Tính đa hình của gene thụ thể phospholipase A2 ảnh hưởng đến chức năng và là yếu tố nguy cơ của gia tăng độ dày lớp nội - trung mạc động mạch cảnh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> <br /> TÍNH ĐA HÌNH CỦA GENE THỤ THỂ PHOSPHOLIPASE A2<br /> ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHỨC NĂNG VÀ LÀ YẾU TỐ NGUY CƠ<br /> CỦA GIA TĂNG ĐỘ DÀY LỚP NỘI - TRUNG MẠC ĐỘNG MẠCH CẢNH<br /> Nguyễn Văn Sĩ*, Kiyotaka Kugiyama**<br /> <br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Thụ thể phospholipase A2 (PLA2R) có nhiều chức năng sinh học ngoài việc là thụ thể cho men<br /> phospholipase A2. Hai đột biến đa hình ở vùng C-type lectin-like 1 (CTLD1) của gen PLA2R có liên quan đến<br /> bệnh cầu thận màng nguyên phát. Nghiên cứu này khảo sát hai đột biến nói trên có ảnh hưởng đến chức năng<br /> của PLA2R ở dòng tế bào và xác định mối liên quan với biểu hiện lâm sàng.<br /> Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát tế bào và nghiên cứu bệnh chứng.<br /> Kết quả: Hai đột biến đa hình (T/C ở vị trí rs3749117 và G/C ở vị trí rs35771982) ở vùng CTLD1 của gene<br /> PLA2R xuất hiện đồng thời với nhau. Chúng tôi tạo ra dòng tế bào HEK293 biểu hiện PLA2R (T ở vị trí<br /> rs3749117 và G ở vị trí rs35771982) và biểu hiện PLA2R đột biến (C ở vị trí rs3749117 và C ở vị trí<br /> rs35771982). Tế bào HEK293 biểu hiện PLA2R đột biến có mức di chuyển và tăng sinh đáp ứng với collagen I<br /> thấp hơn tế bào mang gene không đột biến. Ở 580 bệnh nhân nam giới, tính đa hình của gene PLA2Rcó liên quan<br /> đến gia tăng độ dày tối đa lớp nội-trung mạc (maxIMT) của động mạch cảnh. Mô hình hồi qui đa biến cho thấy<br /> tính đa hình của PLA2R là một yếu tố nguy cơ của gia tăng max IMT, độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch<br /> thường quy (= 1,93, 95% CI: 1,17-3,19, p < 0,01).<br /> Kết luận: Đột biến đa hình của gene PLA2R có ảnh hưởng đến hoạt động chức năng sinh học ở tế bào.<br /> Tính đa hình của gene PLA2R là một yếu tố nguy cơ di truyền của gia tăng max IMT động mạch cảnh ở<br /> nam giới. Sự thay đổi về chức năng của gene PLA2R có thể đóng vai trò trong mối liên quan với gia tăng<br /> max IMT động mạch cảnh.<br /> Từ khóa: tính đa hình của gene, thụ thể phospholipase A2, động mạch cảnh, xơ vữa động mạch<br /> ABSTRACT<br /> POLYMORPHISMS OF PHOSPHOLIPASE A2 RECEPTOR GENE ALTER ITS FUNCTIONS<br /> AND PRESENT A GENETIC RISK FOR AN INCREASE IN INTIMA-MEDIA THICKNESS<br /> OF THE CAROTID ARTERY<br /> Nguyen Van Si, Kiyotaka Kugiyama<br /> * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 280 - 285<br /> <br /> Aim: Phospholipase A2 receptor 1 (PLA2R) has multiple biological functions beyond a receptor for secretory<br /> PLA2s. Two nonsynonymous polymorphisms in C-type lectin-like domains (CTLD) 1 of PLA2R gene have been<br /> associated with idiopathic membranous nephropathy. This study examined whether the same polymorphisms of<br /> PLA2R might alter functions of PLA2R in cells expressing the variant PLA2R. And, the clinical relevance of the<br /> experiment was examined.<br /> Method: Cross-sectional descriptive study and cell line investigation.<br /> Results: Two nonsynonymous polymorphisms (T/C at rs3749117and G/C at rs35771982) in the CTLD1 of<br /> PLA2R gene were completely linked. We produced HEK293 cells expressing human wild-type PLA2R (T at<br /> <br /> <br /> Bộ môn Nội, Đại học Y Dược TPHCM ** Bệnh viện Đại học Yamanashi, Nhật Bản<br /> Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Văn Sĩ ĐT: 0985846984 Email: dr.si.nguyen@gmail.com<br /> 280 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> rs3749117 and G at rs35771982) or human mutant PLA2R that had double mutations (C at rs3749117 and C at<br /> rs35771982). HEK293 cells expressing mutant PLA2R had lower migratory and proliferative responses to<br /> collagen I compared with cells expressing wild-type PLA2R. In 580 male patients, the polymorphisms of PLA2R<br /> gene were associated with an increase in maximum intima-media thickness (max IMT) of the carotid artery. The<br /> multivariate regression model showed that the polymorphisms of PLA2R were a risk factor for an increased max<br /> IMT that was independent of conventional risk factors (OR = 1.93, 95%CI: 1.17-3.19, p< 0.01).<br /> Conclusion: The nonsynonymous common variants of PLA2R gene altered biological functions in cells<br /> expressing variant PLA2R. The polymorphisms of PLA2R gene present a genetic risk for an increased IMT of the<br /> carotid artery in male. The functional changes in the variant PLA2R may be possibly responsible for its<br /> association with an increased IMT of the carotid artery.<br /> Key words: gene polymorphism, phospholipase A2 receptor, carotid artery, atherosclerosis<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ đột biến đa hình ở CTLD1 có thể ảnh hưởng đến<br /> hoạt động gắn kết protein, đáp ứng di chuyển và<br /> Thụ thể phospholipase A2 (PLA2R) là một tăng sinh tế bào với collagen I. Để xác định mối<br /> glycoprotein màng type I có khối lượng phân tử<br /> liên quan lâm sàng của kết quả thí nghiệm,<br /> 180 kDa. Cấu trúc bao gồm một phần ngoại bào chúng tôi khảo sát sự liên hệ giữa đột biến đa<br /> chứa một miền giàu cysteine ở đầu tận N (CRD), hình ở CTLD1 và độ dày lớp nội-trung mạc động<br /> một miền fibronectin-like loại II (FNII), 8 vùng<br /> mạch cảnh ở người.<br /> lặp lại lectin-liketype C (CTLD) cũng như một<br /> vùng nội bào ở đầu tận C(4). PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> PLA2R được xác định là một kháng nguyên Thí nghiệm trên tế bào<br /> quan trọng trong bệnh cầu thận màng nguyên Tạo PLA2R đột biến<br /> phát (IMN). Kháng thể lưu hành kháng PLA2R<br /> Các đột biến ở CTLD1 của PLA2R được thực<br /> hiện diện trong 70% bệnh nhân IMN(8). Kháng<br /> hiện bằng cách sử dụng bộ kit QuikChange II<br /> thể kháng PLA2R1 có khả năng nhận ra một<br /> Site-Directed và các đoạn mồi tương ứng.<br /> phần của PLA2R, bao gồm CRD, FNII và CTLD<br /> cDNAs của PLA2R nguyên thủy và đột biến<br /> 1 và 2(3). Hơn nữa, hai đột biến đa hình<br /> được sinh tổng hợp bằng Escherichiacoli. Sau đó<br /> (rs3749117 và rs35771982) ở CTLD1 của<br /> các chuỗi DNA đã được kiểm tra bằng giải trình<br /> genePLA2R có liên quan đến sự xuất hiện của<br /> tự gene.<br /> IMN ở bệnh nhân. Có giả thuyết cho rằng thay<br /> đổi hai axit amin (Met292Val mã hóa bởi Tế bào<br /> rs3749117 và His300Asp mã hóa bởi rs35771982) Tế bào HEK293 được nuôi trong môi trường<br /> trong CTLD1 có thể thay đổi cấu trúc gene, gia dinh dưỡng thích hợp. Lipofectamine 2000 (Life<br /> tăng tính kháng nguyên của PLA2R17 đột biến. Technologies) được sử dụng để chuyển gene vào<br /> Chúng tôi và các nhóm nghiên cứu khác đã tế bào.<br /> chứng minh PLA2R có vai trò trong sự lão hóa Thí nghiệm di chuyển tế bào<br /> và chết tế bào chương trình, thúc đẩy hiện tượng Thí nghiệm di chuyển tế bào được thực hiện<br /> di chuyển tế bào và tăng sinh tế bào đáp ứng với theo phương pháp Boyden sử dụng màng lọc<br /> collagen và đáng lưu ý là ảnh hưởng quan trọng polycarbonate (kích thước lỗ 8 μm). Tế bào di<br /> đến sự lành cơ tim sau nhồi máu(1,10). chuyển dưới sự kích thích của collagen I và PBS<br /> Hiện tại vẫn chưa biết rõ liệu tính đa hình (nhóm chứng). Đếm tế bào được thực hiện dưới<br /> của gene PLA2R ở CTLD1 có làm thay đổi chức kính hiển vi quang học.<br /> năng sinh học của protein PLA2R. Vì vậy,<br /> nghiên cứu này được thực hiện để xác định liệu<br /> <br /> <br /> Tim Mạch 281<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> Thí nghiệm tăng sinh tế bào dày 1,1 mm được xác định là điểm cắt để phân<br /> Thí nghiệm tăng sinh tế bào được thực hiện chia ra nhóm bệnh và nhóm chứng dựa theo<br /> theo phương pháp phát quang các nghiên cứu trước đó của chúng tôi. Sai số<br /> bromodeoxyuridine (BrdU). Mức tăng sinh tế giữa những người đo và giữa những lần đo<br /> bào được đo ở bước sóng 370/492 nm. maxIMT lần lượt là 0,02 ± 0,24 mm và 0,01 ±<br /> 0,17 mm.<br /> Thí nghiệm gắn kết với collagen I<br /> Thí nghiệm gắn kết với collagen I được thực Xử lý số liệu<br /> hiện bằng phương pháp đo đồng vị phóng xạ Tất cả các số liệu được biểu thị bằng trung<br /> NaI125 đánh dấu trên collagen I. bình ± SD hoặc trung vị hoặc tần số (%) tùy theo<br /> đặc điểm của biến số. Phép kiểm Shapiro-Wilk<br /> Nghiên cứu lâm sàng<br /> cho thấy tuổi, độ lọc cầu thận ước tính (eGFR),<br /> Dân số nghiên cứu trong khảo sát lâm sàng maxIMT và mức độ HbA1c, protein phản ứng C<br /> 941 bệnh nhân nhập Bệnh viện Đại học (CRP), triglycerides, HDL-cholesterol (C), LDL-<br /> Yamanashi từ tháng 4/2002 đến tháng 3/2011 C, và non HDL-C không có phân phối bình<br /> được đưa vào sàng lọc trước khi tiến hành thường. Do đó, các biến được trình bày bằng<br /> nghiên cứu. Bệnh nhân được thực hiện các xét trung vị và khoảng tứ phân vị (25 và 75). Sự liên<br /> nghiệm thường quy và đo độ dày lớp nội-trung quan thống kê được đánh giá dựa trên phân tích<br /> mạc động mạch cảnh. 16 bệnh nhân bị loại ra logictic đơn biến và đa biến. Phân tích hồi quy<br /> khỏi nghiên cứu do thiếu dữ liệu và vì vậy 925 logistic đa biến sử dụng yếu tố gây nhiễu đạt ý<br /> bệnh nhân chính thức tham gia nghiên cứu. Đặc nghĩa thống kê trong mô hình đơn biến. Để đánh<br /> điểm dân số được trình bày trong Bảng 1. Bệnh giá ảnh hưởng của các kiểu gene khác nhau trên<br /> nhân đều đồng ý tham gia nghiên cứu. Nghiên maxIMT, phân tích hồi quy logistic sử dụng 5<br /> cứu được chấp nhận bởi hội đồng y đức của mô hình di truyền: đồng trội, trội hoàn toàn, lặn,<br /> Bệnh viện Đại học Yamanashi. ưu thế dị hợp tử (over-dominant) và log gia<br /> Xác định đột biến gene ở bệnh nhân tham gia tăng. Tất cả các xác suất được kiểm định 2 đuôi,<br /> nghiên cứu có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Tất cả các<br /> Bộ gene người được ly trích từ bạch cầu ở khoảng tin cậy được tính toán ở mức 95%. Phân<br /> máu ngoại biên. Đột biến gene PLA2R ở CTLD1 tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm<br /> được phát hiện bằng phương pháp định gene STATA 10.0.<br /> Taqman trên hệ thống 7500 Real-time PCR. KẾT QUẢ<br /> Đo độ dày lớp nội-trung mạc động mạch cảnh Thí nghiệm trên tế bào<br /> Siêu âm động mạch cảnh được thực hiện ở Thí nghiệm di chuyển tế bào<br /> bước sóng 11.0 MHz, đầu dò mạnh máu<br /> Trong các thí nghiệm Boyden, các tế bào<br /> SONOS-5500 của hãng Phillips. Hai bác sĩ<br /> được đào tạo chuẩn về siêu âm mạch máu HEK293 di chuyển qua màng lọc được phủ<br /> thực hiện đo độ dày lớp nội trung mạc một collagen I nhưng di chuyển rất ít khi phủ PBS<br /> cách độc lập và cả hai không có thông tin về (nhóm chứng). Các tế bào mang PLA2R không<br /> đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân. Độ dày lớp đột biến di chuyển nhiều hơn qua màng lọc phủ<br /> nội-trung mạc động mạch cảnh tối đa collagen I khi so sánh với nhóm chứng (p < 0,05).<br /> (maxIMT) được xác định bằng kích thước lớn<br /> Ngược lại, các tế bào mang PLA2R đột biến cho<br /> nhất đo được từ 6 vị trí: động mạch cảnh<br /> thấy đáp ứng di chuyển thấp hơn đối với<br /> chung, chỗ chia đôi và đoạn gần động mạch<br /> cảnh trong ở bên phải và bên trái. Giá trị độ collagen I khi so với nhóm chứng (p < 0,05).<br /> <br /> <br /> <br /> 282 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Thí nghiệm tăng sinh tế bào với collagen I khi so với tế bào mang PLA2R<br /> Phản ứng tăng sinh tăng ở tất cả các loại tế bình thường (p < 0,05).<br /> bào (gene bình thường và gene đột biến) trên Thí nghiệm gắn kết với collagen I<br /> đĩa phủ collagen I so với nhóm chứng trên đĩa Tế bào HEK293 mang PLA2R không đột biến<br /> phủ PBS (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R và đột biến đều cho thấy tăng liên kết với<br /> đột biến cho thấy giảm tăng sinh khi so sánh collagen I khi so sánh với nhóm không chuyển<br /> với nhóm không chuyển gene trên đĩa phủ gene (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R đột biến<br /> collagen I (p < 0,05). Các tế bào mang PLA2R ít liên kết với collagen I khi so sánh với nhóm<br /> đột biến cũng giảm phản ứng tăng sinh đối mang PLA2R không đột biến (p < 0,05).<br /> Nghiên cứu lâm sàng<br /> Đặc điểm dân số nghiên cứu trong khảo sát lâm sàng<br /> Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu<br /> Tổng số (n = 925) Nam (n = 580) Nữ (n = 345)<br /> Tuổi, (năm) 64,4 (57,3-74,0) 57,3 (55,4-72,8) 69,7 (61,9-75,5)<br /> Hút thuốc lá, n (%) 90 (9,7) 82 (14,1) 8 (2,3)<br /> Đái tháo đường, n (%) 300 (32,4) 209 (36,0) 91 (26,4)<br /> Tăng huyết áp, n (%) 473 (51,1) 295 (50,9) 178 (51,6)<br /> 2<br /> BMI, （kg/m ) 23,8 ± 3,4 24,0 ± 3,1 23,6 ± 3,8<br /> Nhồi máu cơ tim cũ, n (%) 265 (28,6) 198 (34,1) 67 (19,4)<br /> Đột quỵ, n (%) 63 (6,8) 42 (7,2) 21 (6,1)<br /> HbA1c, (%) 5,6 (5,2-6,2) 5,6 (5,3-6,4) 5.6 (5,2-6,0)<br /> CRP, (mg/L) 0,2 (0,1-0,3) 0,2 (0,1-0,3) 0,2 (0,1-0,3)<br /> 2<br /> eGFR, (ml/min/1.73 m ) 69,1 (52,4-90,6) 73,4 (55,8-95,5) 62,0 (47,9-79,9)<br /> TG, (mg/dL) 121,0 (88,0-167,0) 126,0 (93,0-172,0) 111,0 (80,5-147,0)<br /> HDL-C, (mg/dL) 47,0 (39,0-57,0) 45,0 (37,0-54,0) 53,0 (43,0-66,0)<br /> LDL-C, (mg/dL) 120,6 (98,0-143,8) 116,2 (95,8-142,6) 123,3 (102,6-147,2)<br /> Non HDL-C, (mg/dL) 147,0 (121,0-174,0) 146,0 (119,0-174,0) 149,5 (125,0-174,0)<br /> maxIMT, (mm) 0,9 (0,7-1,4) 0,9 (0,7-1,5) 0,9 (0,7-1,4)<br /> <br /> Mối liên hệ giữa đột biến và độ dày lớp nội nhân nam (Bảng 2). Chúng tôi không tìm thấy<br /> trung mạc mối liên hệ này ở đối tượng bệnh nhân nữ và<br /> Hai đột biến đa hình hoàn toàn liên kết với toàn thể bệnh nhân. Tiếp theo, chúng tôi xác<br /> nhau (D' = 1, r = 1). Sự phân bố các kiểu gen phù định liệu tính đa hình của PLA2R có thể là yếu tố<br /> hợp với trạng thái cân bằng Hardy-Weinberg nguy cơ đối với sự gia tăng maxIMT động mạch<br /> trong dân số (exact test, p = 0,79). Do hai đột biến cảnh ở nhóm bệnh nhân nam. Trong hồi quy<br /> đa hình liên kết hoàn toàn với nhau, chúng tôi logistic đa biến, kiểu gen CC ở vị trí rs3749117<br /> chọn T/C ở vị trí rs3749117 để làm đại diện phân của gene PLA2R là một yếu tố nguy cơ có ý<br /> tích thống kê. Phân tích hồi quy logistic cho thấy nghĩa của tình trạng gia tăng maxIMT động<br /> có mối liên hệ có ý nghĩa giữa tính đa hình của mạch cảnh và độc lập với các yếu tố nguy cơ<br /> PLA2R và sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh thường quy khác (OR = 1,93, 95% CI: 1,17-3,19, p<br /> trong hai mô hình đồng trội và lặn ở nhóm bệnh < 0,01) (Bảng 3).<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tim Mạch 283<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017<br /> <br /> <br /> Bảng 2. Mối liên quan giữa kiểu gene T/C ở vị trí rs3749117của gene PLA2R và sự gia tăng maxIMT động<br /> mạch cảnh ở bệnh nhân nam giới<br /> Kiểu gene maxIMT < 1,1 mm maxIMT ≥ 1,1 mm OR (95% CI) p<br /> T/T 98 (37,0) 113 (35,9) 1,00<br /> Đồng trội C/T 138 (52,1) 143 (45,4) 0,90 (0,63-1,29) 0,026<br /> C/C 29 (10,9) 59 (18,7) 1,76 (1,05-2,97)<br /> T/T 98 (37,0) 113 (35,9) 1,00<br /> Trội 0,78<br /> C/T-C/C 167 (63,0) 202 (64,1) 1,05 (0,75-1,47)<br /> T/T-C/T 236 (89,1) 256 (81,3) 1,00<br /> Lặn 0,0085<br /> C/C 29 (10,9) 59 (18,7) 1,88 (1,38-2,86)<br /> T/T-C/C 127 (47,9) 172 (54,6) 1,00<br /> Ưu thế dị hợp tử 0,11<br /> C/T 138 (52,1) 143 (45,4) 0,77 (0,55-1,06)<br /> Log gia tăng --- --- --- 1,21 (0,95-1,54) 0,12<br /> Bảng 3. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến về mối liên quan của kiểu gene C/C ở 73 vị trí rs3749117<br /> của gene PLA2R và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác với sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh ở bệnh nhân<br /> nam giới<br /> Đơn biến Đa biến<br /> OR 95% CI P OR 95% CI p<br /> Hút thuốc lá 0,82 0,51-1,30 0,40 --- --- ---<br /> Đái tháo đường 1,88 1,32-2,66 < 0,01 1,59 0,97-2,61 0,06<br /> Tăng huyết áp 1,89 1,36-2,54 < 0,01 1,69 1,19-2,39 < 0,01<br /> BMI 1,02 0,96-1,07 0,53 --- --- ---<br /> HbA1c 1,27 1,10-1,46 < 0,01 1,11 0,92-1,32 0,28<br /> CRP 1,04 0,95-1,14 0,396 --- --- ---<br /> eGFR 0,97 0,96-0,98 < 0,01 0,98 0,97-0,98 < 0,01<br /> TG 0,99 0,99-1,00 0,530 --- --- ---<br /> HDL-C 0,99 0,98-1,01 0,270 --- --- ---<br /> LDL-C 1,00 0,99-1,01 0,081 --- --- ---<br /> Non HDL-C 1,00 0,99-1,00 0,193 --- --- ---<br /> Kiểu gene C/C 1,88 1,38-2,86 < 0,01 1,93 1,17-3,19 < 0,01<br /> <br /> BÀNLUẬN và đồng thời giảm phản ứng di cư và tăng sinh ở<br /> tế bào ở nhóm mang PLA2R đột biến.<br /> Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hai đột<br /> Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu đầu tiên<br /> biến đa hình (T/C ở vị trí rs3749117 và G/C ở vị<br /> cho thấy tính đa hình của gene PLA2R là một<br /> trí rs35771982) trong CTLD1 của gene PLA2R<br /> yếu tố nguy cơ di truyền của sự gia tăng<br /> liên kết hoàn toàn với nhau. Chúng tôi và những<br /> maxIMT động mạch cảnh. Các tế bào nội mô<br /> nhóm nghiên cứu khác đã ghi nhận miền FNII<br /> mạch máu đóng một vai trò quan trọng trong<br /> của PLA2R có vai trò trong gắn kết PLA2R với<br /> việc khôi phục chấn thương mạch máu(2). Các<br /> collagen I, đáp ứng di chuyển và tăng sinh tế bào<br /> tế bào nội mô biểu hiện PLA2R đột biến có thể<br /> phụ thuộc collagen I(7,9). Ngoài ra, CTLD1 có thể<br /> giảm khả năng khôi phục lại các động mạch bị<br /> ảnh hưởng hoạt động gắn kết collagen I của<br /> tổn thương do giảm di chuyển và tăng sinh<br /> miền FNII. Sự phối hợp của hai đột biến amino<br /> tương tự như tế bào HEK293 mang gene<br /> acid (Met292Val mã hóa bởi rs3749117 và<br /> PLA2R đột biến. Nhóm bệnh nhân nam giới<br /> His300Asp mã hóa bởi rs35771982) có thể dẫn<br /> cho thấy có mối liên quan giữa tính đa hình<br /> đến sự thay đổi về hình dạng của CTLD1. Sự<br /> của gene PLA2R và sự gia tăng maxIMT có thể<br /> thay đổi về hình dạng của CTLD1 có thể làm<br /> do những bệnh nhân này có nhiều yếu tố<br /> giảm hoạt động liên kết collagen I của miền FNII<br /> nguy cơ của tổn thương nội mạc nhiều hơn nữ<br /> <br /> <br /> <br /> 284 Chuyên Đề Nội Khoa<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> giới và ngược lại, nữ giới có được sự bảo vệ từ TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> yếu tố nội tiết estrogen. 1. Augert A, Payré C, de Launoit Y, et al (2009). The M-type<br /> receptor PLA2R regulates senescence through the p53<br /> Một báo cáo trước đó tìm thấy tần số của các pathway. EMBO Rep, pp. 271-277.<br /> kiểu gene đột biến đa hình của rs3749117 là 2. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ (2007). Endothelial<br /> 47,9% T/T, 44,2% C/T và 7,8% C/C ở dân số function and dysfunction:testing and clinical relevance.<br /> Circulation, 115, pp. 1285-1295.<br /> người Trung Quốc. Do vậy, có sự tương đồng về 3. Fresquet M, Jowitt TA, Gummadova J, et al (2015).<br /> phân bố kiểu gene với kết quả của chúng tôi ở Identification of a major epitope recognized by PLA2R<br /> autoantibodies in primary membranous nephropathy. J Am Soc<br /> dân số Nhật Bản. Ngoài ra, nghiên cứu này cũng<br /> Nephrol, 26, pp. 302-313.<br /> cho thấy kết quả rất giống nhau về tần số xuất 4. Ishizaki J, Hanasaki K, Higashino K, et al (1994). Molecular<br /> hiện của các kiểu gene giữa rs3749117 và cloning of pancreatic group I phospholipase A2 receptor. J Biol<br /> Chem, 269, pp. 5897-5904.<br /> rs35771982 chứng tỏ hai đột biến đa hình cũng 5. Kao L, Lam V, Waldman M, et al (2015). Identification of<br /> liên kết hoàn toàn ở dân số Trung Quốc(6). theimmunodominant epitope region in phospholipase A2<br /> receptor-mediating autoantibody binding in idiopathic<br /> Các nghiên cứu trước đây cho thấy bệnh membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol, 26, pp. 291-301.<br /> IMN có liên quan đến hai đột biến đa hình ở 6. Liu YH, Chen CH, Chen SY, et al (2010). Association of<br /> rs3749117 và rs35771982(3,5,8). Hai đột biến đa phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic<br /> membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J<br /> hình này lại có liên quan đến sự gia tăng Biomed Sci, pp. 17:81.<br /> maxIMT động mạch cảnh trong nghiên cứu của 7. Mishina H, Watanabe K, Tamaru S, et al (2014). Lack of<br /> phospholipase A2 receptor increases susceptibility to cardiac<br /> chúng tôi. Sự thay thế amino acid Met292Val<br /> rupture after myocardial infarction. Circ Res, 114, pp. 493-504.<br /> hoặc His300Asp có thể dẫn đến sự thay đổi hình 8. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, et al (2011). Risk<br /> dạng của CTLD1, dẫn đến các biểu hiện lâm HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous<br /> nephropathy. N Engl J Med, 364, pp. 616-626.<br /> sàng nói trên. 9. Takahashi S, Watanabe K, Watanabe Y, et al (2015). C-type<br /> KẾT LUẬN lectin-like domain and fibronectin-like type II domain of<br /> phospholipase A(2) receptor 1 modulate binding and<br /> Hai đột biến đa hình của gene PLA2R migratory responses to collagen. FEBS Lett, 589, pp. 829-835.<br /> 10. Vindrieux D, Augert A, Girard CA, et al (2013). PLA2R1<br /> Met292Val ở vị trí rs3749117 và His300Asp ở vị mediates tumor suppression by activating JAK2. Cancer Res, 73,<br /> trí rs35771982) là một yếu tố nguy cơ di truyền pp. 6334-6345.<br /> của tình trạng gia tăng maxIMT động mạch<br /> cảnh. Hai đột biến này hoàn toàn liên kết với Ngày nhận bài báo: 01/12/2016<br /> nhau. Sự thay thế amino acid dẫn đến giảm đáp Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/12/2016<br /> ứng gắn kết, di chuyển và tăng sinh tế bào đối Ngày bài báo được đăng: 01/03/2017<br /> với collagen I. Sự thay đổi về chức năng do thay<br /> thế amino acid ở PLA2R đột biến có thể có vai<br /> trò trong sự gia tăng maxIMT động mạch cảnh.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tim Mạch 285<br />