính. 4 hoặc bất kì lúc nào của giai đoạn duy trì). Em được chẩn đoán HCTBM thứ phát sau Tiêu chuẩn đáp ứng bao gồm tất cả yếu tố nhiễm trùng và điều trị theo phác đồ HLH- sau: 94. Trong quá trình điều trị, xét nghiệm gen - Không sốt; PFR1, UNC13D, STX11, STXBP2 âm tính. - Giảm kích thước lách; Sau 8 tuần điều trị, ba dòng tế bào máu có - Tiểu cầu trên 100 K/uL; cải thiện BCH 3,4 K/µL, HST 9,5 g/dl, TC - Fibrinogen về bình thường; 159 K/µL, nhưng gan lách còn to nên em - Giảm nồng độ ferritin 25%. được tiếp tục điều trị duy trì. 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Gia đình Tại tuần 20, em sốt lại 1 tuần, tiêu máu người bệnh không đồng ý điều trị. kéo dài, loét da kéo dài. Em được chọc lại 2.3. Vấn đề y đức: Nghiên cứu này được tủy đồ, nhuộm dấu ấn miễn dịch, nội soi sinh thực hiện thông qua khám lâm sàng và các thiết đại tràng nhưng không thấy tế bào ác xét nghiệm thường quy có trong hướng dẫn tính. Em được điều trị tấn công lại theo phác chẩn đoán HCTBM. Việc điều trị được làm đồ HLH-94 nhưng vẫn không đáp ứng. Do tình trạng nhiễm trùng kéo dài, BCH giảm theo hướng dẫn và phác đồ điều trị bệnh sâu (0,05K/uL), em được sử dụng ruxolitinib HCTBM. Nhóm nghiên cứu đảm bảo quyền liều 10 mg, 2 lần/ngày kèm với lợi bảo mật thông tin của người bệnh và gia dexamethasone liều 10 mg/m2, etoposide đình. Các trường hợp đều được sự đồng 150mg/m2/tuần. Em hết sốt sau 7 ngày điều thuận của gia đình về việc sử dụng thuốc. trị, BCH tăng dần (0,5 K/µL), và sau 14 ngày điều trị, em cắt sốt, ngưng tiêu máu, loét da III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU cải thiện, BCH tăng (0,7 K/µL) (như bảng 3.1. Ca lâm sàng 1 1.1). Em được giảm dần liều dexamethasone. Bé trai 11 tuổi, nhập viện lần đầu vì viêm Sau 28 ngày điều trị, huyết đồ hồi phục, em phúc mạc ruột thừa. Em được phẫu thuật cắt được ngưng ruxolitinib, điều trị tiếp tục với bỏ ruột thừa tại bệnh viện tỉnh sau đó còn sốt dexamethasone giảm liều và etoposide mỗi 1 tuần, tiêu lỏng kéo dài không đáp ứng điều tuần. Nhưng sau 1 tuần, em sốt tái phát, tiêu trị nên được chuyển sang bệnh viện Nhi nhầy máu, giảm lại các dòng tế bào máu, Đồng 2. Tại đây em chẩn đoán nhiễm trùng tăng ferritin (3113 µg/L), cấy máu Proteus huyết, nhiễm trùng tiêu hóa và được xử trí mirabilis. Dù được điều trị kháng sinh phổ rộng, sử dụng lại ruxolitinib kèm kháng sinh phổ rộng. Sau 3 tuần điều trị, em dexamethasone liều 10mg/m2, em vẫn còn vẫn còn sốt liên tục, gan to, ghi nhận giảm 3 sốt, BCH 0 K/uL và tử vong vào tuần 26 của dòng tế bào máu: bạch cầu hạt (BCH) 0,01 bệnh trong tình trạng suy hô hấp nặng. 330
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 Bảng 1. Diễn tiến triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi sử dụng thuốc ruxolitinib của ca lâm sàng 1 Tuần bệnh 20 20 21 22 23 24 25 26 Ngày Trước Bắt đầu N7 N14 N21 N28 N35 N42 Triệu chứng 5 ngày ruxolitinib (N0) Sốt + + - - - - + + Gan lách to + + + + + - + + Tiêu máu + + + - - - + + Suy hô hấp - - - - - - + + Neu (K/µL) 0.05 0.02 0.5 0.7 1.3 1 0.7 0 Lym (K/µL) Hb (g/dL) 8 8.6 11.7 11.5 11 11.9 8.6 8 PLT (K/µL) 98 100 120 134 110 120 100 12 Fibrinogen (g/l) 1.37 4.4 3.5 2.4 2.8 3 4.4 2.4 Ferritin (µg/L) 1290 3057 1200 1159 989 1024 3057 2843 Cấy máu - - - - - - P.mirabilis chưa Dexamethason 10 10 10 8 8 5 10 10 Etoposide X - X X X X X - Ruxolitinib - X X X X X - X 3.2. Ca lâm sàng 2 huyết, cấy máu: Escherichia coli ESBL (+), Bé trai 26 tháng, nhập viện lần đầu vì sốt CRP 76 mg/l, được sử dụng meropenem, 5 ngày, được chẩn đoán viêm phổi. Sau 5 colistin. Sau 1 tuần em vẫn còn sốt cao, BCH ngày điều trị với kháng sinh ceftriaxone kết 0,09 K/µL, bilan viêm tăng cao CRP 315 hợp vinphacin, em vẫn còn sốt, lách to, ghi mg/l, ferritin >33000 µg/L. Do tình trạng nhận giảm 3 dòng tế bào máu (BCH 0,03 nhiễm trùng kèm, tái hoạt lại thực bào nên K/µL, HST 8 g/dL, TC 48 K/uL), ferritin vấn đề điều trị etoposide vốn là thuốc tiêu 3300 µg/L, triglyceride 3.5 mmol/l, tủy đồ diệt tế bào lympho T có thể làm trầm trọng ghi nhận hiện tượng thực bào máu. Xét hơn tình trạng bệnh. Vì vậy, em được hội nghiệm EBV 120.000 copies, xét nghiệm lao, chẩn sử dụng ruxolitinib vào tuần 5, với liều HIV, thương hàn âm tính, xét nghiệm gen 5 mg, 2 lần/ngày. Sau 5 ngày sử dụng PFR1 và UNC13D âm tính, 2 gen STX11 và ruxolitinib phối hợp dexamethasone liều SXTBP2 chưa được thực hiện do gia đình 10mg/m2, ghi nhận tăng nhẹ bạch cầu hạt chưa đủ điều kiện. Em đủ 5/8 tiêu chuẩn (0,14 K/µL), CRP giảm còn 49 mg/l, men chẩn đoán HCTBM nên được hóa trị theo gan giảm nhanh (315 U/L còn 49 U/L) phác đồ HLH-94. Sau 2 tuần hóa trị, em hết ferritin vẫn tăng cao như bảng 1.2. Tại tuần sốt, công thức máu phục hồi (BCH 0,5 K/µL, 6, em còn sốt cao, cấy máu lần 2 E. coli HST 9,6 g/dl, TC 165 K/µL), ferritin giảm ESBL (+) đa kháng, em diễn tiến suy hô hấp còn 603 µg/L. Tại tuần 4, em sốt tái phát, nặng và tử vong. gan lách to, viêm phổi kèm nhiễm trùng 331
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU Bảng 2. Diễn tiến triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi sử dụng thuốc ruxolitinib của ca lâm sàng 2 Tuần bệnh 5 6 6 Ngày Trước 5 ngày Bắt đầu ruxolitinib (N0) N5 Triệu chứng Sốt + + + Gan lách to + + + Tiêu máu - - - Suy hô hấp - + ++ Neu (K/µL) 0.98 0.67 0.54 Lym (K/µL) Hb (g/dL) 8.3 8.5 5.9 PLT (K/µL) 66 45 39 Fibrinogen (g/l) 3.1 4.5 6.3 Ferritin (µg/L) 14987 >33000 >33000 Cấy máu Escherichia coli - Escherichia coli Dexamethason 10 10 10 Etoposide X - - Ruxolitinib - X X 3.3. Ca lâm sàng 3 HLH-94 với dexamethasone liều 10 mg/m2 Bé gái 19 tháng tuổi, nhập viện trong tình da, 2 lần etoposide 150 mg/m2, chưa có chỉ trạng sốt và tiêu máu 1 tuần tại nhà. Tiền căn định điều trị ganciclovir. Sau 1 tuần hóa trị, trong 3 tháng nay em thường sốt tái đi tái lại, em còn sốt, tiêu máu nhiều, cần truyền chế tiêu lỏng từng đợt, chậm lên cân. Khi nhập phẩm máu mỗi ngày, suy hô hấp với oxy. Do viện em được chẩn đoán nhiễm trùng tiêu diễn tiến nặng, giảm bạch cầu hạt lẫn tế bào hóa, nhiễm trùng huyết, xuất huyết tiêu hóa lympho, em được sử dụng ruxolitinib liều dưới, BCH và TC trong giới hạn bình 5mg, 2 lần/ngày kèm dexamethasone, ngưng thường, men gan bình thường, ferritin 121 etoposide. Sau 3 ngày em hết sốt, sau 5 ngày µg/L. Sau 1 tuần điều trị kháng sinh, em vẫn em ngưng tiêu máu, tế bào bạch cầu và sốt cao liên tục, xuất huyết tiêu hóa kém đáp lympho hồi phục vào ngày 7, công thức máu ứng điều trị, suy hô hấp, nấm miệng. Xét cải thiện sau 14 ngày (BCH 1,69 K/µL, HST nghiệm EBV 596.700 copies, CMV 9,1 g/dl, TC 105 K/µL) (bảng 1.3), em không 2.483.700 copies, em chưa được xét nghiệm còn cần truyền chế phẩm máu, không cần hỗ gen do không đủ điều kiện, CT scan bụng ghi trợ oxy. Tuy nhiên, tại tuần 4 em sốt lại, nhận hình ảnh viêm ruột, gan lách to, tủy đồ: BCH giảm 0,62 K/µL, Hb 6,7 g/dl nên em hình ảnh thực bào máu, test nhanh HIV âm được sử dụng thêm etoposide theo phác đồ tính, lao âm tính, ghi nhận giảm 3 dòng tế HLH-94. Tổng thời gian điều trị ruxolitinib bào máu, ferritin > 30000 µg/L. là 4 tuần, em ngưng thuốc ruxolitinib ở tuần Sau hội chẩn em được chẩn đoán hội 6 của bệnh do lâm sàng cải thiện, công thức chứng thực bào máu và điều trị phác đồ máu hồi phục, ferritin và men gan giảm 332
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 (bảng 1.3). Tại tuần 8, em hết sốt, gan lách duy trì 40 tuần, cho đến hiện tại em vẫn đáp còn to, ferritin 847 µg/L, chưa được xét ứng tốt với thuốc, không ghi nhận tái hoạt nghiệm gen, nên em được tiếp tục điều trị (tuần 15). Bảng 3. Diễn tiến triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau khi sử dụng thuốc ruxolitinib của ca lâm sàng 3 Tuần bệnh 1 2 3 4 5 6 7 8 Ngày Trước 5 Bắt đầu N7 N14 N21 N28 N35 N42 Triệu chứng ngày ruxolitinib (N0) Sốt + + - + - - - - Gan lách to + + + + + + + + Tiêu máu + + - - - - - - Suy hô hấp + + - - - - - - Neu (K/µL) 0.7 0.12 0.02 1.19 1.5 0.62 1 2.4 Lym (K/µL) 0 0.01 0.17 0.08 0.35 0.68 0.84 0.97 Hb (g/dL) 9.5 10.9 9.1 6.7 9.6 6.7 10 11 PLT (K/µL) 29 10 105 102 126 189 214 276 Fibrinogen (g/l) 1.3 2.6 3 1.7 2 2.4 2.6 3 Ferritin (µg/L) 1500 12492 12810 1164 756 942 852 847 Dexamethason 10 10 10 5 5 2.5 2.5 1.25 Etoposide X - - X X X X X Ruxolitinib - X X X X X - - Truyền máu ++ + - + - + - - IV. BÀN LUẬN bệnh, nên được xếp vào nhóm điều trị khởi Trong nghiên cứu của chúng tôi, đầu với thuốc. ruxolitinib được sử dụng ở các khoảng thời Trường hợp điều trị ruxolitinib trong gian khác nhau (tuần 20, 5 và 2), với kết quả phác đồ kháng trị được miêu tả lần đầu tiên ở 2 ca tử vong và 1 ca đáp ứng điều trị. Cả 3 một bé trai 11 tuổi, đạt đáp ứng ngoạn mục trường hợp đều được khởi động điều trị bằng sau 24 giờ, em hết sốt, cải thiện chức năng dexamethasone, etoposide, ruxolitinib được gan và hô hấp, giảm chỉ số viêm ferritin và thêm vào khi có dấu hiệu tái hoạt, không đáp sIl-2 trong vòng 1 tháng [3]. Tương tự, ứng điều trị. Hai trường hợp 1 và 2 được xếp nghiên cứu ở Trung Quốc về điều trị phối vào nhóm tái phát, tại thời điểm tử vong đều hợp ruxolitinib cùng phác đồ HLH-94 trên ghi nhận nhiễm trùng huyết kèm tái hoạt của 34 trẻ em và người lớn tái phát hoặc kháng bệnh nền, gây khó khăn cho đánh giá hiệu trị cho thấy 88% người bệnh hết sốt sau 24 quả của thuốc. Trường hợp 3 dù có điều trị giờ điều trị, nồng độ ferritin và sCD25 cải dexamethasone và etoposide nhưng thiện đáng kể sau 2 tuần (p
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU nhiễm trùng nặng, nhiễm vi khuẩn đa kháng điều này trái ngược với nhóm tái phát và trên cơ địa suy giảm miễn dịch do hóa trị. Cả kháng trị [4]. Ca lâm sàng thứ ba của chúng 2 trẻ đều ghi nhận nhiễm EBV. Theo nghiên tôi ghi nhận nhiễm EBV 596.700 copies và cứu của Jingshi Wang thì 6/10 người nhiễm CMV 2.483.700 copies tại thời điểm chẩn EBV (60%) tái phát so với 2/8 (25%) người đoán và đạt đáp ứng hoàn toàn sau 21 ngày không nhiễm EBV tái phát trong 12 tuần sử điều trị, đây có thể là yếu tố tiên lượng bệnh. dụng ruxolitinib, thời gian trung bình là 8 Theo Qing Zhang, thời điểm bắt đầu điều trị tuần [3]. Ca lâm sàng 1 đã tái phát trong 5 trung bình là 19 ngày và đạt đáp ứng hoàn tuần sau sử dụng ruxolitinib, ferritin có giảm toàn sau 21 ngày điều trị ruxolitinib. Tương nhưng vẫn ở ngưỡng cao > 500 µg/L ở các tự, ca lâm sàng 3, chúng tôi bắt đầu điều trị tuần sau đó gợi ý bệnh lý nền vẫn chưa được vào ngày 8 và bé đạt đáp ứng hoàn toàn sau kiểm soát tốt. Tỷ lệ tử vong trong nhóm tái 21 ngày. Etoposide có cơ chế loại bỏ tế bào phát là 44%, thời gian sống trung bình là 22 lympho T, nguy cơ gây nhiễm trùng nặng, tuần [3]. Ở nhóm tái hoạt hoặc tái phát, có đặc biệt trên cơ địa suy giảm miễn dịch, giảm thể ruxolitinib đóng vai trò dập tắt tạm thời tế bào lympho. Lo ngại về vấn đề này, Xiang cơn bão cytokine hơn là điều trị triệt để bệnh Liu đã dùng ruxolitinib khởi đầu điều trị cho lý, tạo điều kiện để ghép tế bào gốc [4]. Vì 2 người bệnh HCTBM nhiễm HIV có số vậy trong nhóm người bệnh này, ghép tế bào lượng tế bào lympho T giảm nặng. Kết quả gốc nên được chú trọng, thực hiện sớm trước cho thấy cả 2 ca đều đáp ứng tốt, cải thiện khi bệnh tái hoạt (trung bình khoảng 8 tuần), triệu chứng sau 24-48 giờ, các xét nghiệm về đồng thời việc điều trị tích cực các yếu tố bình thường sau 7-30 ngày, xuất viện và kích gợi, tình trạng nhiễm trùng sẽ cải thiện không ghi nhận tái phát [6]. Trường hợp của được tỷ lệ sống còn của người bệnh. chúng tôi ghi nhận em nhập viện trong bệnh Trong những năm gần đây, việc đưa cảnh sốt tái phát nhiều lần, nấm miệng, tế ruxolitinib vào điều trị ban đầu được chú ý bào lympho 0,01 K/µL (kéo dài trên 1 tuần), và ưa thích nhiều hơn, dựa vào tính hiệu quả vì vậy chúng tôi cân nhắc ruxolitinib sớm nhanh và giảm độc tính do hóa trị gây nên. hơn so với 2 trường hợp còn lại. Kết quả đáp Nghiên cứu của Qing Zhang năm 2021 trên ứng điều trị sớm đã ủng hộ cơ chế giảm dòng 12 trẻ em mắc HCTBM thứ phát sau 28 ngày thác cytokine của thuốc ức chế JAK có hiệu điều trị ruxolitinib cho tỷ lệ đáp ứng lên đến quả không thua kém phương pháp hóa trị 83,3% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 66.7% thông thường. Mặc dù các trường hợp của [5]. Năm 2022, Qing Zhang cùng cộng sự chúng tôi được sử dụng dexamethasone kèm cũng công bố nghiên cứu tiến cứu lớn nhất ở theo trong thời gian điều trị ruxolitinib, đặt ra trẻ em cho đến nay trên 52 trẻ em mắc câu hỏi thuốc nào mới có hiệu quả điều trị. HCTBM sử dụng ruxolitinib là đơn trị liệu Thực tế cho thấy trẻ đã điều trị 1 tuần liều đầu tay cho tỷ lệ đáp ứng đến 69.2%, và cao dexamethasone nhưng không đạt được 73.1% khi phối hợp với hóa trị, tỷ lệ sống 12 đáp ứng, đến khi ruxolitinib thêm vào phác tháng là 86.4% [2]. Trong cả 2 nghiên cứu, đồ mới cải thiện triệu chứng bệnh. Vậy vấn nhóm nhiễm EBV có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đề điều trị ban đầu nên sử dụng ruxolitinib so với nhóm không nhiễm (100% ở nghiên đơn độc hay phối hợp dexamethasone vẫn cứu đầu và 87.5% ở nghiên cứu sau) [2, 5], còn nhiều tranh cãi. Cho đến hiện tại vẫn 334
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 532 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2023 chưa có nghiên cứu so sánh, khuyến cáo vấn phát từ 1 ngày đến 1 tháng [8]. Nghiên cứu đề đơn trị liệu hay phối hợp thuốc sẽ mang này gợi ý việc thận trọng ngưng thuốc, xem lại hiệu quả cao hơn, thông tin về ca lâm xét giảm liều dần hơn là ngưng thuốc đột sàng này có thể cung cấp thêm thông tin cho ngột. Ca lâm sàng 1, do em đạt được đáp ứng các nghiên cứu về sau. Nhìn chung, các sau 28 ngày điều trị nên được ngưng thuốc nghiên cứu về sử dụng ruxolitinib trong giai hẳn và ghi nhận tái hoạt sau 1 tuần. Trong đoạn ban đầu cho kết quả thành công cao suốt quá trình điều trị, em có diễn tiến bệnh hơn nhiều so với sử dụng trong giai đoạn tái không thuận lợi, nhiễm trùng nhiều đợt trước phát hoặc kháng trị, gợi ý thời gian điều trị và trong hóa trị, ghi nhận tái hoạt trong giai sớm có thể đem lại nhiều lợi ích hơn. đoạn tấn công lẫn duy trì. Nên vấn đề em tái Ruxolitinib là thuốc điều trị trúng đích đã hoạt lại sau ngưng thuốc 1 tuần hiện chưa thể được FDA phê duyệt trong điều trị tăng sinh xác định do bệnh nền không ổn định hay do tủy và mảnh ghép chống kí chủ (GVHD tác dụng phụ khi ngưng thuốc. Ngoài ra, em Graft vs host disease) kháng corticoid. Thuốc có cấy máu dương tính với Proteus mirabilis đã được chứng minh có hiệu quả trong khi tái hoạt, nên không loại trừ việc nhiễm HCTBM trên mô hình chuột, được sử dụng trùng gây tái hoạt bệnh. Nhìn chung các trên người bệnh HCTBM từ năm 2017 tại nghiên cứu về tác dụng phụ nguy hiểm của Mỹ và sử dụng trên trẻ em từ năm 2020 tại thuốc còn ít, cỡ mẩu nhỏ, không mang tính Trung Quốc [7] . Thời điểm sử dụng thuốc đại diện, hiện tại theo FDA thì thuốc cùng liều lượng thuốc là khác nhau theo từng ruxolitinib không có chống chỉ định điều trị. nghiên cứu và độ tuổi. Nghiên cứu trên nhóm kháng trị, sử dụng ruxolitinb ở người >14 V. KẾT LUẬN tuổi là 10mg/lần, 2 lần/ngày; trẻ 25kg là 5mg/lần, 2 lần/ngày còn trẻ
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU - GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TÀI LIỆU THAM KHẢO 5. Zhang, Q., et al., A pilot study of ruxolitinib 1. Griffin, G., S. Shenoi, and G.C. Hughes, as a front-line therapy for 12 children with Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An secondary hemophagocytic lymphohistio- update on pathogenesis, diagnosis, and cytosis. Haematologica, 2021. 106(7): p. therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol, 1892-1901. 2020. 34(4): p. 101515. 6. Liu, X., et al., Case report: Ruxolitinib as 2. Zhang, Q., et al., A study of ruxolitinib first-line therapy for secondary response-based stratified treatment for hemophagocytic lymphohistiocytosis in pediatric hemophagocytic lymphohistio- patients with AIDS. Front Immunol, 2022. cytosis. Blood, 2022. 139(24): p. 3493-3504. 13: p. 1012643. 3. Wang, J., et al., Ruxolitinib for 7. Jianguo, L., et al., Ruxolitinib in Alleviating refractory/relapsed hemophagocytic lympho- the Cytokine Storm of Hemophagocytic histiocytosis. Haematologica, 2020. 105(5): Lymphohistiocytosis. Pediatrics, 2020. p. e210-e212. 146(2). 4. Keenan, C., K.E. Nichols, and S. 8. Tefferi, A. and A. Pardanani, Serious Albeituni, Use of the JAK Inhibitor adverse events during ruxolitinib treatment Ruxolitinib in the Treatment of discontinuation in patients with Hemophagocytic Lympho-histiocytosis. Front myelofibrosis. Mayo Clin Proc, 2011. 86(12): Immunol, 2021. 12: p. 614704. p. 1188-91. 336