Tìm hiểu nồng độ TNF-α ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ

TẠP CHÍ Y - DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1-2015<br /> <br /> TÌM HIỂU NỒNG ĐỘ TNF-ỏ<br /> Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO KHÔNG NHỎ<br /> Nguyễn Kim Lưu*; Huỳnh Quang Thuận*<br /> TÓM TẮT<br /> Nghiên cứu nồng độ TNF-α trên 35 bệnh nhân (BN) ung thư phổi tế bào không nhỏ<br /> (UTPTBKN) và 30 người bình thường khỏe mạnh tại Khoa Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103,<br /> chúng tôi thu được kết quả: nồng độ TNF-α trung bình ở nhóm BN ung thư là 308,9 ±<br /> 176,0 pg/ml, tăng gần 6 lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4 pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê<br /> (p < 0,0001); giai đoạn càng muộn, nồng độ TNF-α càng cao, mức độ thiếu máu càng nặng thì<br /> nồng độ TNF-α càng tăng cao (p < 0,01); TNF-α tăng cùng với tình trạng tổn thương tế bào gan.<br /> * Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ; Nồng độ TNF-α.<br /> <br /> Study of TNF-α Concentrations in Patients with Non-small Cell<br /> Lung Cancer<br /> Summary<br /> The study of TNF-α concentration was conducted on 35 lung cancer patients and 30 normal<br /> healthy people in the Department of Oncology, Hospital 103. Results: TNF-α average levels in<br /> cancer patient group was 308.9 ± 176.0 pg/ml, approximately 6 times higher than the control<br /> group (51.7 ± 49.4 pg/ml), the difference was statistically significant (p < 0.0001); the later stage<br /> the cancer was at, the higher the concentration of TNF-α was; the more severe the degree of<br /> anemia was, the higher TNF-α concentration was (p < 0.01), TNF-α concentration increased<br /> with liver cells injury.<br /> * Key words: Non-small cell lung cancer; TNF-α concentrations.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Sự có mặt của khối ung thư sẽ kích<br /> hoạt hệ miễn dịch của cơ thể, kích hoạt<br /> phản ứng viêm, đó là phản ứng chống lại<br /> bệnh tật hay do chấn thương sau phẫu<br /> thuật. Thông thường, đáp ứng viêm tự<br /> hạn chế và giảm khi cơ thể lui bệnh và<br /> hồi phục sức khỏe, tuy nhiên trong một số<br /> trường hợp, phản ứng viêm vượt ngoài<br /> tầm kiểm soát của cơ thể như mắc bệnh<br /> ung thư, hội chứng chuyển hóa (HCCH)...<br /> <br /> Một số chất sinh ra do phản ứng của<br /> cơ thể đối với khối u như các cytokine<br /> gây viêm (IL-1, IL-6, TNF-α) hoặc do<br /> chính khối u sinh ra như yếu tố gây ly giải<br /> protein (proteolysis-inducing factor - PIF).<br /> Trong bệnh ung thư, các cytokine thuộc<br /> họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis<br /> factor: TNF) hoạt động dưới dạng protein<br /> tam trùng phân (trimer). Các protein này<br /> có nguồn gốc từ bề mặt màng tế bào<br /> bao gồm:<br /> <br /> * Bệnh viện Quân y 103<br /> Người phản hồi (Corresponding): NguyÔn Kim L-u (luuk71@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 24/10/2014; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 20/11/2014<br /> Ngày bài báo được đăng: 29/12/2014<br /> <br /> 80<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2015<br /> <br /> - Yếu tố gây hoại tử khối u-alpha (TNF-α):<br /> <br /> UTPTBKN thường gặp hơn ung thư phổi<br /> tế bào nhỏ (khoảng 80%).<br /> <br /> - Interleukin-1 (IL-1).<br /> <br /> Ung thư phổi thường được chẩn đoán ở<br /> <br /> - Interleukin-6 (IL-6).<br /> TNF-α là đại diện tiêu biểu cho họ<br /> <br /> giai đoạn muộn (> 70% ở giai đoạn III, IV). Vì<br /> vậy, ngoài các chất do khối u tiết ra, tình trạng<br /> <br /> cytokine này.<br /> <br /> viêm nhiễm dưới đoạn bít tắc, các cytokine<br /> <br /> TNF-α người là một polypeptid, bao gồm<br /> <br /> tiền viêm, trong đó TNF-α làm cho cho tình<br /> <br /> 157 axít amin có trọng lượng phân tử<br /> <br /> trạng viêm trở nên phổ biến và nặng nề.<br /> <br /> khoảng 17 kilo dalton, tồn tại ở 3 dạng:<br /> <br /> Trên thế giới và ở Việt Nam có một số công<br /> <br /> dimer, trimer hoặc pentamer tùy vào loại và<br /> <br /> trình nghiên cứu về nồng độ và liên quan<br /> <br /> phương pháp tách chiết. Đây là yếu tố hoạt<br /> hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh và<br /> tăng tính thấm thành mạch. Hiệu ứng này<br /> <br /> của TNF-α trong viêm, trong hội chứng<br /> chuyển hóa... [1, 2, 3, 4, 5], tuy nhiên chưa<br /> thấy nghiên cứu nào đề cập vấn đề này đối<br /> với ung thư.<br /> <br /> Vì vậy, chúng tôi tiến hành<br /> <br /> làm tăng các IgG, bổ thể và tế bào đi vào tổ<br /> <br /> nghiên cứu với mục tiêu: Bước đầu tìm hiểu<br /> <br /> chức gây viêm cục bộ. TNF-α còn có tác<br /> <br /> nồng độ của TNF-α ở BN UTPTBKN.<br /> <br /> dụng toàn thân như gây sốt, huy động các<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN<br /> <br /> chất chuyển hóa và gây sốc [7, 8].<br /> TNF-α được sản xuất chủ yếu bởi đại<br /> thực bào, sau đó đi vào máu rồi đến các mô<br /> và cơ quan khác, TNF-α còn được tổng hợp<br /> trong các tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào u<br /> hắc tố và một vài dòng tế bào ung thư.<br /> <br /> CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> - Có 65 BN, trong đó:<br /> + Nhóm nghiên cứu: 35 BN ung thư phổi<br /> mới được chẩn đoán, điều trị nội trú tại Khoa<br /> Ung bướu, Bệnh viện Quân y 103.<br /> <br /> Một điều đáng chú ý là họ TNF-α, vốn<br /> đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong phản<br /> <br /> + Nhóm chứng: 30 người bình thường<br /> khỏe mạnh [2].<br /> <br /> ứng viêm và chết tế bào theo lập trình, có<br /> <br /> * Tiêu chuẩn chọn mẫu:<br /> <br /> chức năng quyết định sự phát triển bình<br /> <br /> - Nhóm nghiên cứu:<br /> <br /> thường của tế bào lympho, điển hình là vai<br /> <br /> + BN UTPTBKN, được chẩn đoán xác<br /> định bằng kết quả giải phẫu bệnh lý.<br /> <br /> trò của CD40-ligand đối với tế bào CD4.<br /> Ung thư phổi là bệnh có tỷ lệ mắc và tử<br /> vong cao nhất hiện nay. Theo cơ quan<br /> Nghiên cứu Quốc tế về Ung thư (IARC),<br /> trong năm 2010, có 223.000 người tử vong<br /> do ung thư phổi. Tại Việt Nam,<br /> <br /> theo<br /> <br /> Nguyễn Chấn Hùng, năm 2010 có 14.652 BN<br /> <br /> + BN mới được chẩn đoán ung thư, chưa<br /> điều trị gì.<br /> + BN đồng ý tham gia nghiên cứu.<br /> * Tiêu chuẩn loại trừ:<br /> + BN có sốt, hội chứng viêm nhiễm cấp<br /> tính.<br /> <br /> ung thư phổi mới mắc, trong đó,<br /> <br /> 81<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2015<br /> <br /> + BN có các bệnh mạn tính kèm theo<br /> như: COPD, hen phế quản, viêm gan mạn,<br /> <br /> Bảng 1: Kết quả xét nghiệm GOT, GPT,<br /> GGT ở BN ung thư.<br /> <br /> xơ gan, viêm cầu thận mạn, có HCCH, đái<br /> tháo đường...<br /> <br /> chØ sè<br /> <br /> Kh«ng t¨ng<br /> <br /> t¨ng<br /> <br /> (n; %)<br /> <br /> (n, %)<br /> <br /> p<br /> <br /> * Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang.<br /> <br /> GOT<br /> <br /> 17 (48,6)<br /> <br /> 18 (51,4)<br /> <br /> > 0,05<br /> <br /> - Thu thập số liệu theo mẫu thống nhất.<br /> <br /> GPT<br /> <br /> 15 (42,9)<br /> <br /> 20 (57,1)<br /> <br /> < 0,05<br /> <br /> GGT<br /> <br /> 13 (37,1)<br /> <br /> 22 (62,9)<br /> <br /> < 0,01<br /> <br /> - Định lượng nồng độ TNF-α huyết thanh<br /> bằng kỹ thuật ELISA, sử dụng bộ kít Avi Bion<br /> Human TNF-α (Hãng Orgenium, Phần Lan).<br /> Xét nghiệm tại Trung tâm Nghiên cứu Y<br /> Dược học Quân sự, Học viện Quân y.<br /> - Thực hiện xét nghiệm sinh hóa máu,<br /> huyết học tại Khoa Sinh hóa và Khoa Huyết<br /> học, Bệnh viện Quân y 103.<br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ<br /> <br /> Tỷ lệ tăng hoạt độ GOT, GPT, GGT ở BN<br /> ung thư lần lượt là 51,4%, 57,1% và 62,9%.<br /> Bảng 2: Nồng độ TNF-α ở nhóm BN ung<br /> thư và nhóm chứng.<br /> Nång ®é<br /> <br /> Nhãm<br /> <br /> TNF-α (pg/ml)<br /> <br /> chøng<br /> <br />  ± SD<br /> <br /> 51,7 ± 49,4<br /> <br /> Nhãm bÖnh<br /> <br /> p<br /> <br /> 308,9 ± 176,0 < 0,0001<br /> <br /> BÀN LUẬN<br /> 1. Tuổi và giới.<br /> <br /> Nồng độ TNF-α trung bình ở người khỏe<br /> mạnh bình thường là 51,7 ± 49,4 pg/ml,<br /> <br /> Tuổi trung bình: 58,3 ± 9,6, thấp nhất 38<br /> tuổi và cao nhất 78 tuổi.<br /> <br /> trong khi ở nhóm BN ung thư là 308,9 ±<br /> 176,0 pg/ml, tăng cao gần 6 lần so với nhóm<br /> <br /> Trong 35 BN nghiên cứu, 25 BN nam và<br /> <br /> chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <<br /> <br /> 10 BN nữ, tỷ lệ nam/nữ là 2,5:1. Nghiên cứu<br /> <br /> 0,0001). Kết quả này phù hợp với một số<br /> <br /> của một số tác giả khác có kết quả tương tự.<br /> <br /> nghiên cứu. Nguyễn Lĩnh Toàn nghiên cứu<br /> <br /> Theo Hoàng Đình Cầu, tuổi trung bình của<br /> <br /> ở BN đái tháo đường và người béo phì thấy<br /> <br /> ung thư phổi từ 40 - 60, của Faber là 50 - 75<br /> tuổi. Sự khác biệt về tỷ lệ ung thư phổi giữa<br /> nam và nữ theo chúng tôi liên quan đến hút<br /> thuốc lá. Tỷ lệ nam giới hút thuốc ở nước ta<br /> theo thống kê của WHO là 56,4%, do đó,<br /> nam giới có tỷ lệ ung thư phổi cao.<br /> <br /> nồng độ TNF-α tăng cao hơn người bình<br /> thường [2], Đỗ Quyết và Mai Xuân Khẩn<br /> nghiên cứu ở BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn<br /> tính trong đợt bùng phát cũng cho kết quả<br /> tương tự [4]. Như vậy, khối u và yếu tố viêm<br /> đã kích thích mô tăng tiết cytokine tiền viêm,<br /> <br /> * Phân độ thiếu máu của nhóm BN ung<br /> thư:<br /> <br /> trong đó có TNF-α. Nhiều nghiên cứu cho<br /> thấy cơ chế phân tử mà phản ứng viêm thúc<br /> <br /> Không thiếu máu: 15 BN (42,8%); thiếu máu<br /> <br /> đẩy ung thư tiến triển, trong đó TNF-α là một<br /> <br /> nhẹ: 13 BN (37,2%); thiếu máu vừa: 7 BN<br /> <br /> trong những cytokine tiền viêm mạnh nhất<br /> <br /> (20%); thiếu máu nặng: 0 BN.<br /> <br /> được sản xuất trong khối u.<br /> <br /> Mức độ thiếu máu chiếm tỷ lệ cao<br /> (57,2%).<br /> <br /> 82<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2015<br /> <br /> Bảng 3: Nồng độ TNF-α theo giai đoạn<br /> của nhóm ung thư.<br /> Giai ®o¹n<br /> <br /> Nång ®é TNF-α<br /> <br /> ung th-<br /> <br /> (pg/ml) (  ± SD)<br /> <br /> p<br /> <br /> I<br /> <br /> n = 0 (1)<br /> <br /> II<br /> <br /> n = 8 (2)<br /> <br /> 280,6 ± 153,0<br /> <br /> p2-3; 2-4 < 0,001<br /> <br /> III<br /> <br /> n = 20 (3)<br /> <br /> 302,9 ± 169,0<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> IV<br /> <br /> n = 7 (4)<br /> <br /> 325,4 ± 177,0<br /> <br /> Nồng độ TNF-α tăng tương ứng với mức<br /> độ thiếu máu, khác biệt có ý nghĩa thống kê.<br /> Bảng 5: Nồng độ TNF-α theo nồng độ<br /> GOT của nhóm nghiên cứu.<br /> Nång ®é GOT<br /> <br /> Nång ®é TNF-α<br /> <br /> p<br /> <br /> pg/ml) (  ± SD)<br /> Không tăng (n = 17)<br /> <br /> 283,6 ± 161,0<br /> <br /> Tăng (n = 18)<br /> <br /> 314,9 ± 178,3<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> Nồng độ TNF-α ở các giai đoạn có sự<br /> khác biệt rõ rệt (p < 0,001). Giai đoạn bệnh<br /> là yếu tố rất quan trọng trọng để chỉ định<br /> điều trị và là yếu tố độc lập trong tiên lượng<br /> bệnh. Giai đoạn càng muộn, càng có nhiều<br /> biến chứng như tràn dịch màng phổi, màng<br /> tim, viêm phổi, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch, bạch<br /> mạch, hoặc nhồi máu phổi... Trong nghiên<br /> cứu này, chúng tôi thấy BN giai đoạn càng<br /> muộn thì nồng độ TNF-α tăng càng mạnh:<br /> nếu giai đoạn II, nồng độ TNF-α là 280,6 ±<br /> 153,0 pg/ml thì ở giai đoạn III, IV, nồng độ<br /> TNF-α tương ứng là 302,9 ± 169,0 pg/ml và<br /> 325,4 ± 177,0 pg/ml. Như vậy, ở giai đoạn<br /> muộn, kích thước khối u to lên, tình trạng<br /> viêm nhiễm nặng hơn thì nồng độ TNF-α<br /> tăng càng rõ rệt. Đỗ Quyết và Mai Xuân<br /> Khẩn nghiên cứu ở BN bệnh phổi tắc nghẽn<br /> mạn tính thấy TNF-α trong đợt bùng phát<br /> cao hơn sau đợt bùng phát có ý nghĩa thống<br /> kê.<br /> <br /> So sánh giữa hai nhóm tăng GOT và<br /> không tăng GOT thấy nồng độ TNF-α có sự<br /> khác biệt (p < 0,001).<br /> <br /> Bảng 4: Nồng độ TNF-α theo mức độ<br /> thiếu máu của nhóm nghiên cứu.<br /> <br /> So sánh giữa 2 nhóm tăng GGT và nhóm<br /> không tăng GGT thấy nồng độ TNF-α có sự<br /> khác biệt (p < 0,001).<br /> <br /> Møc ®é thiÕu<br /> <br /> Nång ®é TNF-α<br /> <br /> m¸u (n = 35)<br /> <br /> (pg/ml) (  ± SD)<br /> <br /> p<br /> <br /> Không thiếu máu<br /> (n = 15) (1)<br /> <br /> 276,6 ± 158,0<br /> <br /> p1-2, 1-3<br /> < 0,001<br /> <br /> Thiếu máu nhẹ<br /> (n = 13) (2)<br /> <br /> 311,9 ± 169,0<br /> <br /> Thiếu máu vừa<br /> (n = 7) (3)<br /> <br /> 323,4 ± 173,0<br /> <br /> Thiếu máu nặng<br /> (n = 0) (4)<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> Bảng 6: Nồng độ TNF-α theo nồng độ<br /> GPT của nhóm nghiên cứu.<br /> Nång ®é GPT<br /> <br /> Nång ®é TNF-α<br /> (pg/ml) (  ± SD)<br /> <br /> Không tăng (n = 15)<br /> <br /> 282,7 ± 158,6<br /> <br /> Tăng (n = 20)<br /> <br /> 315,2 ± 185,2<br /> <br /> p<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> So sánh giữa hai nhóm tăng GPT và<br /> không tăng GPT thấy nồng độ TNF-α có sự<br /> khác biệt (p < 0,001).<br /> Bảng 7: Nồng độ TNF-α theo nồng độ<br /> GGT của nhóm nghiên cứu.<br /> Nång ®é GGT<br /> <br /> Nång ®é TNF-α<br /> <br /> p<br /> <br /> (pg/ml) (  ± SD)<br /> <br /> Không tăng (n = 13)<br /> <br /> 282,9 ± 157,7<br /> <br /> Tăng (n = 22)<br /> <br /> 315,7 ± 184,8<br /> <br /> < 0,001<br /> <br /> Tương tự như vậy đối với tình trạng tăng<br /> GOT, GPT và GGT ở BN tổn thương gan,<br /> TNF-α cũng tăng cao hơn so với những BN<br /> không tăng GOT, GPT, GGT. Nồng độ TNFα tăng cùng với tình trạng tổn thương tế bào<br /> gan.<br /> <br /> 83<br /> <br /> T¹p chÝ y - d-îc häc qu©n sù sè 1-2015<br /> <br /> Nồng độ TNF-α tăng của còn chưa thống<br /> <br /> 2. Nguyễn Kim Lưu, Nguyễn Lĩnh Toàn.<br /> <br /> nhất, nhiều nghiên cứu cho thấy TNF-α làm<br /> <br /> Nghiên cứu nồng độ adiponectin và TNF-α<br /> <br /> nặng thêm tình trạng bệnh, cũng có ý kiến<br /> <br /> người béo phì và BN ĐTĐ týp 2. Tạp chí<br /> <br /> cho rằng chính TNF-α là yếu tố chống lại<br /> <br /> ở<br /> <br /> Y - Dược học Quân sự. Học viện Quân y.<br /> 2012, số 9.<br /> <br /> khối u phát triển.<br /> <br /> 3. Nguyễn Thị Phi Nga. Nghiên cứu nồng độ<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> <br /> TNF, CRP huyết thanh và liên quan với hình<br /> thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng siêu<br /> <br /> Nghiên cứu trên 35 BN ung thư phổi<br /> được điều trị tại Khoa Ung bướu, Bệnh viên<br /> Quân y 103, so sánh với 30 người khỏe<br /> mạnh, chúng tôi nhận thấy:<br /> - Nồng độ TNF-α trung bình ở nhóm BN<br /> ung thư là 308,9 ± 176,0 pg/ml, tăng cao gần<br /> 6 lần so với nhóm chứng (51,7 ± 49,4<br /> pg/ml), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <<br /> <br /> âm Doppler mạch ở BN đái tháo đường týp 2.<br /> Luận án Tiến sỹ Y học. Học viện Quân y. 2009.<br /> 4. Đỗ Quyết, Mai Xuân Khẩn. Nghiên cứu<br /> nồng độ một số cytokine (TNF-α, IL-6, LI-8) ở<br /> BN bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trong và sau<br /> đợt bùng phát. Đề tài cấp Thành phố<br /> <br /> Hà<br /> <br /> Nội. Sở Khoa học & Công nghệ Hà Nội. 2014.<br /> 5. Nguyễn Đình Toàn. Nghiên cứu nồng độ<br /> PAI-1, TNF-α huyết tương ở BN nhồi máu não<br /> <br /> 0,0001).<br /> <br /> giai đoạn cấp. Luận án Tiến sỹ Y học. Đại học Y<br /> <br /> - Nồng độ TNF-α thay đổi tăng dần theo<br /> <br /> Huế. 2012.<br /> <br /> giai đoạn ung thư (giai đoạn II, III, IV tương<br /> ứng là 280,6 ± 153,0 → 302,9 ± 169,0 →<br /> 325,4 ± 177,0).<br /> - Mức độ thiếu máu càng nặng, nồng độ<br /> <br /> 6. Bruunsgaard H. Ageing, tumour necrosis<br /> factor-alpha<br /> <br /> (TNF-α)<br /> <br /> and<br /> <br /> atherosclerosis.<br /> <br /> Clinical & Experimental Immunology. 2000, Vol<br /> 121, Issue 2, pp.255-260.<br /> <br /> TNF-α càng cao, so sánh giữa các mức độ<br /> <br /> 7. Carlson Noel G, Whitney A. Wieggel.<br /> <br /> thiếu máu khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <<br /> <br /> Inflammatory cytokines IL-1, IL-1ß, IL-6 and TNF<br /> <br /> 0,01).<br /> <br /> impart neuroprotection to an excitotoxin through<br /> distinct pathways. The Journal of Immunology.<br /> <br /> - Hoạt độ GOT, GPT, GGT tăng thì TNF-α<br /> <br /> 1999, 163, pp.3963-3968.<br /> <br /> cũng tăng, so sánh giữa 2 nhóm tăng và<br /> <br /> 8. Sultana Shehnaz et al. Tumour necrosis factor<br /> <br /> không tăng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<br /> <br /> alpha and interleukin 10 gene polymorphisms<br /> <br /> < 0,01).<br /> <br /> and the risk of ischemic stroke in South Indian<br /> population. J Genet. 2011, Vol 90, pp.361-364.<br /> <br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Nguyễn Ngọc Châu. Nghiên cứu mật độ<br /> khoáng xương, IL-1β, TNF-α ở BN thoái hóa<br /> khớp. Luận án Tiến sỹ Y học. Học viện Quân y.<br /> 2012.<br /> <br /> 84<br /> <br />