Tiềm năng ức chế protein E6 của virus HPV của các hợp chất flavon thông qua mô phỏng máy tính

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết Tiềm năng ức chế protein E6 của virus HPV của các hợp chất flavon thông qua mô phỏng máy tính hướng đến việc sàng lọc các hợp chất có trong các cây thuốc tự nhiên, một nguồn tài nguyên phong phú của nước ta để tìm ra hợp chất có khả năng gắn kết tốt trên protein E6, dẫn đến việc ức chế E6 trong điều trị ung thư cổ tử cung.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tiềm năng ức chế protein E6 của virus HPV của các hợp chất flavon thông qua mô phỏng máy tính

Tiềm năng ức chế protein E6 của virus HPV của các hợp chất flavon thông qua mô phỏng máy tính Nguyễn Thụy Việt Phương* Cù Thái Phương Nga, Nguyễn Lê Trà Giang Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Summary Cervical cancer is caused by infection of human papilloma virus (HPV) which has been known the most second common cancer among women globally after breast cancer. The oncoprotein E6 of HPV is a potential drug target as this protein forms a ternary complex E6/E6AP/p53, which results in proteolytic degradation of p53. The aim of this study was to explore a potential natural compound that binds well to the E6 leading to inhibitory activity of E6 - E6AP complex for the treatment of cervical cancer. A 5-point pharmacophore model for E6 inhibitors was developed. Subsequently, screening 273 natural compounds isolated and extracted at the Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmacy, University of Medicine and Pharmacy at Ho Chi Minh City through the pharmacophore model was carried out. 100 obtained compounds were used for molecular docking into the E6 (PDB id: 4GIZ) using Autodock 4. The docking results showed that all compounds fitted in the hydrophobic pocket of E6 with their binding affinities from -8.4 kcal.mol-1 to -0.5 kcal.mol-1. This study identified A116, flavon compound as a scaffold in design of E6 inhibitors. In vitro and in vivo testings were required for inhibitory activity of A116 on E6 against cervical cancer. Keywords: Cervical cancer, HPV, protein E6, flavon, computer simulations. Đặt vấn đề nhiễm virus HPV (là nguyên nhân chính gây ung Ung thư cổ tử cung là loại ung thư phổ biến thư cổ tử cung) ít nhất một lần trong đời [3]. ở phụ nữ đứng thứ 2 sau ung thu vú [1]. Theo Tổ Trung bình mỗi ngày, Việt Nam có khoảng 14 ca chức Y tế Thế giới (WHO), sự lây nhiễm các loại mắc mới, trong đó có khoảng 7 ca tử vong [4]. virus human papilloma (HPV) gây ung thư sẽ là Hiện nay có hơn 200 loại virus HPV khác tiền đề cho sự phát triển của ung thư cổ tử cung. nhau đã được xác định [5]. Trong đó, các tuýp Ước tính năm 2018 có khoảng 570.000 ca mắc HPV 16 và 18 đã gây ra khoảng 90% tổng số ca mới, chiếm 7,5% tổng số ca tử vong do ung thư ung thư cổ tử cung [5]. Virus HPV thuộc chi ở nữ giới [2]. Theo báo cáo “Kế hoạch hành động α-papillomavirus là tác nhân nhiễm hầu hết các Quốc gia về Dự phòng và Kiểm soát ung thư cổ biểu mô niêm mạc và bộ phận sinh dục [6]. HPV tử cung giai đoạn 2016 - 2025” của Bộ Y tế, có là nhóm virus có kích thước nhỏ (có đường kính đến 80% phụ nữ Việt Nam có nguy cơ là 50 - 55 nm) và không có bao ngoài. Cấu trúc bao gồm nhân bên trong là ADN hai sợi vòng, capsid đối xứng nhau hình khối với Chịu trách nhiệm: Nguyễn Thụy Việt Phương 72 capsomer [7]. Mỗi đơn vị capsomer gồm một Email: ntvphuong@ump.edu.vn pentamer của protein cấu trúc L1 (khoảng Ngày nhận: 07/02/2022 55 kDa) kết hợp với một protein L2 (khoảng Ngày phản biện: 20/02/2022 70 kDa, là thành phần kháng nguyên được sử Ngày duyệt bài: 24/3/2022 dụng trong phản ứng miễn dịch đặc hiệu) [8]. Bộ 4 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022
gen của virus có chiều dài từ 7200 đến 8000 Tại Việt Nam, các nghiên cứu chỉ liên quan đến cặp base [7] được chia thành ba vùng quan việc tầm soát ung thư cổ tử cung, chưa có trọng: Vùng gen sớm (Early - E) bao gồm 6 gen, nghiên cứu thuốc nào liên quan đến điều trị ung ký hiệu là E1, E2, E4, E5, E6, E7 và đại diện thư cổ tử cung, đặc biệt là việc tìm kiếm hợp cho 50% bộ gen, vùng gen muộn (Late - L) gồm chất tự nhiên tác động trên protein E6. L1 và L2 (chiếm 40% bộ gen) và vùng điều hòa Nghiên cứu này hướng đến việc sàng lọc hệ gen (10% bộ gen) [7]. các hợp chất có trong các cây thuốc tự nhiên, Ngày nay, trên thị trường đã có các loại vắc một nguồn tài nguyên phong phú của nước ta xin an toàn và hiệu quả để ngăn ngừa nhiễm để tìm ra hợp chất có khả năng gắn kết tốt trên 4 chủng HPV (6, 11, 16, 18) [9] nhưng các vắc protein E6, dẫn đến việc ức chế E6 trong điều trị xin này không hiệu quả với các chủng virus HPV ung thư cổ tử cung. Các mô phỏng được thực khác nhau. Một số thuốc đã được sử dụng trong hiện trên máy tính như xây dựng mô hình điều trị ung thư cổ tử cung như Keytruda, pharmacophore các điểm hoạt tính cho các chất Hycamtin, hay Bevacizumab nhưng các thuốc ức chế E6, gắn kết phân tử được áp dụng vào này gây nhiều tác dụng phụ nguy hiểm như: trong nghiên cứu. Các mô hình này giúp cho Keytruda gây phản ứng có hại qua trung gian việc nghiên cứu thuốc mới được định hướng rõ miễn dịch, có thể nghiêm trọng hoặc gây tử ràng hơn và tiết kiệm cả chi phí lẫn thời gian. vong [10]; Hycamtin gây bội nhiễm khi ức chế Đối tượng và phương pháp nang noãn, tăng tỷ lệ tế bào khổng lồ sinh tinh nghiên cứu đa nhân ở tinh hoàn [10]; Bevacizumab gây thủng đường tiêu hóa nghiêm trọng [10]... Do đó, Đối tượng nghiên cứu: Protein E6 trong bộ việc tìm kiếm các hợp chất điều trị ung thư cổ tử gen của HPV và 273 hợp chất tự nhiên được cung là rất cần thiết. phân lập và chiết xuất được tại Bộ môn Dược Protein E6 là một trong hai oncoprotein được liệu, Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố biểu hiện trong virus HPV loại 16 và 18 ở Hồ Chí Minh từ năm 2010 - 2020 (ký hiệu từ A1 người [11]. E6 đóng vai trò chính trong quá trình đến A273). biến đổi ác tính, gây ung thư và bất tử [11]. Chủ Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu xây yếu, oncoprotein này hình thành phức hợp với dựng mô hình 3D-pharmacophore dựa vào phối protein tế bào (E6AP) của cơ thể vật chủ, kích tử bằng phần mềm MOE 2015.10. Cơ sở dữ thích sự phá hủy p53 - chất ức chế khối u pro- liệu gồm 21 chất thu thập từ các bài báo khoa apoptosis p53 của vật chủ [12]. Vì vậy, ức chế E6 học khác nhau [15-17] (hình 1). Các bài báo này là một mục tiêu đầy hứa hẹn đối với việc điều trị ghi nhận kết quả thử hoạt tính sinh học của ung thư cổ tử cung liên quan đến HPV [12]. 21 chất được ghi nhận dựa trên giá trị IC50 cho Với nhu cầu phát triển thuốc an toàn, hiệu tác dụng ức chế liên kết của protein E6 với quả và ít tác dụng phụ, các hợp chất có nguồn E6AP. Chuẩn bị các cấu dạng năng lượng thấp gốc tự nhiên trở thành đối tượng nghiên cứu bằng công cụ Conformation Import trong MOE hàng đầu. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu 2015.10 [18]. Các thông số được thiết lập như thực nghiệm in vitro, in vivo và in silico liên quan sau: Giới hạn số cấu dạng cho mỗi chất đến việc tìm kiếm hợp chất tự nhiên trong điều (Conformations): 10,000; số bước tìm kiếm lặp trị bệnh ung thư cổ tử cung. Chẳng hạn, lại (Stochatis Search Iteration Limit): 1000; số curcumin làm giảm sự biểu hiện của protein E6 bước tối thiểu hóa năng lượng (Energy và E7 của HPV-16, HPV-18 dẫn đến biến đổi Minimization Iteration Limit): 1000; Energy kiểu hình và ngừng tăng trưởng của các tế bào Minimization Gradient Test: 0,0001; bộ lọc đầu ung thư [13], withaferin A ức chế tốt E6, E7 của vào (Input Filters): Clear. Công cụ xây dựng HPV16 và HPV18 với năng lượng tối thiểu [14]... pharmacophore là Pharmacophore Elucidation TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022 5
trong MOE 2015.10. Các mô hình xây dựng sẽ chồng phủ, điểm chính xác, độ nhạy Se, độ đặc tiến hành đánh giá theo các tiêu chí như độ hiệu Sp và độ chính xác ACC. Hình 1. Dữ liệu để xây dựng mô hình pharmacophore cho các chất ức chế protein E6 của virus HPV (Human papilloma virus) [15-17] Sau đó, quá trình sàng lọc các hợp chất tự bằng ChemDraw 3D 16.0 và lưu dưới dạng .pdb. nhiên dựa vào mô hình pharmacophore được Sử dụng AutoDock Tools 1.5.6 tạo file ligand thực hiện cho cơ sở dữ liệu các hợp chất tự dạng *.pdbqt. Hộp gắn kết (grid box) với tọa độ nhiên thu thập được. Các chất thỏa mãn mô center_x, center_y, center_z (1.079 Å; 54.643 Å; hình pharmacophore sẽ được khảo sát tương 27.009 Å), size_x, size_y, size_z (36 Å, 30 Å, tác qua quá trình gắn kết phân tử (molecular 32 Å), chứa ion Zn2+ và các acid amin có tương docking) dùng phần mềm AutoDock 4.2 [19]. Tải tác quan trọng. Kết quả gắn kết được phân tích dữ liệu protein E6 (PDB ID: 4GIZ) từ Protein dựa trên các yếu tố: (1) - ligand có gắn vào Data Bank (http://www.rcsb.org). Xác định và được khoang gắn của E6 là khoang kỵ nước với tách lấy vùng cấu trúc có chứa khoang gắn kết 12 acid amin: Val31, Tyr32, Leu50, Cys51, (chuỗi C) và tạo file *.pdb. Sử dụng AutoDock Val53, Va62, Leu67, Tyr70, Ile73, Leu100, Tools 1.5.6 thêm hydro phân cực và điện tích để Arg102, Arg131 được hình thành bởi hai miền tạo file *.pdbqt. Tìm kiếm cấu trúc các chất chiết liên kết với ion Zn2+ [20]; (2) - ái lực gắn kết hay tách được từ Bộ môn Dược liệu (2010 - 2020), điểm số docking (kcal.mol-1); (3) - tương tác Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh nhằm giữa ligand-protein E6. mục đích tìm kiếm hợp chất tự nhiên tiềm năng Kết quả và bàn luận gắn kết tốt với protein E6 dẫn đến tác dụng ức Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore chế E6 hướng phát triển thành thuốc điều trị Mô hình pharmacophore cho các chất ức chế ung thư cổ tử cung. Tải các cấu trúc ligand dưới protein E6 được xây dựng từ 13 hợp chất ức dạng 2D (*.sdf) từ cơ sở dữ liệu PubChem. Tối chế mạnh với các giá trị IC50 từ 0,03 đến thiểu hóa năng lượng và chuyển sang dạng 3D 29 µM [15-17] (hình 1). Kết quả thu được một mô 6 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022
hình pharmacophore với 5 điểm: Trong đó (8 chất) và tập không hoạt tính (684 chất), với tập 2 điểm nhận hydro, 1 vòng thơm liên hợp và không hoạt tính được tìm kiếm bằng 2 nhóm kỵ nước (hình 2). Mô hình này có điểm DecoyFinder2.0 từ ngân hàng dữ liệu ZinC15. chồng phủ cao là 7,5198 và điểm chính xác là Kết quả mô hình có độ đặc hiệu cao (86%), và độ 0,7222. Đánh giá mô hình pharmacophore A01 nhạy tốt (Se) là 75%. trên các tập kiểm tra bao gồm: Tập hoạt tính (a) (b) Hình 2. (a): Mô hình pharmacophore 5 điểm của A01 được xây dựng cho các chất ức chế protein E6 của virus HPV (Human papilloma virus); (b): Sự dóng hàng 13 chất trong tập xây dựng lên mô hình A01 với vòng tròn màu xanh lá là điểm nhận hydro, vòng tròn màu cam là vòng thơm liên hợp, vòng tròn màu xanh dương là nhóm kỵ nước. Sàng lọc các hợp chất tự nhiên qua mô 15 chất. Sự hiện diện của nhóm methyl hình pharmacophore (-CH3) hoặc vòng benzen là nhóm kỵ nước, Thư viện sàng lọc bao gồm 273 hợp chất tự nhóm carbonyl (-CO) là điểm nhận hydro và nhiên thu thập được gồm các chất có các chất vòng thơm liên hợp trên các khung flavonoid, có khung cấu trúc khác nhau như: Phần lớn là terpenoid, courmarin giúp các chất thỏa mô flavonoid với hơn 100 hợp chất thuộc các nhóm hình. flavanon, flavonol, flavon, isoflavon, chalcon; Mô phỏng gắn kết phân tử khung terpenoid với khoảng 50 chất thuộc các Kết quả mô phỏng việc gắn kết 100 hợp chất phân nhóm sesquiterpenoids, triterpen tự nhiên trên protein E6 của virus HPV (chuỗi C, tetracyclic, triterpen pentacyclic; khung PDB ID: 4GIZ) cho thấy các chất đều nằm gọn coumarin khoảng 20 chất thuộc các phân nhóm trong túi kỵ nước của protein E6. Ái lực gắn kết oxycoumarin, pyrano-coumarin; mạch thẳng,… dao động từ -7,0 đến -8,4 kcal.mol-1 có 19 chất; Kết quả thu được 100 chất thỏa mãn mô hình từ -6,0 đến -7,0 kcal.mol-1 có 19 chất và 62 chất pharmacophore, gồm flavonoid (với 15 flavonol, từ -0,5 đến -4,0 kcal.mol-1. 15 isoflavon, 10 flavanon, 6 flavon và Các hợp chất có khung cấu trúc flavonoid, 5 chalcon); terpenoid (có 5 triterpen tetracyclic, triterpenoid như: Flavon (A116, A110), 5 sesquiterpenoids, 4 triterpen pentacyclic); triterpenoid tetracyclic (A206, A227), triterpenoid coumarin (có 7 pyrano-coumarin, 6 chất thuộc pentacyclic (A23, A78) với cấu trúc vòng thơm oxycoumarin, 2 furano-coumarin); cấu trúc mạch không quá cồng kềnh nên có thể tiến sâu vào thẳng có 2 chất và khung cấu trúc phenol có bên trong khoang gắn kết và tương tác với các TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022 7
acid amin của khoang gắn nên có năng lượng quan trọng (Leu50) trong việc ức chế hình thành gắn kết tốt (< -6,0 kcal.mol-1). Các hợp chất có liên kết E6-E6AP [22]. Các chất có khung flavon cấu tạo đơn giản (1 - 2 vòng thơm) như A132 tiếp xúc toàn bộ với bề mặt khoang gắn của E6 (-5,6 kcal.mol-1), A92 (-5,2 kcal.mol-1) không và liên kết được với hầu hết các acid amin trong tương thích với khoang gắn vì khoang gắn có túi kỵ nước cũng như acid amin quan trọng kích thước lớn, mặc dù hợp chất nằm trọn vẹn (Leu50). Sự đóng vòng nội phân tử của các trong khoang gắn nhưng hợp chất chỉ tương tác nhóm thế tại vị trí C7 (A116, A110) làm cho được với một phần của khoang gắn, nên năng khung flavon của hai hợp chất này không tiến lượng gắn kết ở mức trung bình (từ sát về bề mặt khoang gắn kết, nhưng vẫn có -4,0 kcal.mol-1 đến -6,0 kcal.mol-1). Các cấu trúc năng lượng gắn kết tốt nhờ các nhóm thế mạch thẳng không có cấu trúc vòng không hydroxyl (-OH), nhánh alkyl trên khung cấu trúc tương thích được với khoang gắn kết làm hợp liên kết hydro với các acid amin trong khoang chất không len sâu vào khoang gắn, không hình gắn (Val31, Leu50, Val53). thành liên kết với vị trí gắn nên năng lượng liên Hợp chất A116 (-8,2 kcal.mol-1) có năng kết kém (lớn hơn -4,0 kcal.mol-1), như A229 lượng gắn kết tốt hơn hợp chất A110 (-0,5 kcal.mol-1), A147 (-1,1 kcal.mol-1). (-7,1 kcal.mol-1) nhờ nhóm thế alkyl dài ở vòng Phân tích tương tác cho thấy phần lớn các nội phân tử len sâu vào khoang gắn, nhóm thế hợp chất có khung cấu trúc flavon cho ái lực hydroxyl ở vị trí C4’, C5’ giúp hợp chất tiến gần gắn kết tốt nhất vì với cấu trúc vòng thơm cơ lại hình thành liên kết hydro với nhóm carbonyl bản theo kiểu C6-C3-C6, khung flavon phù hợp của Tyr70 trong túi kỵ nước, ngoài ra hình thành với khoang gắn như A116 (-8,2 kcal.mol-1), tương tác kỵ nước với nhóm alkyl các acid amin A110 (-7,8 kcal.mol-1), có thể tiến sâu về túi kỵ Val31, Val53, Val62, Leu50, nhóm phenyl của nước và hình thành liên kết hydro với acid amin acid amin Tyr32 (hình 3). Hình 3. Hợp chất A116 (màu vàng) và A110 (màu tím) trong khoang gắn của protein E6 (PDB ID: 4GIZ); (A) Mô hình 2D tương tác của ligand A116 với khoang kỵ nước; (B) Mô hình 2D tương tác của ligand A110 với khoang kỵ nước: Đường chấm màu xanh là liên kết hydro, đường chấm màu tím, màu hồng là liên kết kỵ nước 8 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022
Trong khi đó hợp chất A110 chỉ hình thành tạo đơn giản (hình 4), tuy nằm trọn vẹn trong liên kết kỵ nước với nhóm alkyl của acid amin khoang gắn nhưng do khoang gắn có kích Val31, Val53, Leu50, Val62 nhờ vòng đóng nội thước lớn nên hợp chất chỉ tương tác được với phân tử, không có các nhóm thế để liên kết với một phần của khoang gắn, hình thành liên kết nhiều acid amin trong khoang kỵ nước nên năng hydro giữa nhóm hydroxyl của chất A132, A92 lượng gắn kết thấp hơn A116. Các hợp chất với với nhóm carbonyl của Ser71, Tyr70 và tương khung cấu trúc chalcon như A132 (-5,6 kcal.mol-1) tác kỵ nước giữa nhóm carbonyl của chất A132, và phenol như A92 (-5,2 kcal.mol-1) với khả A92 với nhóm alkyl của Phe45. Các hợp chất có năng gắn trung bình vì có cấu tạo đơn giản khung cấu tạo triterpenoid tetracyclic như A206 (hình 4), tuy nằm trọn vẹn trong khoang gắn (-8,4 kcal.mol-1), A227 (-7,8 kcal.mol-1), nhưng do khoang gắn có kích thước lớn nên triterpenoid pentacyclic như A23 (-7,8 kcal.mol-1), hợp chất chỉ tương tác được với một phần của A78 (-7,8 kcal.mol-1) cũng cho khả gắn gắn kết khoang gắn, hình thành liên kết hydro giữa tốt vào E6 (hình 4), nhờ vào các nhóm thế trên nhóm hydroxyl của chất A132, A92 với nhóm vòng thơm như carbonyl (-CO), hydroxyl carbonyl của Ser71, Tyr70 và tương tác kỵ (-OH), và dị vòng furan. Các nhóm thế này giúp nước giữa nhóm carbonyl của chất A132, A92 các chất tiếp xúc với toàn bộ bề mặt của khoang với nhóm alkyl của Phe45. gắn kết, và tạo liên kết với các acid amin quan Các các hợp chất với khung cấu trúc chalcon trọng, đặc biệt là Arg131, Arg102 trong việc ức như A132 (-5,6 kcal.mol-1) và phenol như A92 chế hình thành liên kết E6-E6AP [20]. (-5,2 kcal.mol-1) cũng gắn trung bình vì có cấu Hình 4. Minh họa các chất gắn kết trên protein E6 (PDB ID: 4GIZ) TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022 9
Như vậy, sau quá trình gắn kết phân tử cho chất có trong hạt cam quýt (Citrus sp.) đã được 100 chất trên protein E6 (PDB ID: 4GIZ), thấy nghiên cứu là chất có tác dụng kháng ung rằng các chất đều nằm gọn trong túi kỵ nước thư [23], kháng virus [23] và kháng nấm [24]. Hợp của protein E6. Trong đó, các hợp chất nhóm chất A227 (3-Hydroxycycloart-24-en-23-one 3- flavon gắn kết tốt nhất trên E6 so với các sulfate) là triterpen có trong tảo đỏ Việt Nam terpenoid và các hợp chất khác. Ba chất cho ái (Vietnamese red alga Tricleocarpa fragilis) đã lực gắn tốt là: A227 (-8,0 kcal.mol-1), A116 được chứng minh là có tác dụng ức chế enzym (-8,2 kcal.mol-1) và A206 (-8,4 kcal.mol-1). Trong α-glucosidase trong điều trị bệnh đái tháo đó, A116 liên kết với Leu50; A227 liên kết với đường [24]. Tuy nhiên hợp chất A116 Arg131, là acid amin quan trọng có tác dụng (8-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2- trong việc ức chế hình thành phức hợp E6- (4-methylpent-3-enyl)-7,8-dihydropyrano [3,2- E6AP; A206 là hợp chất có điểm số gắn kết cao g]chromen-6-one) là chất có trong cây dâu tằm nhất nhưng không liên kết với Leu50 hay (Morus alba L., Moraceae) thuộc nhóm flavon Arg131 trong các hợp chất khảo sát. Nhóm vẫn chưa có nghiên cứu liên quan đến ứng flavon (Apigenin và Luteolin [21], Jaceosidin [22]…) dụng của hợp chất trong y học (hình 5). Như và nhóm triterpenoid (Withaferin A [14]…) đã vậy, nghiên cứu đã sàng lọc được các hợp được nghiên cứu nhiều trong điều trị ung thư cổ chất tự nhiên thuộc nhóm flavon, điển hình là tử cung. Các hợp chất A206 (Limonin), A227 A116 là các chất có tiềm năng ức chế trên đích (3-Hydroxycycloart-24-en-23-one 3-sulfate) tác động E6 hướng điều trị ung thư cổ tử cung. thuộc nhóm triterpenoid tetracyclic cũng có Tuy nhiên, cần thêm các thử nghiệm in vitro và nhiều nghiên cứu liên quan đến ứng dụng trong in vivo để xác thực hoạt tính sinh học tiềm năng y học. Chẳng hạn, hợp chất A206 (limonin) là của chất này. Hình 5. Ba chất tiềm năng (A116, A206, A227) gắn kết tốt trên protein E6 (PDB ID 4GIZ) và các tác dụng sinh học 10 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022
Tài liệu tham khảo 14. Kumar S. et al. (2016), “The in silico 1. Bray F. et al. (2013), “Global estimates approach to identify a unique plant-derived of cancer prevalence for 27 sites in the adult inhibitor against E6 and E7 oncogenic proteins population in 2008”, International Journal of of high-risk human papillomavirus 16 and 18”, Cancer, 132 (5), pp. 1133 - 1145. Avicenna Journal of Medical Biochemistry, 4 (9), 2. https://www.who.int/news-room/fact- pp. 1 - 6. sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and- 15. Cherry J. J. et al. (2013), “Structure cervical-cancer, ngày truy cập 20/06/2021. based identification and characterization of 3. https://mch.moh.gov.vn/, ngày truy cập flavonoids that disrupt human papillomavirus-16 10/07/2021. E6 function”, PloS One, 8 (12), pp. 1-21. 4. https://hpv.vn/vi, ngày truy cập 16. Baleja J. D. et al. (2006), “Identification 12/06/2021. of inhibitors to papillomavirus type 16 E6 protein 5. Gupta S. K. et al. (2009), “In silico DNA based on three-dimensional structures of vaccine designing against human papillomavirus interacting proteins”, Antiviral Research, 72 (1), (HPV) causing cervical cancer”, 28 (1), pp. 120 - pp. 49-59. 131. 17. Malecka K. A. et al. (2014), 6. Mattoscio D. et al. (2021), “HPV and “Identification and characterization of small host interaction”, Front. Cell. Infect. Microbiol., molecule human papillomavirus E6 inhibitors”, 11, pp. 1 - 2. ACS Chemical Biology, 9 (7), pp. 1603-1612. 7. Morshed K. et al. (2014), “Human 18. Molecular Operating Environment papillomavirus (HPV) – structure, epidemiology (MOE), 2020.09 Chemical Computing Group and pathogenesis”, Otolaryngologia Polska, 68 ULC, 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, (5), pp. 213 - 219. Montreal, QC, Canada, H3A 2R7, 2022. 8. IARC Working Group on the Evaluation 19. Morris, G. M., Huey, R., Lindstrom, W., of Carcinogenic Risks to Humans (2007), Sanner, M. F., Belew, R. K., Goodsell, D. S. and Human Papillomaviruses. Lyon (FR): Olson A. J. (2009), “Autodock4 and International Agency for Research on Cancer, AutoDockTools4: Automated docking with (IARC Monographs on the Evaluation of selective receptor flexiblity”, J. Computational Carcinogenic Risks to Humans, No. 90.) 1, Chemistry, 16, pp. 2785-2791. Human Papillomavirus (HPV) Infection. 20. Shah M. et al. (2015), “In silico 9. Simms K. T. et al. (2020), “Impact of mechanistic analysis of IRF3 inactivation and HPV vaccine hesitancy on cervical cancer in high - risk HPV E6 species - dependent drug Japan: A modelling study”, The Lancet Public response”, Scientific Reports, 5, pp. 1-14. Health, 5 (4), pp. 223-234. 21. Liu W. N. et al. (2019), “The stability and 10. https://www.cancer.gov/about-cancer/ activity changes of apigenin and luteolin in treatment/drugs/cervical, ngày truy cập human cervical cancer Hela cells in response to 13/06/2021. heat treatment and Fe2+/Cu2+ addition”, Foods, 8 11. Li S. et al. (2019), “Ubiquitination of the (8), 346, pp. 1 - 15. HPV oncoprotein E6 is critical for E6/E6AP- 22. Kumar S. et al. (2014), “Molecular mediated p53 degradation”, Frontiers in docking explains atomic interaction between Microbiology, 10, 2483, pp. 1-11. plant-originated ligands and oncogenic E7 12. Kumar A. et al. (2019), “Identification of protein of high risk human papillomavirus type E6 inhibitors employing energetically optimized 16’’, International Journal Bioautomation, 18 (4), structure-based pharmacophore modelling, pp. 315-324. ligand docking and molecular dynamics 23. Bae J. R. et al. (2020), “Role of limonin simulations studies”, Chemistry Select, 4 (36), in anticancer effects of Evodia rutaecarpa on pp. 10701-10708. ovarian cancer cells”, BMC Complementary 13. Prusty B. K. et al. (2005), “Constitutive Medicine and Therapies, 20 (94), pp. 1-13. activation of transcription factor AP-1 in cervical 24. Li Y. et al. (2021), “Limonin enhances cancer and suppression of human the antifungal activity of Eugenol nanoemulsion papillomavirus (HPV) transcription and AP-1 against Penicillium italicum in vitro and in vivo activity in HeLa cells by curcumin”, International tests”, Microorganisms, 9 (5), 969, pp. 1-14. Journal of Cancer, 113 (6), pp. 951-960. TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 44 - THÁNG 3/2022 11