Tìm hiể về bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ ở người lớn tuổi: Phần 1

Chia sẻ: Minh Nhân | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:158

Thêm vào BST

Báo xấu

53
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Sa sút trí tuệ không phải một căn bệnh chuyên biệt mà là một nhóm gồm nhiều triệu chứng khác nhau, có ảnh hưởng nghiêm trọng đến suy nghĩ và năng lực xã hội, đủ để gây trở ngại cho hoạt động sống hàng ngày. Có nhiều nguyên nhân gây ra sa sút trí tuệ, trong đó bệnh Alzheimer là nguyên nhân thường gặp nhất của thể sa sút trí tuệ tiến triển. Mời các bạn cùng tham khảo phần 1 cuốn sách.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tìm hiể về bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ ở người lớn tuổi: Phần 1

C h ủ biên: PGS. TS. P h ạ m T h ắ n g B Ệ N H A U H E I M E R V À C Á C T H Ể S A S Ú T T R Í T U Ệ K H Á C ^ N H À X U Ấ T B Ả N Y H Ọ C https://tieulun.hopto.org
https://tieulun.hopto.org
C H Ủ BIÊN: PGS. TS. P H Ạ M T H Á N G B Ệ N H A L Z H E I M E R V À C Á C T H Ể S A S Ú T T R Í T U Ệ K H Á C NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I -2010 https://tieulun.hopto.org
D A N H S Á C H C Á C T Á C G I Ả CHỦ BIÊN: PGS.TS. Phạm T h ắ n g - G i á m đ ố c Bệnh viện Lão Khoa Trung ư ơ n g T H A M GIA BIÊN SOẠN: 1. PGS.TS. P h ạ m T h ắ n g - G i á m đ ố c Bệnh v i ệ n L ã o Khoa Trung ư ơ n g 2. PGS.TS. T ạ T h à n h V ă n , P h ó hiệu t r ư ờ n g T r ư ờ n g Đ ạ i học Y Hà Nội 3. ThS. D ư Đ ở c C h i ế n , T r ư ờ n g khoa C h ẩ n đ o á n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g 4. ThS. Phan Việt Sinh, T r ư ở n g khoa Dược, Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g https://tieulun.hopto.org
M Ụ C L Ụ C Lời nói đ ầ u 5 C h ư ơ n g 1. Dịch t ễ học sa sút trí t u ệ 7 Phạm Thắng C h ư ơ n g 2. C ơ s ở p h â n t ử và di truyền c ù a bệnh Alzheimer 15 Tạ Thành Văn và Phạm Thắng C h ư ơ n g 3. Khám bệnh n h â n sa sút trí t u ệ 37 Phạm Thắng C h ư ơ n g 4. Đ á n h giá thần kinh t â m lý ờ bệnh n h â n sa sút trí t u ệ 61 Phạm Thắng C h ư ơ n g 5. C h ẩ n đ o á n hình ảnh thần kinh 95 Dư Đức Chiến , Phạm Thắng và cs. C h ư ơ n g 6. Bệnh Alzheimer 157 Phạm Thắng C h ư ơ n g 7. Suy giảm nhận thởc nhẹ 187 Phạm Thắng C h ư ơ n g 8. Rối loạn nhận thởc do mạch m á u 200 Phạm Thắng C h ư ơ n g 9. Sa s ú t trí t u ệ thúy trán-thái d ư ơ n g 227 Phạm Thắng C h ư ơ n g 10. Sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy 245 Phạm Thắng C h ư ơ n g 11. Điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc n h ẹ 274 Phan Việt Sinh và Phạm Thắng 3 https://tieulun.hopto.org
C h ư ơ n g 12. Điều trị c á c triệu chởng t â m thần trong sa s ú t trí t u ệ 3 0 2 Phạm Thắng C h ư ơ n g 13. Điều trị sa s ú t trí t u ệ trong t ư ơ n g lai 3 2 6 Phạm Thắng 4 https://tieulun.hopto.org
L Ờ I N Ó I Đ À U Sa sút trí t u ệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng hiện nay là mối quan t â m h à n g đ ầ u của những n h à lão khoa trên toàn t h ế giới cũng n h ư ờ n ư ớ c ta, khi tuổi thọ trung bình n g à y c à n g cao, số n g ư ờ i mắc bệnh này n g à y c à n g nhiều. Sa sút trí t u ệ thật s ự là một thảm hoạ đ ố i v ớ i n g ư ờ i cao tuổi. Bệnh g â y suy giảm trí n h ớ và nhiều lĩnh vực nhận thởc khác, kèm theo với những rối loạn v ề h à n h vi, g â y ảnh h ư ờ n g nghiêm trọng đ ế n khả n ă n g hoạt động h à n g n g à y và chất lượng sống của bệnh n h â n . Trong những n ă m qua, c á c nghiên c ở u v ề c ă n bệnh này đ ã đ ạ t đ ư ợ c nhiều t h à n h tựu to lớn. Chẳng hạn trong lĩnh vực chần đ o á n , v ớ i s ự ra đ ờ i của nhiều marker sinh học và c á c p h ư ơ n g p h á p chần đ o á n hình ảnh m ớ i , cho p h é p c h ú n g ta c ó t h ể chẩn đ o á n bệnh sớm h ơ n , thậm chí ở giai đ o ạ n tiền lâm s à n g . Hay trong lĩnh vực điều trị, t r ư ớ c kia mới dừng ờ điều trị triệu chởng, thì nay, với s ự p h á t triển mạnh của sinh học p h â n từ, cho p h é p phát triển c á c biện p h á p điều trị nhằm v à o c ơ c h ế bệnh sinh của bệnh Alzheimer với mục tiêu c h ữ a khỏi bệnh. ở Việt Nam, lĩnh v ự c này mới đ ư ợ c chú ý từ khoảng 10 n ă m trở lại đây. Nhiều hội nghị, hội thảo đ ã tập trung v à o chủ đ ề này. T ạ i Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g , một Trung tâm nghiên cứu trí nhớ và sa sút trí tuệ đ ã đ ư ợ c t h à n h lập với nhiệm vụ k h á m , điều trị, t ư vấn những bệnh n h â n sa sút trí t u ệ , đồng thời cũng là một trung t â m nghiên cởu và đ à o tạo c h u y ê n s â u v ề lĩnh v ự c này. Xuất p h á t t ừ nhu cầu thực tiễn, c h ú n g tôi biên soạn cuốn s á c h c h u y ê n khảo "Bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác" với mong muốn giới thiệu c ù n g bạn đọc, tình hình nghiên c ở u mới nhất v ề c ă n bệnh hiểm n g h è o n à y hiện nay. Cuốn s á c h g ồ m ba phần; trong phần đ ầ u , c h ú n g tôi giới thiệu chung v ề sa sút trí t u ệ , bao g ồ m dịch tễ học sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 1), c ơ s ở p h â n t ử và di truyền của bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 2), khám bệnh n h â n sa s ú t trí t u ệ ( C h ư ơ n g 3), đ á n h giá thần kinh tâm lý trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 4), v à chẩn đ o á n hình ảnh thần kinh ( C h ư ơ n g 5). Trong phần t h ở hai, c h ú n g tôi trình b à y chi tiết c á c t h ể sa sút trí t u ệ t h ư ờ n g gặp n h ư bệnh Alzheimer ( C h ư ơ n g 6), suy g i ả m nhận thởc n h ẹ ( C h ư ơ n g 7), rối loạn nhận thởc do mạch m á u ( C h ư ơ n g 8), sa sút trí t u ệ thúy trán-thái d ư ơ n g ( C h ư ơ n g 9) và sa s ú t trí t u ệ t h ể Lewy ( C h ư ơ n g 10). Trong phần cuối, c h ú n g tôi s ẽ tổng hợp c á c biện p h á p điều trị, 5 https://tieulun.hopto.org
bao gồm điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc n h ẹ ( C h ư ơ n g 11), điều trị c á c triệu chởng t â m thần trong sa sút trí t u ệ ( C h ư ơ n g 12) v à đ i ề u trị sa sút trí t u ệ trong t ư ơ n g lai ( C h ư ơ n g 13). Biên soạn trong điều kiện khả n ă n g hạn chế, tài liệu tham khảo thiếu thốn, vấn đ ề lại mới m ẻ , liên quan đ ế n nhiều c h u y ê n n g à n h , cuốn s á c h c h u y ê n khảo nhỏ này chắc chắn còn có nhiều thiếu sót, rất mong đ ư ợ c bạn đ ọ c t h ô n g c ả m , lượng t h ở và g ó p ý đ ễ những lần viết sau sửa đ ổ i và b ỗ sung, đ ư ợ c tốt h ơ n . C h ú n g tôi xin c h â n t h à n h c á m ơ n PGS.TS. T ạ T h à n h Văn, hiệu p h ó T r ư ờ n g Đ ạ i học Y Hà Nội đ ã tham gia viết c h ư ơ n g c ơ sở phân tử và di truyền của bệnh Alzheimer, thạc sỹ D ư Đ ở c Chiến, t r ư ờ n g khoa chẩn đ o á n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g chẩn đoán hình ảnh thần kinh; và thạc sỹ Phan Việt Sinh, t r ư ờ n g khoa D ư ợ c , Bệnh v i ệ n L ã o khoa Trung ư ơ n g , tham gia viết c h ư ơ n g điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức nhẹ. C h ú n g tôi xin c h â n t h à n h c á m ơ n N h à xuất bản Y học đ ã h ế t sởc động viên và tạo điều kiện đ ể cuốn s á c h s ớ m ra mắt bạn đọc. Hà Nội, 22 tháng 3 năm 2010 PGS. TS. Phạm Thắng Bệnh viện Lão khoa Trung ương 6 https://tieulun.hopto.org
C h ư ơ n g Ì DỊCH TẺ HỌC SA SÚT TRÍ TUỆ • • • PGS.TS. Phạm Thắng 1. T Ỷ L Ệ H I Ê N M Ắ C V À T Ỷ L Ê M Ắ C M Ớ I S A S Ú T T R Í T U Ẽ S ố lượng và chất lượng của c á c nghiên c ở u v ề tỷ l ệ hiện mắc sa s ú t trí t u ệ (SSTT) k h á c nhau rất nhiều trên toàn t h ế giới. T â y Âu, Bắc Mỹ và c á c n ư ớ c p h á t triền ờ vùng T â y Thái Bình D ư ơ n g n h ư ú c , Nhật Bản và Hàn Quốc, c ó c á c số liệu đ á n g tin cậy v ề tỷ l ệ hiện mắc và m ớ i mắc SSTT do c ó c á c nghiên c ở u chất lượng tại cộng đồng. Tại c á c vùng k h á c n h ư Ấn Đ ộ , Trung Quốc, Đông Âu, Tây Phi và Nam Mỹ, chỉ có c á c nghiên cởu quy mô nhỏ, ngoại suy ra tỷ l ệ hiện mắc SSTT. N g ư ợ c lại, tại những vùng đông d â n khác bao gồm Nga, Nam Phi, Indonesia và hầu hết c á c n ư ớ c Nam Á, hiện tại không có c á c số liệu đ á n g tin cậy, do vậy tỷ l ệ hiện mắc SSTT ở những vùng này chủ y ế u là ư ớ c đoán. Một nghiên c ở u đồng thuận, so s á n h tỷ l ệ hiện mắc SSTT trên t o à n t h ế giới đ ư ợ c c ô n g bố g ầ n đây, s ử dụng số liệu hiện có v à o n ă m 2003 (Ferri và cs. 2005). K ế t q u ả cho thấy tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo h à m số mũ và hằng định trên t o à n t h ế giới, mặc dù c ó s ự k h á c nhau v ề tỷ l ệ hiện mắc SỖTT theo tuổi giữa c á c v ù n g . Tỷ l ệ hiện mắc theo tuổi của SSTT ờ Nam Á và một số v ù n g ở C h â u Phi v à o khoảng 50-60% và 30-40% so với c á c n ư ớ c p h á t triền. Một p h â n tích đ a trung t â m v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT (Jorm và Jolley 1998) khẳng định tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT t ă n g theo tuổi theo h à m số mũ. P h â n tích n à y cũng so s á n h s ố liệu của C h â u Âu, Mỹ và C h â u Á, kết q u ả cho thấy tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT ờ C h â u Âu và Mỹ t ư ơ n g đ ư ơ n g , trong khi tỷ l ệ ờ Đ ô n g Á thấp h ơ n . V i ệ c s ử dụng c á c c ô n g cụ chần đ o á n SSTT k h á c nhau không ảnh h ư ờ n g đ ế n tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT. Một nghiên c ở u m ớ i đây, s ử dụng hai c ô n g cụ chẩn đ o á n k h á c nhau trên c ù n g một q u ầ n t h ẻ d â n cư, kết quả cho thấy tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT là n h ư nhau (Riedel Heller và c s 2001). 7 https://tieulun.hopto.org
BẢNG 1-1. Tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT theo tuổi (khoảng tin c ậ y 95%), số ca t r ê n 1000 d ả n / n ă m Phân tích tổng hợp 9 Adult changes in MRC CFAS Tuổi nghiên c ở u ở Châu Âu thought (Kukull và cs. (Matthews và cs. (Jorm và Jolley 1998) 2002) 2005) 65-69 9,1 (6,5-12,7) 5.4 (8,0-13,5) 9,3 (5,6-14,2) 70-74 17,6 (14,2-21,9) 9,7 (6,5-13,5) 14,1 (9,6-22,0) 75-79 33,3 (29,0-38,3) 13,5 (29.3-44.7) 23.7 (17,4-30,7) 80-84 59,9 (52,8-67,9) 38,0 (44,5-72,9) 43,3 (33,5-54,3) 85-89 104,1 (84,6-128,2) 58,6 (74,7-156,7) 91,3 (72,6-109,9) 90-94 179,8 (129-250,1) 89,4 (57,8-127,9) Ghi chú. MRC CFAS=Medical research Council Cognitive Function and Ageing Study. B à n g 1-1 so s á n h tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT của một p h â n tích tổng h ợ p t ạ i chín n ư ớ c C h â u Âu (Jorm v à J oĩley, -1998), trong đ ó c ó hai nghiên c ở u l ớ n g ầ n đ â y là Adult changes in thought ở Hoa Kỳ (Kukull v à cs. 2002) v à Meơical research Council Cognitive Function and Ageing study (MRC CFAS) ổ A n h (Matthevvs và cs. 2005). Tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT k h á c nhau giữa c á c n g h i ê n c ở u . v à o khoảng 0,5-1% ở n h ó m tuổi 64-69, 1-2% ờ n h ó m 70-74, 1,5-3% ở n h ó m 75-79 và 4-6% ờ n h ó m 80-84 tuổi. Khó x á c định chính x á c tỷ l ệ m ắ c m ớ i SSTT ở n h ó m tuổi rất già do số bệnh n h â n ít v à bị loại bỏ nhiều vì t ử vong hoặc t ừ chối tiếp tục tham gia nghiên c ở u . Hầu hết nghiên c ở u v ề tỷ l ệ hiện mắc SSTT lấy mốc tuổi t ừ 50 trở lên, tuy nhiên một nghiên c ở u lớn t ạ i cộng đồng v ề SSTT ờ n g ư ờ i trẻ (Harvey v à cs. 2003) gợi ý rằng tỷ l ệ hiện mắc SSTT t ă n g theo số m ũ , bắt đ ầ u t ừ đ ộ tuổi 30. 2. CÁC YỂU TỐ NGUY cơ 2.1. Các yếu tổ nguy cơ không thể thay đổi Tỷ lệ hiện mắc SSTT à phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác nhau này là do tuổi t h ọ c ù a phụ n ữ cao h ơ n v à tỷ l ệ sống s ó t ở phụ n ữ bị SSTT cũng cao h ơ n so v ớ i nam giới c ù n g tuổi. Tỷ l ệ mắc m ớ i SSTT ở phụ n ữ cũng hơi cao h ơ n nam giới. P h â n tích tổng h ợ p c á c nghiên c ở u ở C h â u Âu cho thấy phụ n ữ c ó nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,2) (Andersen v à cs. 1999). G ầ n đ â y , một nghiên c ở u tiến c ở u lớn v ề tỷ l ệ m ắ c Ijnới SSTT t ạ i A n h cũng cho thấy phụ n ữ có nguy c ơ mắc SSTT cao h ơ n (odds ratio=1,6) (Yip v à cs. 2006). 8 https://tieulun.hopto.org
T h ể SSTT khởi p h á t s ớ m t h ư ờ n g gặp ờ những n g ư ờ i c ó tiền s ử gia đình bị SSTT. Ngoài việc phối h ợ p v ớ i x ơ v ữ a đ ộ n g mạch, n g ư ờ i ta thấy gien apolipoprotein E (APOE) phối hợp v ớ i t ă n g nguy c ơ bị SSTT, nhất là bệnh Alzheimer. APOE c ó 3 kiểu gien chính là s2, e3, và e4, hay g ặ p nhất trong 6 kiểu gien APOE. N h ữ n g n g ư ờ i mang kiểu gien e4 dị h ợ p t ử c ó nguy c ơ bị SSTT cao h ơ n những n g ư ờ i không c ó kiểu gien n à y và cũng cao h ơ n những n g ư ờ i e4 đ ồ n g h ợ p t ử . Những n g ư ờ i mang kiểu gien E 2 ít bị mắc SSTT. Tuy nhiên, m ở c đ ộ của s ự phối hợp n à y không hằng định, và n g ư ờ i ta cho rằng t á c đ ộ n g của APOE c ò n tùy thuộc v à o c á c y ế u tố k h á c n h ư tuổi và chủng tộc. Sự phân bố của kiểu gien APOE khác nhau trên toàn thế giới. Kiểu gien E4 t h ư ờ n g g ặ p nhất ờ những v ù n g m à hiện t ạ i hoặc g ầ n đ â y khan hiếm thực phẩm, và thấp nhất ở Nam Âu, Trung Đ ô n g và Bắc Mỹ (Corbo và Scacchi 1999). Điều n à y cho thấy kiểu gien APOE chịu ảnh h ư ờ n g của c h ế đ ộ ă n và c á c y ế u tố nguy c ơ k h á c lên khả n ă n g mắc SSTT (Huang và cs. 2005; Luchsinger và cs. 2002). Một nghiên c ở u tiến c ở u 6 n ă m tại Thụy Điển (Huang và cs. 2004) đ ã tim hiểu mối t ư ơ n g quan giữa tiền s ử gia đình mắc SSTT, kiểu gien APOE, và nguy c ơ mắc SSTT. Kết q u ả cho thấy tiền s ử gia đình là một y ế u tố nguy c ơ quan trọng g â y SSTT, n h ư n g chỉ ở những n g ư ờ i mang kiểu gien E4 (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i là 1,9 nếu c ó e4, và 1,0 n ế u không cộ e4). N g ư ợ c lại, những n g ư ờ i mang E4 CÓ nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i mắc SSTT là 1,5 nếu không có tiền s ử gia đình mắc SSTT và 2,6 nếu có tiền s ử gia đình mắc SSTT (Barnett và Curran, 2003). Những d ữ liệu n à y cụng cấp t h ê m bằng chởng cho thấy gien APOE điều hòa c á c y ế u tố nguy c ơ v ề di truyền và môi t r ư ờ n g khác, t á c động đ ế n nguy c ơ mắc SSTT. Ngoài ra, chắc chắn là c ò n nhiều y ế u tố di truyền k h á c c h ư a đ ư ợ c p h á t hiện c ó t h ể ả n h h ư ở n g đ ế n s ự p h á t triển SSTT. C ó t h ể tham khảo c á c bằng chởng liên quan đ ế n c á c gien g â y SSTT trong bộ c ơ s ở d ữ liệu A b G e n e (www.alzforum. org). 2.2. Các yếu tổ nguy cơ có thể thay đổi Các nghiên cởu riêng lẻ cho thấy có sự liên quan giữa SSTT với các yếu tố nguy c ơ ở đ ộ tuổi trẻ và trung niên và c á c y ế u tố nguy c ơ g ầ n thời đ i ề m khơi p h á t SSTT. C á c p h â n tích tổng hợp cho thấy một số y ế u tố nguy c ơ là rõ ràng, một số k h á c là k h ô n g chắc chắn. Bệnh mạch máu não thường được phát hiện khi mổ tử thi ờ những bệnh n h â n SSTT, do v ậ y c á c y ế u tố nguy c ơ g à y bệnh mạch n ã o đ ư ợ c xem là làm t ă n g nguy c ơ SSTT. C á c y ế u tố nguy c ơ mạch m á u cũng t h ư ờ n g phối h ợ p v ớ i t ă n g nguy c ơ bị b ệ n h Alzheimer (Breteler 2000). 9 https://tieulun.hopto.org
Một nghiên c ở u tiến c ở u v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT v ớ i t h ờ i gian theo dõi tới 27 n ă m cho thấy, sau khi điều chỉnh c á c bệnh lý phối hợp, tinh trạng b é o phì ờ tuổi trung niên (Chỉ số khối c ơ t h ể BMI >30, ờ n h ó m tuổi 40-45) là m ộ t y ế u tố nguy c ơ g â y SSTT ờ n g ư ờ i già (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i =1,74), v à t h ừ a c â n (BMI t ừ 25-30) cũng làm t ă n g nguy c ơ mắc SSTT (nguy c ơ t ư ơ n g đ ố i =1,35) (VVhitmer và cs. 2005). C h ế đ ộ ă n Địa Trung Hải phối hợp v ớ i s ự c ả i thiện sởc khỏe tim mạch và giảm nguy c ơ mắc SSTT (Scarmeas v à cs. 2006). C á c nghiên c ở u tiến c ở u cũng cho thấy ă n c á c loại c á b é o làm giảm nguy c ơ mắc SSTT (Barberger-Gateau và cs. 2002; Huang và cs. 2005). Nghiên c ở u tiến c ở u nhận thấy uống r ư ợ u m ở c đ ộ trung bình phối h ợ p v ớ i giảm nguy c ơ mắc SSTT. Tuy nhiên mối t ư ơ n g quan giữa uống r ư ợ u , c h ế đ ộ ăn, hoạt động xã hội t h ư ờ n g không đ ư ợ c tính đ ế n và c ó t h ể giải thích cho s ự phối hợp này (Letenneur 2004, 2007). C á c nghiên c ở u tiến c ở u cho thấy nồng đ ộ HDL-cholesterol t h ấ p v à LDL- cholesterol cao phối hợp v ớ i t ă n g nguy c ơ SSTT. Cholesterol t o à n p h ầ n cao ở tuổi trung niên cũng phối h ợ p v ớ i t ă n g nguy c ơ mắc SSTT (Grodstein, 2007). C á c nghiên c ở u tiến c ở u không thấy s ự k h á c nhau v ề nguy c ơ mắc SSTT giữa n h ó m d ù n g statin và n h ó m không d ù n g (Rea và cs. 2005). Bệnh n h â n SSTT t h ư ờ n g ít d ù n g statin, điều n à y c ó t h ể giải thích kết q u ả của c á c n g h i ê n c ở u bệnh-chởng t r ư ớ c đ â y cho rằng statin c ó t á c dụng b á o v ệ khỏi b ệ n h lý thần kinh (Li và cs. 2007). Nghiên c ở u Honolulu-Asia aging study cho thấy c ó s ự phối h ợ p giữa t ă n g huyết á p ở tuổi trung niên và SSTT (Launer và cs. 2000). Nguy c ơ SSTT t ă n g lên ở những n g ư ờ i t ă n g huyết á p không đ ư ợ c điều trị, n h ư n g k h ô n g thay đ ỗ i ờ những n g ư ờ i t ă n g huyết á p đ ư ợ c điều trị. Tuy nhiên, p h â n tích d ữ liệu Cochrane không thấy bằng chởng của việc kiểm s o á t huyết á p d ẫ n đ ế n g i ả m nguy c ơ SSTT ( M c G u í n n e s s và cs. 2006). C á c t á c g i ả Skoog v à G u s t a í s o n (2002) đ ã xem xét lại c á c y ế u tố nguy c ơ của t ă n g huyết á p và đ ư a ra những c ơ c h ế có t h ể đ ố i v ớ i t á c dụng của c h ú n g lên nguy c ơ m ắ c SSTT. Một p h â n tích tổng hợp cho thấy đái t h á o đ ư ờ n g , ở tuổi trung niên cũng n h ư tuổi già, là một y ế u tố nguy c ơ g â y bệnh Alzheimer nói riêng và SSTT nói chung (Biessels và cs. 2006). Kiểm s o á t hiệu q u ả đái t h á o đ ư ờ n g c ó t h ể làm giảm nguy c ơ này. Vấn đề tranh cãi trước kia về hiệu quả bảo vệ của hút thuốc lá đối với SSTT hiện nay đ ã bị bị b á c bỏ, n h ờ c á c nghiên c ở u tiến c ở u g ầ n đ â y thấy hoặc là không c ó hiệu q u à (DoỊỊvà cs. 2000; Yip và cs. 2006) hoặc n g ư ợ c l ạ i , hút thuốc làm t ă n g nguy c ơ SSTT và suy g i ả m nhận t h ở c ( L a ú n e r v à cs 1999- ott và cs. 2004). 10 https://tieulun.hopto.org
Một nghiên c ở u bệnh chởng, nằm trong nghiên cởu thuần tập dựa v à o cộng đồng, đ ư ợ c thiết kế đ ể đ á n h giá mối liên quan giữa sởc khỏe của những n g ư ờ i trên 60 tuổi và tỷ l ệ mắc mới SSTT trong vòng 6 n ă m . Kết q u ả nghiên c ở u cho thấy đ ộ t quỵ (odds ratio=2,1), bệnh Parkinson (odds ratio=3,5), t ự đ á n h giá là sởc khỏe kém (odds ratio=3,9) là c á c y ế u tố nguy c ơ của SSTT (Yip va cs. 2006). Trầm cảm và có tiền sử trầm cảm đều làm tăng gấp đôi nguy cơ bị SSTT (Green và cs. 2003; Jorm 2001). Nguy c ơ t ă n g lên n à y không phải do điều trị t r â m c ả m hoặc c á c y ế u tố nguy c ơ thông t h ư ờ n g k h á c . Liên quan giữa chấn thương sọ não một lần duy nhất và SSTT là không rõ (Jellinger 2004). Một p h â n tích tổng hợp c á c nghiên c ở u v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT ở C h â u Âu (EURODEM) cũng không thấy mối liên quan giữa SSTT và c h ấ n t h ư ơ n g sọ n ã o (Launer và cs. 1999). Đ ấ m bốc có t h ể g â y n ê n chạn t h ư ơ n g sọ n ã o m ạ n tính, và đ á n h đ ầ u khi chơi b ó n g đ á có t h ể g â y chấn t h ư ơ n g n ã o và SSTT, tuy nhiên c á c bằng chởng v ề moi liên quan n à y không hằng định (Barnett và Curran 2003). 2.3. Hoạt động xã hội, giáo dục, và dự trữ nhận thởc Dự trữ nhận thởc - khả năng chịu đựng của não với các tổn thương bệnh lý m à không có suy giảm chởc năng nhận thởc - đ ư ợ c coi là c ó vai trò quan trọng trong biểu hiện lâm s à n g c ù a SSTT. C á c bằng chởng hiện tại đ ề u khẳng định t á c dụng này và giải thích là d ự trữ nhận thởc có thể giúp n ã o phát triển c á c c ơ c h ế bù trừ đ ể đối p h ó với tổn t h ư ơ n g bệnh lý. Nhiều yếu tố đ ư ợ c xem là g ó p phần làm tăng d ự trữ nhận thởc và có nhiều bằng chởng cho thấy mối liên quan giữa c á c y ế u tố này với nguy c ơ mắc SSTT. C á c yếu tố này bao gồm giáo dục, trí thông minh, nghề nghiệp và hoạt động xã hội trong suốt cuộc đời. Một phân tích mới đây (Valenzuela và Sachdev 2006) đã phân tích chi tiết từng lĩnh vực này và nhận thấy odds ratio chung cho s ự phối hợp giữa d ự trữ nhận thởc và SSTT là 0,54. C á c lĩnh vực k h á c nhau có s ự t ư ơ n g quan cao; do vậy, mặc dù n g ư ờ i ta chấp nhận d ự trữ nhận thởc đ ó n g vai trò quan trọng trong d ự phòng c á c biểu hiện của SSTT, n h ư n g lĩnh vực đặc hiệu nào, c ơ chế và hiệu quả thực tế của việc á p dụng c á c biện p h á p này trong d ự phòng SSTT vẫn c h ư a rõ ràng. 2.4. Thời gian sống của bệnh nhân SSTT Trong một nghiên cởu 438 trường hợp SSTT mới phát^ hiện tại Anh, thời gian sống trung bình t ừ khi chẩn đ o á n SSTT là 4,5 n ă m . Tuổi là y ế u tổ d ự b á o quan trọng. N h ữ n g n g ư ờ i khởi phát SSTT ở độ tuổi 60 thì thời gian sống trung bình là 10 n ă m , ờ đ ộ tuổi 70 l ả 5,4 n ă m , 80 là 4,3 n ă m và 90 là 3,8 n ă m . Sau khi đ i ề u chỉnh theo tuổi, tỷ tệ t ử vong do SSTT ờ nam giới cao h ơ n n ữ giới (hazard ratio=1,4). 11 https://tieulun.hopto.org
T À I L I Ệ U T H A M K H Ả O 1. Almeida OP, Hulse GK, Lavvrence D, et ai: Smoking as a risk factor for Ateheimei^s disease: contrasting evidence tròm a systematỉc review of case-control and cohort studies. Addiction 97:15-28, 2002 2. Andersen K, Launer I_J, Devvey ME, et ai: Gender differences in the incidence of A D and vascular dementia: the EURODEM studies. EURODEM Incidence Research Group. Neurology 53:1992-1997, 1999 3. Barberger-Gateau p , Letenneur L, Deschamps V, et ai: Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ 325:932-933, 2002 4. Bamett c , Curran V: Dementia in íootballers. Int J Geriatr Psychiatry 18:88-89,2003 5. Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nát Genet 39:17-23, 2007 6. Biessels GJ, staekenborg s, Brunner E, et ai: Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic revievv. Lancet Neurol 5:64- 74, 2006 7. Breteler MMB: Vascular risk í a c t o r s for Ateheimer^s disease: an epidemiological perspective. Neurobiol Aging 21:153-160, 2000 8. Corbo RM, Scacchi R: Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: is APOE*4 a "thritty" allele? Ann Hum G e n é t 63:301-310, 1999 9. Doi! R, Peto R, Boreham J, et ai: Smoking and dementia in male British doctors: prospective study. BMJ 320:1097-1102 2000 10. Ferri CP, Prince M, Brayne c, et ai: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 366:2112-2117, 2005 11. Green RC, Cupples LA, Kurz A, et ai: Depression as a risk factor for Alzheimer disease: the MIRAGE Study. Arch Neurol 60:753-759 2003 12. Grodstein F: Cardiovascular risk íactors and cognitive íunction Alzheimers Dement3:S16-S22, 2007 13. Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN: The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1206-1209, 2003 12 https://tieulun.hopto.org
14. Huang TL, Zandi p p , Tucker KL, et ai: Beneíits of fatty fish ôn dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology 65:1409- 1414,2005 15. Huang w , Qiu c , von strauss E, et ai: APOE genotype, íamily history of dementia, and Alzheimer disease risk: a 6-year follow-up study. Arch Neurol 61:1930-1934, 2004 16. Jorm AF: History of depression as a risk factor for dementia: an updated revievv. Aust N z J Psychiatry 35:776-781, 2001 17. Jorm AF, Jolley D: The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology 51:728-733, 1998 18. Kukull W A , Higdon R, Bowen JD, et ai: Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 59:1737-1746, 2002 19. Launer LJ, Andersen K, Devvey ME, et ai: Rates and risk í a c t o r s for dementia and Ateheimer^s disease: results tròm EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European studies of Dementia. Neurology 52:78-84, 1999 20. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, et ai: Midliíe blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia Aging study. Neurobiol Aging 21:49-55, 2000 2 1 . Letenneur L: Risk of dementia and alcohol and wine consumption: a revievv of recent results. Biol Res 37:189-193, 2004 22. Letenneur L: Moderate alcohol consumption and risk of developing dementia in the elderly: the contribution of prospective studies. Ann Epidemiol 17:43-45 2007 23. Li G, Larson EB, Sonnen JA, et ai: statin therapy is associated with reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease. Neurology 69:878-885, 2007 24. Luchsinger JA, Tang MX, Shea s, et ai: Caloric intake and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 59:1258-1263, 2002 25. Matthevvs F, Brayne c , Medical Research Council Cognitive Function and Ageing study Investigators: The incidence of dementia in England and VVales: íindings from the five identical sites of the MRC CFA study. PLoS Med2:e193, 2005 26. McGuinness B, Todd s, Passmore p , et ai: Blood pressure lovvering in patients vvithout prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive 13 https://tieulun.hopto.org
impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev, Issue 2. Art. No.: CD004034. DOI: 10.1002/14651858.pub2, 2006 27. o t t A, Andersen K, Devvey ME, et ai: Effect of smoking ô n global cognitive íunction in nondemented elderly. Neurology 62:920-924, 2004 28. Rea TD, Breitner JC, Psaty B M , et ai: statin use and the risk of incident dementia: the Cardiovascular Health study. Arch Neurol 6 2 : 1 0 4 7 - 1 0 5 1 , 2005 29. Reidel-Heller SG, Busse A, Aurich c , et ai: Incidence o i dementia according to DSM-III-R and ICD-10: results of the Leipzig Longitudinal study of the Aged (LEILA75+), Part 2. Br J Psychiatry 79:255-260, 2001 30. Scarmeas N , stern Y, Tang M-X, et ai: Mediterranean diet and risk for Ateheimer^s disease. Ann Neurol 59:912-921, 2006 3 1 . Skoog I , G u s t a í s o n D: Hypertension and related í a c t o r s in the etiology of A t e h e i m é ^ s disease. Ann N Y Acad Soi 977:29-36, 2002 32. Valenzuela MJ, Sachdev P: Brain reserve and dementia: a systematic review. Psychol Med 36:441^*54, 2006 33. VVhitmer RA, Gunderson É P , Barrett-Connor E, et ai: Obesity in middle age and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study. BMJ 330:1360-1362, 2005 34. Yip A G , Brayne c , Matthevvs FE: Risk í a c t o r s for incident dementia in England and VVales: The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing study—a populationbased nested case-control study. A g e Ageing 35:154-160, 2006 14 https://tieulun.hopto.org
C h ư ơ n g 2 Cơ SỞ PHÂN TỬ VÀ DI TRUYỀN CỦA BỆNH ALZHEIMER PGS.TS. Tạ Thành Vặn; PGS.TS. Phạm Thắng Những tiến bộ trong lĩnh vực bệnh học phân tử và di truyền của bệnh Alzheimer (AD) đ a n g làm gia t ă n g triển vọng của việc p h á t hiện và ởng dụng thuốc điều trị c ă n bệnh n à y (Rosenberg 2000, 2005). Trong đó, nhiều tiến bộ bắt nguồn t ừ c á c c ô n g trình nghiên cởu AD di truyền mang tính chất gia đình. Mặc dù chỉ khoảng 1 % số ca mắc Alzheimer di truyền trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g , song có g ầ n một nửa c á c bệnh n h â n có n g ư ờ i thân ờ t h ế h ệ đ ầ u đ ã bị ảnh h ư ở n g . Đ i ề u n à y đ ư ợ c giải thích do tỉ l ệ xuất hiện cao của A D và s ự thừa h ư ở n g t h ê m 1 hay nhiều c á c y ế u nguy c ơ k h á c . T h ể s ớ m (early-onset) của A D , di truyền theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g g â y ra bời c á c đ ộ t biến đ ặ c t r ư n g trên những gen đ ã đ ư ợ c x á c định. Trong khi đ ó , A D t h ể muộn (late-onset) lại t h ư ờ n g là ngẫu nhiên và ảnh h ư ờ n g của nhiều y ế u tố b ê n ngoài (ví dụ n h ư c h ấ n t h ư ơ n g đầu) và s ự t á c động đ a gen n h ư alen e4 apolipoprotein E (APOE)- gen c ó liên quan tới gần 50% số t r ư ờ n g hợp. T ầ m quan trọng của c á c y ế u tố không mang tính di truyền trong A D đ ư ợ c nhấn mạnh bởi thực t ế rằng không d ư ớ i 60% trẻ sinh đôi bị AD t h ể muộn (Gatz và cộng sự, 2005). Đ ộ t biến gen m ã hoa cho p h â n t ử amyloid tiền t h â n (gen APP) n ằ m ở nhiễm sắc t h ể 21 q và gen m ã hoa presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) n ằ m ờ nhiễm sắc t h ể 14q và 1q chiếm khoảng 50% trong c á c t r ư ờ n g hợp mắc bệnh s ớ m theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc t h ể t h ư ờ n g , (bảng 2.1). T ấ t cả c á c đ ộ t biến gen m ã APP, PS1 và PS2 đ ề u ảnh h ư ở n g đ ế n q u á trình biến đ ỗ i của p h â n t ử APP, làm t ă n g c ư ờ n g q u á trinh t ự kết tụ c á c chuỗi peptid amyloid beta (A0) có kích t h ư ớ c 40-42 amino axit. Những peptid n à y kết tụ v ớ i nhau d ư ớ i t á c động của APOE đ ể hình t h à n h c á c mảng amyloid. Trong c á c t r ư ờ n g hợp, mắc A D t h ể s ớ m hay muộn, n g u y ê n n h â n di truyền hay ngẫu nhiên, tất cả đ ề u d ẫ n t ớ i s ự chuyển dạng mảng amyloid t h à n h mảng viêm thần kinh và việc lõi c ù a Áp bị bao phủ do s ự thoái h ó a c á c t ế b à o thần kinh và t ế b à o viêm. Khi đ ư ợ c kích thích bời Áp, c á c đ á m rối tơ thần kinh của protein tàu 15 https://tieulun.hopto.org
bị phosphoryl hóa s ẽ phát triển và xuất hiện s ự mất synap và neuron trong những khu vực bị ảnh h ư ở n g của bộ n ã o . Đ ộ c tố trực tiếp của ÁP trong t h á c bệnh lí n à y làm hoạt hóa c á c t ế b à o thần kinh đ ệ m (Meda và cs. 1995), và t h ú c đ ẩ y y ế u tố a c ù a cytokine g â y hoại t ử khối u và interleukin 1|3 (IL-1P) (Dickson và cs. 1993; Griffin và cs. 1998), k é o theo s ự hình t h à n h c á c gốc t ự do p h á hủy m à n g t ế b à o (Markesebery, 1999). BẢNG 2-1. Các yếu tố di truyền ở bệnh Azheimer Vị trí trên nhiễm sắc thể số Sự bất thường của gen Tác động tới chởc năng 1 (Di truyền theo tính trội- Đột biến sai nghĩa gen Tăng cường sự tổng hợp và AD thể sớm) Presenilin 2 tiết A(3 Ap42 40 14 (Di truyền theo tính trội- Đột biến sai nghĩa gen Tăng cường sự tổng hợp và AD thể sớm) Presenilin 1 tiết A p Ap42 40 19 (Yếu tố rủi ro-AD thể Thừa hường alen Tăng cường sự kết tụ ÁP ; muộn) APOE £ 4 gây mất ổn định các vi ống 21 (Hội chởng Down) Tái lặp đoạn gen APP Gây quá tải quá trình chế biến APP; xuất hiện các mảng bám và đám rối ở độ tuổi 40 21 (Di truyền theo tính trội- Đột biến sai nghĩa gen Tâng cường sự tổng hợp và mắc bệnh sớm) APP giải phóng A p Ap42 40 Ghi chú. AP= amyloid dạng beta; A(3 o= amyloid dạng beta kích thước 40 axit amin; 4 Ap 2= amyloid dạng beta kích thước 42 axit amin; APOE= apolipoprotein E; APP= phân 4 từ protein amyloid tiền thân. Nguồn. Có sửa đổi từ Rosenbeng RN: "Aơvances in the Molecular and Genetic Basis oi AlihemeÝs Disease", trong The Dementias:Diagnosis, Treatment, and Research, tái bản lần 3. Washingtin,DC,American Psychiatrìc Publishing, 2003; đã được sự cho phép sử dụng 1. QUÁ TRÌNH BIÊN ĐỎI CỦA AMYLOID Bệnh Alzheimer được coi như một dạng tnoái hóa amyloid - kết quả của q u á trình biến đ ỗ i bất t h ư ờ n g của APP, một protein x u y ê n m à n g m à c h ở c n ă n g cho đ ế n nay vẫn c h ư a đ ư ợ c hiểu rõ. Q u á trình p h â n giải APP là q u á Ưình p h â n cát protein trong m à n g liên quan đ ế n 3 loại enzym: a-, (3- và y- secretase. N h ư trong hình 2.1, t r ư ớ c tiên APP bị cắt bởi a- hoặc p- secretase. S ả n p h ẩ m của lần p h â n cắt đ ầ u tiên đ ư ợ c cắt lại 1 lần nữa n h ờ ý- secretase. Sản p h ẩ m thu đ ư ợ c bao g ô m 1 p h â n đ o ạ n protein tan- hình t h à n h t ừ đ o ạ n cắt ó ý- và 1 p h â n đ o ạ n không tan t ự kết tụ (Ap40 và Aị3 ) t ừ đ o ạ n cắt p- Y -. Đ o ạ n protein v ù n g 42 carboxyl còn lại t ừ q u á trình biến đ ỗ i của APP di chuyển v à o trong n h â n và hoạt h ó a s ự biểu hiện c á c gen (Cao và S u d h o í , 2001). Hoạt tính đ ầ y đ ủ của y- 16 https://tieulun.hopto.org
secretase phụ thuộc v à o phởc h ệ 4 peptid c ó vai trò t ư ơ n g t á c , bao gồm nicastrin (Yu và cs. 2000), aph-1, pen-2 và P S 1 . Đ ộ t biến gen APP, PS1 và PS2 làm t ă n g c ư ờ n g q u á trinh tổng hợp Á p t ừ APP trong A D t h ể s ớ m (Tanzi 1999; Tanzi và cs. 1996). Những chuỗi peptid Á p đ ư ợ c tồng hợp bằng việc tái c h ế c á c endosome sau q u á trình tiếp nhận c á c phận t ử APP t ừ b ề mặt t ế b à o (Yamazaki và CS.1995). Ap40 là dạng p h ổ biến nhất của ÁP trong dịch n ã o tủy và huyết t ư ơ n g ờ n g ư ờ i . A042 kết tụ t h à n h c á c sợi amyloid nhanh h ơ n so v ớ i Ap40 Ap42 c ó mặt ờ cả những mảng lan toa m ớ i hình t h à n h cũng n h ư những m à n g viêm thần kinh đ ã hình t h à n h đ ầ y đ ủ (Selkoe 1998). ÁP sợi c ó tính chất g â y đ ộ c ờ m ở c đ ộ in vitro và in vivo (Geula và cs. 1998). S ự lắng đọng của Á p cho p h é p tiên lượng t r ư ớ c c á c triệu chởng lâm s à n g của A D . Tồng h à m lượng Áp trong vỏ n ã o t ă n g lên trong q u á trình tiến triển bệnh t ư ơ n g ởng v ớ i s ự suy giảm nhận thởc, và t h ư ờ n g xuất hiện t r ư ớ c khi hình t h à n h c á c đ á m rối t ơ thần kinh (Naslund và cs. 2000). Đ i ề u n à y gợi ý rằng s ự bất bình t h ư ờ n g trong q u á trình biến đ ỗ i t ừ APP đ ế n Á p hoặc s ự thoái h ó a và p h â n giải của Áp c ó t h ể là s ự biến đ ổ i h ó a sinh đ ầ u tiên của A D . Những n g ư ờ i mắc hội chởng Down t h ư ờ n g c ó t h ê m 1 bản sao gen APP trên nhiễm sắc t h ể 21 do đ ó dẫn đ ế n tình trạng biểu hiện q u á m ở c Áp và s ự p h á t triển rộng c ù a c á c mảng amyloid và đ á m rối t ơ thần kinh ờ đ ộ tuồi 40 (Masters và cs. 1985). Sự tích tụ các peptid AỊ3 0 và A042 do sự tăng cường hoạt tính protease 4 của p- y- secretase trong c á c ca mắc bệnh có tính chất d ò n g họ là h ậ u q u ả của c á c đ ộ t biến gen APP , PS1 và PS2. C á c y ế u tố môi t r ư ờ n g , không mang tính chất di truyền c ó t h ể g â y ảnh h ư ở n g đ ế n hoạt tính của P-, a-, y- secretase và làm thay đ ỗ i s ự p h á t triển bệnh. Ví d ụ n h ư , c á c t ế b à o thần kinh PC12 trong môi t r ư ờ n g nuôi cấy c ó biểu hiện c á c peptid dạng amyloidogenic c ó t h ề biệt h ó a s â u h ơ n v ớ i c á c chất phorbol ester-chất t ă n g c ư ờ n g tổng hợp peptid d ạ n g amyloidogenic (Baskin và cs. 1992). S ự sụt giảm c á c peptid Áp cũng có t h ể g ó p phần dẫn t ớ i t r ư ờ n g hợp A D t h ể muộn. Neprilysin, một peptidase thủy p h â n Á p bị sụt g i ả m trong n ã o c á c bệnh n h â n Alzheimer ờ những vùng giàu c á c mảng amyloid (lwata và cs. 2001; Yamazaki và cs. 1996). Một c ơ c h ế k h á c giải thích cho s ự t ă n g c ư ờ n g tổng h ợ p Áp là việc giảm m ở c đ ộ tổng hợp a- secretase, điều n à y làm giảm khả n ă n g tồng hợp c á c peptid bản chất không phải amyloid. N h ó m c á c enzym thoái h ó a giống insulin cũng đ ó n g vai trò quan trọng trong q u á trinh thoái h ó a và tiêu hủy Áp (Farris và cs. 2003). Cho đ ế n nay v ẫ n c h ư a rõ rằng liệu việc t ă n g c ư ờ n g tổng h ợ p hay suy g i ả m m ở c đ ộ thoái hóạ và tiêu hủy A042 đ ó n g g ó p v à o việc p h á t triển A D t h ể m u ộ n . Bateman và cs. (2006) đ ã miêu tả p h ư ơ n g p h á p x á c định tốc đ ộ tổng h ợ p và tiêu hủy của A(3 ở m ở c đ ộ in vivo trong n ã o n g ư ờ i . H ọ đ ã p h á t hiện tỉ l ệ 17 BALZHEIMER ...T2 https://tieulun.hopto.org
tổng hợp là 7,6% mỗi g i ờ và tỉ l ệ tiêu hủy là 8,3% mỗi g i ờ , m ộ t tỉ l ệ đ ổ i m ớ i cao đ ố i v ớ i một loại protein ở n g ư ờ i . Điều này gợi ý rằng, những k h á c biệt p h á t hiện ở bệnh n h â n Alzheimer s ẽ là những d ữ liệu khoa học hết sởc quan trọng cho việc ởng dụng c á c liệu p h á p điều trị d ù n g thuốc v ớ i mục tiêu thiết l ậ p lại s ự c â n bằng giữa tổng hợp v ả p h â n giải AỊĨ. Hình 2.1 Quá trinh cải biến phân tử amyloid tiền thân (APP) APP được phân tách thành sản phẩm C83 hoặc C99 dưới tác động của a- hoặc 0-, secretase, Y- secretase sẽ phân tách C83 và C99 thành P3 và Áp. Áp được trùng hợp để hình thành các dạng oligomer (AP)n trong mảng bám amyloid. AỊ3=amyloid beta. Nguồn. Từ Rosenberg RN: "Translational Research ôn the Way to Ettective Therapy for Alzheimer Disease." Archives otGeneral Psychiatry 62:1186-1192, 2005. 2. NHỮNG ĐỘT BIÊN GEN MÃ HOA CHO PHÂN TỬ AMYLOID TIÊN THÂN Những đột biến làm sai lệch khung dịch mã của gen APP trên nhiễm sắc t h ể 21 g â y n ê n t r ư ờ n g hợp A D t h ể sớm, di truyền trội (Goate v à cs. 1991; Mullan và cs. 1992; st. George-Hyslop và cs. 1987). Đ ộ t biến ở vị trí 693 ở gen này g â y n ê n c ă n bệnh xuất huyết n ã o có tính di truyền và bệnh lý thoái h ó a amyloid kiểu Hà Lan (Haan và cs. 1991; Levy và cs. 1990). Đ ộ t biến APP ờ vị trí 717 g â y A D t h ể sớm, di truyền trội. Đ ộ t biến codon 692 của exon 17 đ ư ợ c tìm thấy ờ một gia đình mắc chởng xuất huyết n ã o và p h á t hiện c ó cả c á c mảng b á m Áp (Hendriks và cs. 1992). Cho đ ế n nay c ó ít nhất 7 vị trí đ ộ t b i ế n gen APP đ ã đ ư ợ c tìm thấy ở h ơ n 20 gia đình mắc A D t h ể s ớ m , c ó tính chất di truyền; tất cả c á c đ ộ t biến sai nghĩa ờ gen APP g â y n ê n A D đ ề u n ằ m g ầ n h o ặ c tại đ ú n g vị trí m ã h ó a cho a- hoặc y- secretase và làm thay đ ỗ i s ự p h â n giải APP trong m à n g . 18 https://tieulun.hopto.org