Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CÁC DẪN CHẤT QUANG HOẠT<br />
N-HEPTYL VÀ N-BENZYL CỦA CIS (+);<br />
CIS (−)-4-(3,4-DIMETHOXYPHENYL) HEXAHYDRO PHTHALAZINON<br />
CÓ TÁC DỤNG SINH HỌC<br />
Chương Ngọc Nãi*, Trương Ngọc Quỳnh Nhi**, Nguyễn Ngọc Vinh*, Nguyễn Đức Tuấn**,<br />
Đặng Văn Tịnh**<br />
<br />
TÓM TẮT<br />
Đặt vấn đề: Những năm gần đây, hoạt tính ức chế chọn lọc phosphodiesterase IV (PDE4) được phát hiện ở<br />
các dẫn chất thế N-alkyl của phthalazinon. Bên cạnh đó, nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đã<br />
khảo sát thành công quy trình tổng hợp các dẫn chất cis-N-alkyl phthalazinon có tác dụng ức chế chọn lọc<br />
phosphodiesterase IV và tác dụng kháng viêm mạnh. Để tiếp tục công trình nghiên cứu, chúng tôi thực hiện tổng<br />
hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro<br />
phthalazinon, đồng thời thực hiện phương pháp xác định cấu trúc các sản phẩm sau tổng hợp.<br />
Mục tiêu nghiên cứu: Nhằm tiếp tục đóng góp vào công trình nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất quang<br />
hoạt phthalazinon có tác dụng ức chế chọn lọc (PDE4) và tác dụng kháng viêm mạnh, chúng tôi tiến hành tổng<br />
hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro<br />
phthalazinon.<br />
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Tiến hành tổng hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và Nbenzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon. Thực hiện các phương pháp xác định<br />
cấu trúc và kiểm tra độ tinh khiết quang học các sản phẩm tổng hợp được.<br />
Kết quả: Đã tổng hợp thành công các dẫn chất N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon có tiềm năng sinh học.<br />
Kết luận: Quy trình tách acid carboxylic dạng racemic sử dụng tác nhân bất đối xứng là base tinh khiết về<br />
mặt quang học (R)-(+) và (S)-(−)-α-methylbenzylamin thu được sản phẩm là acid carboxylic có tính quang hoạt<br />
với độ tinh khiết quang học cao. Từ đó, tiến hành tổng hợp và xác định cấu trúc các dẫn chất N-heptyl và Nbenzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon.<br />
Từ khóa: cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon, kháng viêm, ức chế<br />
phosphodiesterase.<br />
<br />
ABSTRACT<br />
SYNTHESIS, STRUCTURE DETERMINATION OF NEW CHIRAL DERIVATIVES N-HEPTYL<br />
AND N-BENZYL CIS (+); CIS (−)-4-(3,4-DIMETHOXYPHENYL) HEXAHYDRO PHTHALAZINONE<br />
WITH POTENTIAL BIOLOGICAL ACTIVITIES<br />
Chuong Ngoc Nai, Truong Ngoc Quynh Nhi, Nguyen Ngoc Vinh, Nguyen Duc Tuan,<br />
Dang Van Tinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 359 - 364<br />
Introduction: In recent years, the selective phosphodiesterase IV (PDE4) inhibitory activity was found in<br />
the N-alkyl phthalazinone derivatives. Besides, much research at home and abroad has been surveyed successfully<br />
<br />
*Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh<br />
**Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh<br />
Tác giả liên lạc: PGS TS Đặng Văn Tịnh ĐT: 0909382233 Email: vantinhdang62@yahoo.com.vn<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
359<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
the process synthesis cis-N-alkyl phthalazinone derivatives with selective inhibitory effects on phosphodiesterase<br />
IV (PDE4) and strong anti-inflammatory activity. To continue the research, the new chiral derivatives N-heptyl<br />
and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were synthesized and determinated<br />
the structure.<br />
Aims: To continue contributing to the research of the synthesis of new chiral phthalazinone derivatives with<br />
selective inhibitory effects on phosphodiesterase IV (PDE4) and strong anti-inflammatory activity, the new chiral<br />
derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were<br />
synthesized.<br />
Objects and Methods: Synthesize new chiral derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone. Determine the structure and specifications of the synthesized<br />
products.<br />
Results: Successfully synthesized the new chiral derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone with potential biological activities.<br />
Conclusions: The optical resolution of racemic carboxylic acid gave chiral of carboxylic acids with high<br />
optical purity by using R)-(+) and (S)-(−)-α-methylbenzylamine, which are pure chiral bases. Then the chiral<br />
derivatives N-heptyl and N-benzyl cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinone were<br />
synthesized and determinated the structure.<br />
Keywords: cis(+); cis(-)-4-(3,4-dimethoxyphenyl) hexahydro phthalazinon, anti-inflammatory activity,<br />
phosphodiesterase inhibitory.<br />
<br />
ĐẶT VẤN ĐỀ<br />
Những năm gần đây, hoạt tính ức chế chọn<br />
<br />
ĐỐI TƯỢNG<br />
NGHIÊN CỨU<br />
<br />
-<br />
<br />
PHƯƠNG<br />
<br />
PHÁP<br />
<br />
lọc phosphodiesterase IV (PDE4) trong điều trị<br />
<br />
Trang thiết bị, hóa chất, dung môi<br />
<br />
bệnh viêm cấp tính và mạn tính như bệnh viêm<br />
<br />
Trang thiết bị<br />
Bếp khuấy từ gia nhiệt Ika C-Mag HS7, cân<br />
kỹ thuật EK-610i, cân phân tích Mettler Toledo<br />
AB 265-S (Thụy Sĩ), máy cô quay Büchi (Thụy<br />
Sĩ), máy đo góc quay cực Horiba SEPA-300<br />
(Nhật Bản), máy đo điểm chảy Büchi B545<br />
(Thụy Sĩ), máy quang phổ hồng ngoại FTIR<br />
Magna-IR 760 Spectrometer Nicolet (Mỹ), máy<br />
sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu LC 20A<br />
(Nhật Bản)máy sắc ký lỏng ghép khối phổ<br />
Agilent 6410 Triple Quad (Mỹ), máy cộng<br />
hưởng từ hạt nhân Bruker 500, cột sắc ký<br />
Gemini C18 (250 x 4,6 mm, 5 µm) (Mỹ), cột Lux<br />
Cellulose-1, 250 x 4,6 mm, 5µm (Mỹ).<br />
<br />
khớp dạng thấp và bệnh hen suyễn được phát<br />
hiện<br />
<br />
ở<br />
<br />
các<br />
<br />
dẫn<br />
<br />
chất<br />
<br />
thế<br />
<br />
N-alkyl<br />
<br />
của<br />
<br />
phthalazinon(5,6). Hiện nay, có nhiều công trình<br />
nghiên cứu trong và ngoài nước đã khảo sát<br />
tổng hợp thành công các dẫn chất cis-N-alkyl<br />
phthalazinon với tác dụng ức chế chọn lọc PDE4<br />
và tác dụng kháng viêm mạnh hơn dẫn chất<br />
trans(2). Tuy nhiên các đồng phân hữu tuyền có<br />
hoạt tính ức chế chọn lọc PDE4 mạnh hơn đồng<br />
phân tả tuyền và dạng racemic(1,3,4), do đó để tiếp<br />
tục công trình nghiên cứu, chúng tôi thực hiện<br />
tổng hợp các dẫn chất quang hoạt N-heptyl và<br />
N-benzyl<br />
<br />
của<br />
<br />
dimethoxyphenyl)<br />
<br />
cis(+);<br />
hexahydro<br />
<br />
cis(-)-4-(3,4phthalazinon,<br />
<br />
đồng thời thực hiện phương pháp xác định cấu<br />
trúc các sản phẩm sau tổng hợp.<br />
<br />
360<br />
<br />
Hóa chất, dung môi<br />
Silica gel 60 (0,040-0,063 mm), bản mỏng<br />
silica gel 60 F254 tráng sẵn (Merk). 1,2dimethoxybenzen, nhôm clorid, (R)-(+) và (S)-methylbenzylamin (Merck). Benzyk<br />
(−)bromid,<br />
cis-1,2-cyclohexan<br />
dicarboxylic<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
anhydrid (Aldrich); calci clorid, hydrazin<br />
monohydrat, natri bicarbonat, natri clorid, natri<br />
hydrid 60%, natri sulfat khan (Trung Quốc)<br />
dùng cho tổng hợp; acid hydroclorid (Merck).<br />
Cloroform, diethyl ether, ethanol tuyệt đối, ether<br />
dầu hỏa, ethyl acetat, isopropanol, methanol, n-<br />
<br />
hexan<br />
(J.T.Baker),<br />
N,N-dimethylformamid<br />
(Prolabo) dùng cho phân tích.<br />
<br />
Phương pháp tổng hợp<br />
Quy trình tổng hợp được thiết kế như sau:<br />
1. R(+)-α-methylbenzylamin/<br />
EtOH<br />
<br />
H<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
O<br />
<br />
H<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
2. H+<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
O<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
H<br />
<br />
AlCl3, CH2Cl2, 50-60 oC H CO<br />
3<br />
O<br />
<br />
O<br />
<br />
1<br />
<br />
2a<br />
H<br />
COOH<br />
<br />
1. S(-)-α-methylbenzylamin/<br />
EtOH<br />
<br />
O<br />
<br />
COOH<br />
<br />
O<br />
<br />
COOH<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
+<br />
<br />
2<br />
<br />
2. H<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
2b<br />
<br />
Hình 1. Sơ đồ tổng hợp acid cis-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan carboxylic có tính quang hoạt<br />
H3CO<br />
<br />
H2N<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
NH2<br />
<br />
R-Br<br />
<br />
o<br />
<br />
EtOH, 130-140 C<br />
<br />
H3CO<br />
2a<br />
<br />
O<br />
<br />
NaH, DMF<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
COOH<br />
<br />
N<br />
<br />
3a<br />
<br />
N<br />
<br />
H3CO<br />
H3CO<br />
N<br />
<br />
O<br />
<br />
4a, 4b<br />
<br />
H<br />
<br />
N<br />
<br />
O<br />
<br />
R<br />
<br />
4a: R-: n-C7H154b: R-: C6H5-CH2-<br />
<br />
Hình 2. Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất thế cis(−) N-alkyl hexahydro phthalazinon<br />
H3CO<br />
<br />
H2N<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
NH2<br />
<br />
R-Br<br />
<br />
o<br />
<br />
EtOH, 130-140 C<br />
<br />
H3CO<br />
2b<br />
<br />
O<br />
<br />
NaH, DMF<br />
<br />
H3CO<br />
<br />
COOH<br />
3b<br />
<br />
N<br />
<br />
H3CO<br />
H3CO<br />
N<br />
<br />
N<br />
<br />
O<br />
<br />
H<br />
<br />
4c, 4d<br />
<br />
N<br />
<br />
O<br />
<br />
R<br />
<br />
4c: R-: n-C7H154d: R-: C6H5-CH2-<br />
<br />
Hình 3. Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất thế cis(+) N-alkyl hexahydro phthalazinon<br />
<br />
Các giai đoạn thực hiện<br />
- Tổng hợp nguyên liệu acid cis-2-(3,4dimethoxybenzoyl)cyclohexan carboxylic dạng<br />
racemic<br />
từ<br />
anhydrid<br />
cis-1,2-cyclohexan<br />
dicarboxylic và 1,2-dimethoxybenzen.<br />
- Đóng vòng acid carboxylic vừa tổng hợp<br />
được với hydrazin tạo phthalazinon dạng<br />
racemic có tính kháng viêm.<br />
<br />
- Thế các alkyl vào vị trí N- của phthalazinon<br />
với xúc tác natri hydrid tạo các dẫn chất cis(+) và<br />
cis(−) N-alkyl hexahydro phthalazinon có tính<br />
kháng viêm.<br />
<br />
Trong thực nghiệm<br />
- Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng.<br />
Sơ bộ tối ưu hóa đối với các phản ứng có hiệu<br />
suất thấp.<br />
<br />
- Từ acid carboxylic dạng racemic trên, tiến<br />
hành tách đồng phân quang học bằng (R)-(+) và<br />
(S)-(−)-α-methylbenzylamin.<br />
<br />
- Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột (SKC)<br />
và kết tinh lại.<br />
<br />
- Đóng vòng 2 đồng phân quang học riêng lẻ<br />
trên tạo phthalazinon có tính quang hoạt.<br />
<br />
1<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
- Xác định cấu trúc bằng phổ IR, LC-MS và<br />
H-NMR.<br />
<br />
361<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
- Kiểm tra độ tinh khiết của sản phẩm bằng<br />
nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng, sắc ký<br />
lỏng.<br />
- Kiểm tra độ tinh khiết quang học bằng góc<br />
quay cực riêng và sắc ký lỏng với pha tĩnh bất<br />
đối. Điều kiện sắc ký: Cột Lux Cellulose-1, 250 x<br />
4,6 mm, 5µm (Phenomenex); bước sóng phát<br />
hiện: 317 nm; pha động: triethylamin 0,2% /nhexan: triethylamin 0,2% /isopropanol (90:10);<br />
tốc độ dòng: 0,8 ml/phút; thể tích tiêm mẫu: 5µl;<br />
nhiệt độ cột: 30 oC.<br />
<br />
KẾT QUẢ<br />
Racemic<br />
cis-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)<br />
cyclohexan carboxylic acid (2)<br />
Cho từ từ nhôm chlorid (8,01 g, 0,06 mol),<br />
1,2-dimethoxybenzen (8,28 g, 0,06 mol) và<br />
<br />
khan bằng Na2SO4. Cô quay dịch chiết loại dung<br />
môi. Hiệu suất 39,33% (1,18 g).<br />
<br />
cis(+)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan<br />
carboxylic acid (2b)<br />
Cho acid carboxylic dạng racemic (2) (3g,<br />
0,01 mol), ethanol tuyệt đối (30 ml), S(−)-αmethylbenzylamin (1,24 g, 0,01 mol) vào bình<br />
cầu, khuấy trong 15 phút. Để yên 16 giờ, lọc thu<br />
tủa. Rửa tủa với ethanol tuyệt đối 2 lần, kết tinh<br />
lại trong ethanol nóng 2 lần. Acid hóa tủa bằng<br />
HCl 10%, chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch<br />
chiết bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm<br />
khan bằng Na2SO4. Cô quay dịch chiết loại dung<br />
môi. Hiệu suất 41% (1,23 g).<br />
<br />
cis(−)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(3a)<br />
<br />
anhydrid (9,24 g, 0,06 mol) vào bình cầu chứa<br />
<br />
Cho acid carboxylic có tính quang hoạt (2a)<br />
<br />
sẵn dichloromethan lạnh (200 ml). Đun hồi lưu<br />
<br />
(1,15 g, 3,94 mmol), hydrazin (3g, 0,06 mol) vào<br />
<br />
8h ở nhiệt độ 55-65 OC. Cho hỗn hợp sau phản<br />
<br />
bình cầu chứa sẵn ethanol tuyệt đối (25 ml). Đun<br />
<br />
ứng vào hỗn hợp nước-đá, acid hóa bằng HCl<br />
<br />
hồi lưu ở 130-140 oC trong 8 giờ. Cô quay hỗn<br />
<br />
10%. Chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch chiết<br />
<br />
hợp sau phản ứng, thu tủa cho vào hỗn hợp<br />
<br />
bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm khan<br />
<br />
nước-đá, chiết bằng ethyl acetat. Rửa dịch chiết<br />
<br />
bằng Na2SO4. Cô quay loại dung môi, thu tủa.<br />
<br />
bằng nước cất, NaHCO3 10%, HCl 5%, NaCl bão<br />
<br />
Kết tinh lại tủa trong diethylether/n-hexan. Tiến<br />
<br />
hòa, làm khan bằng Na2SO4. Cô quay, thu tủa<br />
<br />
hành SKC với hệ dung môi n-hexan: ethyl acetat<br />
<br />
kết tinh lại trong cồn nóng, SKC với hệ dung<br />
<br />
(5:1) thu được sản phẩm tinh khiết dạng kết<br />
<br />
môi n-hexan: ethyl acetat (3:2) thu sản phẩm tinh<br />
<br />
tinh, màu trắng ngà. Hiệu suất 47% (8,2 g)<br />
<br />
khiết dạng bột kết tinh trắng. Hiệu suất 80,2%<br />
<br />
cis(−)-2-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohexan<br />
carboxylic acid (2a)<br />
Cho acid carboxylic dạng racemic (2) (3g,<br />
0,01 mol), ethanol tuyệt đối (30 ml), R(+)-αmethylbenzylamin (1,24 g, 0,01 mol) vào bình<br />
cầu, khuấy trong 15 phút. Để yên 16 giờ, lọc thu<br />
tủa. Rửa tủa với ethanol tuyệt đối 2 lần, kết tinh<br />
lại trong ethanol nóng 2 lần. Acid hóa tủa bằng<br />
HCl 10%, chiết bằng dichloromethan. Rửa dịch<br />
chiết bằng HCl 10%, nước, NaCl bão hòa, làm<br />
<br />
362<br />
<br />
(910 mg). [α ]D : −387,44o (0,4%, CH3OH). m/z:<br />
20<br />
<br />
289,1 [M-H]+.<br />
<br />
cis(+)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(3b)<br />
Thực hiện phản ứng đóng vòng acid<br />
carboxylic có tính quang hoạt (2b) (1,15 g, 3,94<br />
mmol) tương tự như trên. Sản phẩm tinh khiết<br />
thu được có dạng bột kết tinh trắng. Hiệu suất<br />
81,34% (923 mg). [α ]D : +388,64o (0,4%, CH3OH).<br />
20<br />
<br />
m/z: 289,1 [M-H]+.<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011<br />
<br />
Nghiên cứu Y học<br />
<br />
cis(−)-2-heptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(4a )<br />
<br />
cis(−)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(4b)<br />
<br />
Cho phthalazinon có tính quang hoạt (3a)<br />
<br />
Thực hiện phản ứng benzyl hóa<br />
phthalazinon (3a) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự<br />
như trên với benzyl bromid (257 mg, 1,5 mmol).<br />
Sản phẩm tinh khiết thu được có dạng bột kết<br />
tinh thô, màu vàng, mùi hắc. Hiệu suất 78% (307<br />
mg). Mp: 87-99 oC. IR (KBr) 1668 cm-1 (C=O),<br />
1574 cm-1 (nhân thơm). 1H NRM (500MHz,<br />
CDCl3) δ 1,281-1,800 (m, 7H, H5, H6, H7, H8),<br />
2,563-2,581 (d, J = 9 Hz, 1H, H8a), 2,72 (s, 1H,<br />
H8’), 3,051-3,095 (m, 1H, H4a), 3,876-3,894 (t, 6H,<br />
OCH3), 4,916-4,945 (d, J = 14,5 Hz, 1H, CH2),<br />
5,130-5,159 (d, J = 14,5 Hz, 1H, CH2), 6,829-6,846<br />
(t, 1H, H5-arom), 7,182-7,202 (m, 1H, H6-arom),<br />
7,221-7,261 (m, 1H, H2-arom), 7,286-7,442 (m,<br />
<br />
(300 mg, 1,04 mmol) vào bình cầu chứa DMF (10<br />
ml), khuấy đều. Sau đó cho NaH (60% trong dầu<br />
khoáng trắng, 30 mg, 1,25 mmol) vào khuấy<br />
trong 1 giờ. Tiếp tục thêm heptyl bromid (269<br />
mg, 1,5 mmol) khuấy trong 6 giờ trong môi<br />
trường khí trơ ở nhiệt độ phòng. Cho hỗn hợp<br />
sau phản ứng vào nước cất lạnh, chiết bằng<br />
ethyl acetat. Rửa dịch chiết với nước cất, NaCl<br />
bão hòa, làm khan bằng Na2SO4. Cô quay thu<br />
tủa, tiến hành SKC với hệ dung môi ether dầu<br />
hỏa (60:90): ethyl acetat (10:1) thu sản phẩm tinh<br />
khiết có dạng bột mịn, màu trắng ngà, mùi hắc.<br />
Hiệu suất 77,11% (310 mg). Mp: 95-99 oC. IR<br />
(KBr) 1644 cm-1 (C=O), 1579 cm-1 (nhân thơm).<br />
<br />
m/z: 387,2 [M-H]+. [α ]D : −381,73 o (0,4%, CHCl3).<br />
20<br />
<br />
Độ tinh khiết quang học: 93,25 % ee.<br />
<br />
cis(+)-2-heptyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(4c)<br />
Thực hiện phản ứng heptyl hóa phthalazinon<br />
(3b) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự như trên. Sản<br />
phẩm tinh khiết thu được có dạng bột mịn, màu<br />
trắng ngà, mùi hắc. Hiệu suất 85,58% (340 mg).<br />
Mp: 95-99 oC. IR (KBr) 1644 cm-1 (C=O), 1579 cm-1<br />
(nhân thơm). 1H NRM (500MHz, CDCl3) δ 0,8570,885 (t, 3H, CH3), 1,272-1,468 (m, 12 H, CH2),<br />
1,161-2,572 (m, 7H, H5, H6, H7, H8), 3,040-3,084<br />
(m, 1H, H8a), 3,703-3,758 (m, 1H, H8’), 3,916-3,941<br />
(s, 6H, OCH3), 3,960-4,016 (m, 1H, H4a), 6,8586,875 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H5-arom), 7,212-7,233 (dd,<br />
J = 2 Hz, 10,5 Hz, 1H, H6-arom), 7,471-7,475 (d, J =<br />
2 Hz, 1H, H2-arom). m/z: 387,2 [M-H]+. [α ]D :<br />
20<br />
<br />
+381,40o (0,4%, CHCl3). Độ tinh khiết quang học:<br />
88,43 % ee.<br />
<br />
Chuyên Đề Dược Khoa<br />
<br />
5H, CH). m/z: 379,1 [M-H]+. [α ]D : −307,98o (0,4%,<br />
20<br />
<br />
CHCl3). Độ tinh khiết quang học: 94,42 % ee.<br />
<br />
cis(+)-2-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-phthalazin-1-on<br />
(4d)<br />
Thực hiện phản ứng benzyl hóa<br />
phthalazinon (3b) (300 mg, 1,04 mmol) tương tự<br />
như trên. Sản phẩm tinh khiết thu được có dạng<br />
bột kết tinh thô, màu vàng, mùi hắc. Hiệu suất<br />
75,24% (296 mg). Mp: 87-99 oC. IR (KBr) 1668 cm1 (C=O), 1574 cm-1 (nhân thơm). m/z: 379,1 [MH]+. [α ]D : +303,23o (0,4%, CHCl3). Độ tinh khiết<br />
20<br />
<br />
quang học: 88,34 % ee.<br />
<br />
KẾT LUẬN<br />
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tổng<br />
hợp được nguyên liệu và các sản phẩm trung<br />
gian tinh khiết để tổng hợp thành công các dẫn<br />
chất N-heptyl và N-benzyl của cis(+); cis(-)-4-(3,4dimethoxyphenyl)hexahydro<br />
phthalazinon.<br />
Đồng thời xác định cấu trúc các sản phẩm tổng<br />
hợp được dựa vào nhiệt độ nóng chảy, góc quay<br />
cực riêng, phổ IR, phổ MS, phổ 1H NRM. Từ kết<br />
quả thu được, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu<br />
tổng hợp ra các hợp chất phthalazinon mới và<br />
<br />
363<br />
<br />
Thêm vào BST
Báo xấu
Download
Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ
