Tổng quan cúm A/H5N1

Chia sẻ: Nguyễn Huy Hoàng | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:53

Thêm vào BST

Báo xấu

420
lượt xem 174
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Cúm gia cầm H5N1 (bệnh cúm gia cầm) là một loại virus được gây ra qua sự tiếp xúc kín với chim bị nhiễm. Chim bị bệnh thải ra virus trong phân của nó. Khi phân khô và chuyển thành dạng bột, người có thể hít phải chúng và gây ra cúm gia cầm. Cúm gia cầm không thể lây từ người qua người. Tuy nhiên, nếu virus biến đổi, thì việc truyền từ người qua người có thể trở thành sự thực. Nếu điều này xảy ra, có thể có dịch cúm gia cầm lớn với những tác động ghê gớm. Có...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng quan cúm A/H5N1

z  Tổng quan cúm A/H5N1
Cúm gia c m là b nh truy n nhi m c p tính c a gia c m, do nhóm virus cúm A, thu c h Orthomyxoviridae gây ra, có kh năng lan truy n t ng v t sang ngư i. Nhóm virus cúm A có 16 phân type HA (H1 - H16) và 9 phân type NA (N1 - N9) có kh năng tái t h p t o nên hàng trăm phân type khác nhau v c tính và kh năng gây b nh. H5N1 th c l c cao (HPAI) v n ang là m i e d a cho chăn nuôi và s c kh e c ng ng. T cu i năm 2003 n tháng 6/2008, ã có 385 trư ng h p m c cúm A/H5N1, trong ó, 243 trư ng h p ã t vong, chi m 63,11%, trong ó Vi t Nam và Indonesia là hai qu c gia có s ngư i nhi m và t vong cao nh t. Không gi ng như d ch cúm A/H5N1 giai o n 1996 - 2002, có th kh ng ch b ng cách ti u di t và lo i tr loài gia c m trong vùng d ch c t t truy n lây, cúm A/H5N1 th c l c cao giai o n 2003 n nay, v i s xu t hi n nhi u genotype khác nhau, c bi t là genotype Z, lan truy n t Nam Trung Qu c n các nơi khác trên th gi i. ây v n là thách th c i v i c ng ng và c n nghiên c u ng d ng các phương pháp khác nhau kh ng ch hi u qu . Tính gây b nh c a A/H5N1 th c l c cao không ch gi i h n ch c năng i m c t protease c a HA và ho t tính c a NA, mà là hi u ng c a s n ph m a gen và kh năng tái t h p t o virus m i v i c tính gây b nh và c l c khác nhau là v n c n tính n. Hàng ngàn công trình nghiên c u v cúm A nói chung và cúm A/H5N1 nói riêng, c bi t trong 5 năm g n ây, trong ó có phát tri n công ngh và (các lo i) vaccine gây mi n d ch cho gia c m và chu n b cho i d ch có th x y ra ngư i. V phương di n d ch t , ti n hóa, t o bi n ch ng, bi n i kháng nguyên - mi n d ch, tính m n c m và kháng v i dư c li u, khác v i nhi u virus khác gia c m, virus cúm A/H5N1 có xu hư ng t bi n nhanh t o nên nhi u bi n ch ng phân chia thành nhi u phân dòng khác nhau và có tính thích ng ph r ng i v i loài m c. Vaccine ư c phát tri n t nhi u ch ng virus cúm A/H5N1 b ng k thu t hi n i, trong ó có công ngh di truy n ngư c, c bi t vaccine t ch ng NIBRG-14 h a h n ti m năng phòng ch ng. Trong bài t ng quan này, chúng tôi gi i thi u nh ng c i m cơ b n c a v n d ch t h c, virus h c, sinh h c phân t , quá trình ti n hóa, s hình thành
genotype và khái quát m i quan h kháng nguyên - mi n d ch - vaccine c a cúm A/H5N1 Vi t Nam và th gi i. Tóm lư c nh ng nghiên c u c a các nhà khoa h c và t ch c Vi t Nam t i b i c nh Vi t Nam và trên n n virus cúm A/H5N1 c a Vi t Nam, trong ó có óng góp c a Vi n Công ngh sinh h c v gen h c/protein h c v gen kháng nguyên HA/NA và vaccine th h m i cũng ư c gi i thiêu. T khóa:Cúm A/H5N1, d ch t h c, genotype, Orthomyxoviridae, kháng nguyên - mi n d ch, phân type, th c l c cao (HPAI), ti n hóa, vaccine C I M D CH T H C B NH CÚM GIA C M Vài nét v d ch t h c b nh cúm gia c m A/H5N1 Khái quát b nh cúm gia c m Cúm gia c m (Avian Influenza, AI) là b nh truy n nhi m c p tính c a gia c m, do nhóm virus cúm A, thu c h Orthomyxoviridae gây ra. ây là nhóm virus có biên ch r ng, ư c phân chia thành nhi u phân type khác nhau d a trên kháng nguyên HA và NA có trên b m t capsid c a h t virus (de Wit, Fouchier, 2008). Nhóm virus cúm A có 16 phân type HA (t H1 n H16) và 9 phân type NA (t N1 n N9), và s tái t h p (reassortment) gi a các phân type HA và NA, v m t lý thuy t, s t o ra nhi u phân type khác nhau v c tính và kh năng gây b nh. M t khác, virus cúm A có c tính quan tr ng là d dàng t bi n trong gen/h gen ( c bi t gen NA và HA), ho c trao i các gen kháng nguyên v i nhau, trong quá trình xâm nhi m và t n t i lây truy n gi a các loài v t ch . H Orthomyxoviridae ã ư c phát hi n bao g m 4 nhóm virus, ó là: nhóm virus cúm A (Influenza A); nhóm virus cúm B (Influenza B); nhóm virus cúm C (Influenza C); và nhóm Thogotovirus. Các nhóm virus khác nhau b i các kháng nguyên b m t capsid, virus cúm A và B là Hemagglutinin (HA), virus cúm C là Hemagglutinin Esterase Fusion (HEF), và Thogotovirus là Glycoprotein (GP) (Murphy, Webster, 1996; Ito et al., 1998).
Tình hình d ch b nh cúm A/H5N1 trên th gi i Cúm A/H5N1 là m t virus có c l c cao, và gây b nh trên ngư i trong các v d ch cúm gà nh ng năm 1996 - 2008, c bi t ác li t là do virus cúm A/H5N1 th c l c cao (HPAI, highly pathogenic avian influenza) gây ra k t năm 2003 cho n nay và phát sinh nhi u dư i dòng (sublineage) và nhóm/phân nhóm (clade) có c l c r t cao (Horimoto, Kawaoka, 2001; Nicholson et al., 2003; Perkins, Swayne, 2003; Ligon, 2005) (Hình 1). Ch ng virus cúm A/H5N1 ư c phát hi n l n u tiên gây b nh d ch trên gà t i Scotland vào năm 1959. Có th g i cúm A/H5N1 phân l p năm 1959 t i Scotland là virus cúm A/H5N1 c i n (danh pháp: A-Ck-Scotland-(59)(H5N1) (s ăng ký: X07869). T ó cho n nay, H5 và N1 ã có thay i l n xét v c u trúc thành ph n gen và kháng nguyên mi n d ch (Horimoto, Kawaoka, 2006). Sau g n 40 năm không phát hi n, cúm A/H5N1 xu t hi n t i Qu ng ông (1996), và H ng Kông (1997) v i bi n i sâu s c, không nh ng gây ch t gia c m mà còn thích ng và gây ch t ngư i b nh. Có th coi dòng virus cúm A/H5N1 t 1996 n nay là cúm A/H5N1 hi n i m i xu t hi n (de Jong, Hien, 2006). c bi t, t 2003 n nay, virus H5N1 gây ra d ch cúm trên gia c m t i H ng Kông, Trung Qu c và lây lan sang hàng ch c qu c gia trên th gi i châu Á, châu Âu và châu Phi. Cúm A/H5N1 giai o n 2003 n nay, cơ b n v c u trúc v n như trư c ó, nhưng xét v c l c (tính gây b nh), loài v t ch nhi m b nh, tính kháng nguyên - mi n d ch và m c truy n lây có nhi u nét c trưng hơn và khác v i nhi u bi n ch ng H5N1 trư c ây (Hulse-Post et al., 2005; Subbarao, Luke, 2007; Zhao et al., 2008) (Hình 1).
Hình 1. B n các qu c gia x y ra d ch cúm A/H5N1 (WHO, tính n 15/09/2008). Ph n bôi m là vùngd ch cúm x y ra trên gia c m; ph n bôi nh t là vùng d ch cúm ch x y ra trên chim hoang dã. B ng 1. T ng s trư ng h p nhi m cúm gia c m A/H5N1 ngư i báo cáo cho WHO t tháng 12/2003 n 19/6/2008. T ng Qu c gia 2003 2004 2005 2006 2007 2008 s M Ch M Ch M Ch M Ch M Ch M Ch M Ch c t c t c t c t c t c t c t Azerbaija 0 0 0 0 0 0 8 5 0 0 0 0 8 5 n Banglade 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 sh Cambodi 0 0 0 0 4 4 2 2 1 1 0 0 7 7 a Trung 1 1 0 0 8 5 13 8 5 3 3 3 30 20 Qu c Djibouti 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0
Ai C p 0 0 0 0 0 0 18 10 25 9 7 3 50 22 13 11 Indonesia 0 0 0 0 20 13 55 45 42 37 18 15 5 0 Irak 0 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 3 2 Lào 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 0 0 2 2 Myanma 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 r Nigeria 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 1 1 Pakistan 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 3 1 Thái Lan 0 0 17 12 5 2 3 3 0 0 0 0 25 17 Th Nhĩ 0 0 0 0 0 0 12 4 0 0 0 0 12 4 Kỳ 10 Vi t Nam 3 3 29 20 61 19 0 0 8 5 5 5 52 6 11 38 24 T ng 4 4 46 32 98 43 79 88 59 34 26 5 5 3 Ghi chú: S ca m c b nh bao g m c các ca t vong. WHO ch ghi nh n nh ng ca ư c xác nh n b ng xét nghi m và ư c báo cáo chính th c. Ngu n: T ch c Y t th gi i - WHO (tính n tháng 6/2008). T cu i 2005, cúm A/H5N1, ch y u là các ch ng virus thu c phân dòng Thanh H i (ngu n g c vùng B c Trung Qu c) b t u lan sang m t s nư c vùng Trung Á, trong ó có Nga, r i tràn ng p ông Âu và xâm nh p vào các nư c vùng Ti u Á, bao g m Th Nhĩ Kỳ, các nư c B c- Trung Phi, c bi t Ai C p và Nigeria là các nư c ch u thi t h i nhi u nh t (Salzberg, 2007). Nh m ngăn ch n d ch b nh lây lan, trong hơn mư i năm qua, trên th gi i ã có hàng trăm tri u gia c m ã b tiêu h y, gây thi t h i n ng n cho ngành chăn nuôi và kinh t . c bi t, s ngư i nhi m và t vong do virus cúm A/H5N1, m i năm m t cao hơn, theo th ng kê s ngư i b nhi m cúm gia c m H5N1 báo cáo v i T ch c Y t th gi i (WHO), t năm 2003 n tháng 6/2008, ã có t i 385 trư ng h p m c cúm A/H5N1, trong ó, 243 trư ng h p ã t vong chi m t i 63,11%. Vi t Nam và Indonesia là các 2 qu c gia có s ngư i nhi m và t vong cao nh t do virus cúm A/H5N1 trên th gi i (B ng 1). Trong s 16 nư c có ngư i ch t do cúm gia c m, Inonesia và Vi t Nam ư c WHO xác nh là qu c
gia “ i m nóng” có th cúm A/H5N1 có ư c các i u ki n thu n l i ti n hóa thích nghi lây nhi m và tr thành virus c a ngư i. Tình hình d ch b nh cúm A/H5N1 Vi t Nam D ch cúm gia c m A/H5N1 bùng phát t i Vi t Nam vào cu i tháng 12/2003 các t nh phía B c, sau ó ã nhanh chóng lan t i h u h t các t nh/thành trong c nư c ch trong m t th i gian ng n. ây là l n u tiên d ch cúm gia c m A/H5N1 x y ra t i Vi t Nam, có t i hàng ch c tri u gia c m b tiêu h y, gây thi t h i n ng n n t i n n kinh t qu c dân. Tính n nay (tháng 10/2008), d ch cúm gia c m liên t c tái bùng phát hàng năm t i nhi u a phương trong c nư c, có th phân chia thành các t d ch l n như sau: - t d ch th nh t t tháng 12/2003 và 30/03/2004, d ch cúm x y ra các t nh Hà Tây, Long An và Ti n Giang. D ch b nh lây lan r t nhanh, ch trong vòng hai tháng ã xu t hi n 57/64 thành trong c nư c. T ng s gà và th y c m m c b nh, ch t và thiêu h y hơn 43,9 tri u con, chi m 17% t ng àn gia c m. Trong ó, gà chi m 30,4 tri u con, thu c m 13,5 tri u con. Ngoài ra, có ít nh t 14,8 tri u chim cút và các lo i khác b ch t ho c thiêu hu . c bi t, có 3 ngư i ư c xác nh nhi m virus cúm A/H5N1 và c 3 ã t vong trong t d ch này. (http://www.cucthuy.gov.vn). - t d ch th 2 t tháng 4 n tháng 11/2004: d ch b nh tái phát t i 17 t nh, th i gian cao i m nh t là trong tháng 7, sau ó gi m d n n tháng 11/2004 ch còn m t i m phát d ch. T ng s gia c m tiêu h y ư c th ng kê trong v d ch này là 84.078 con. Trong ó, có g n 56.000 gà; 8.132 v t; và 19.950 con chim cút. Và ã có t i 27 ngư i m c b nh virus cúm A/H5N1, trong ó có 9 ca t vong (http://www.cucthuy.gov.vn). - t 3 t tháng 12/2004 cho n tháng 15/12/2005: d ch cúm gà x y ra trên 36 t nh thành trong c nư c. S gia c m b tiêu h y ư c C c Thú y th ng kê là 1,846 tri u con (g m 470.000 gà, 825.000 th y c m và 551.000 chim cút). Vào nh ng tháng cu i năm 2005, d ch cúm gà x y ra trong tháng 10/2005 lan
nhanh trong g n 40 t nh thành và gi m d n trong tháng 12/2005 (http://www.cucthuy.gov.vn). - Sau m t năm (2006), do áp d ng chương trình tiêm ch ng r ng rãi cho các àn gia c m trong c nư c, cùng v i các bi n pháp phòng ch ng d ch quy t li t, d ch cúm A/H5N1 không x y ra Vi t Nam. M c dù v y, n 06/12/2006 d ch cúm gia c m A/H5N1 ã tái bùng phát Cà Mau, sau ó lan sang các t nh B c Liêu, H u Giang, Vĩnh Long và C n Thơ(http://www.cucthuy.gov.vn). - Trong năm 2007, d ch b nh tái phát t i H i Dương vào ngày 17/02/2007 và ư c kh ng ch sau 1 tháng. Tuy nhiên, n ngày 01/05/2007 d ch b nh ti p t c tái phát t i Ngh An, sau ó lan sang nhi u t nh, thành ph trong c nư c. Theo Báo cáo c a C c Thú y (B Nông nghi p và Phát tri n Nông thôn) n ngày 10/06/2007 d ch ã x y ra trên 16 t nh, thành ph (Ngh An, Qu ng Ninh, C n Thơ, Sơn La, Nam nh, ng Tháp, H i Phòng, B c Giang, Ninh Bình, B c Ninh, Vĩnh Phúc, Hà Nam, Qu ng Nam, Hưng Yên, Thái Bình và Phú Th ), và ch ư c kh ng ch hoàn toàn vào 8/2007. - G n ây, d ch b nh l i ti p t c tái bùng phát m t s t nh phía B c vào tháng 3/2008. Cho n tháng 6/2008, d ch cúm gia c m A/H5N1 v cơ b n ã ư c kh ng ch trên toàn qu c (http://www.cucthuy.gov.vn). Quan h lây nhi m và bi u hi n b nh Loài m c Qu n th chim hoang dã (ch y u là v t tr i) và gia c m (v t, gà tây, gà, ngan, ng ng) là các v t ch t nhiên c a virus cúm A. Do ó, virus cúm A thư ng không gây b nh ho c ch gây b nh nh cho chim và gia c m. Tuy nhiên, m t s bi n th cư ng c (H5, H7) xu t hi n g n ây do tái t h p v i nhi u gen khác nhau, có th gây d ch cúm nguy hi m làm ch t hàng lo t c chim và gia c m (Li et al., 2004; Hulse-Post et al., 2005; Alexander, 2007). Tuy nhiên, virus cúm A c bi t là ch ng virus A/H5N1 hi n ang lưu hành có th xâm nhi m gây b nh các loài ng v t có vú khác như h , mèo ng a, l n và ngư i (Murphy, Webster, 1996; Alexander, 2007). B nh lây truy n nhanh chóng t cơ
th b nh sang cơ th kh e m nh b ng ư ng hô h p thông qua các h t aerosol có ch a virus trong không khí và/ho c qua ư ng tiêu hóa do ti p xúc tr c ti p v i các b m t (không khí, t, nư c, phương ti n v n chuy n, d ng c chăn nuôi b ô nhi m (d ch bài xu t, xác v t b nh, ch t th i) c a cơ th b nh (Silas et al., 2007; Alexander, 2007). Tri u ch ng Th i gian b nh t vài gi n 21 ngày, có trư ng h p kéo dài n 28 ngày. Gia c m b nh s t cao, ch y nư c m t, ng t m m t ch , lông xù, phù u và m t, da tím tái, chân xu t huy t, ch y nư c dãi m . Con v t khi s t cao có bi u hi n không bình thư ng h th ng tiêu hóa, hô h p, sinh s n và th n kinh. Tri u ch ng chung là gi m ho t ng, gi m tiêu th th c ăn, g y y u. Trư ng h p n ng có bi u hi n ho, khó th , r i lo n th n kinh, a ch y, m t s con có bi u hi n co gi t ho c tư th không bình thư ng. Nh ng tri u tr ng trên có th x y ra cùng m t lúc ho c riêng r (Tô Long Thành, 2004; Lê Văn Năm, 2005). i v i ngư i, sau khi nhi m, th i gian b nh t 1 n 5 ngày trung bình là kho ng 3 ngày. Lúc u b nh nhân s t cao 39oC và kéo dài t 1 n 3 ngày, b nh nhân c m th y khó ch u, toàn thân ê m, ho, s mũi nh c u kh ng khi p, có th ti n t i khó th r i ngh t th , kèm theo các r i lo n v thính giác và th giác. c bi t, ch ng virus cúm A/H5N1 gây t l t vong r t cao c gia c m và trên ngư i, có ngư i có th nhi m c ư ng hô h p trên và dư i (Claas et al., 1998; Hui, 2008). Trong trư ng h p không x y ra nh ng bi n ch ng ph c t p, s gây nhi m t gi i h n và b nh nhân t ph c h i trong vòng m t tu n. Tuy nhiên, n u trư ng h p di n bi n ph c t p, b nh có th tr nên tr m tr ng th m chí có th d n n t vong, ó là trư ng h p b bi n ch ng i kèm viêm ph i do virus ho c do vi khu n ho c c hai (Bauer et al., 2006; Gambotto et al., 2008). B nh tích B nh tích i th các loài khác nhau nên b nh tích khác nhau. i v i gia c m, b nh tích thư ng g p g m mào, y m sưng to, phù quanh mí m t. Th nh
b nh tích xoang c trưng b i viêm cata, l ng ng fibrin, có m ho c hình thành casien. Có th phù niêm m c khí qu n v i d ch th m xu t khác nhau t thanh d ch n casein. Viêm xoang b ng cata ho c fibrin, có th viêm dính bu ng tr ng v i xoang b ng. Xu t huy t i m trên b m t niêm m c và tương m c n i t ng. Xu t huy t h u h t toàn b ư ng tiêu hóa, c bi t th y rõ manh tràng, d dày tuy n. T y thư ng sưng to, có nh ng v ch vàng ho c s m theo chi u d c. Túi Fabricius gà xung huy t và xu t huy t. B nh tích này r t gi ng v i b nh tích c a b nh Newcastle (Lê Văn Năm, 2004). ngư i, virus xâm nh p niêm m c ph nang ph qu n, nhân lên gây h y ho i bi u mô túi khí, gây xung - xu t huy t và tràn d ch ph i b nh nhân. M t khác, virus có kh năng gây nhi m khí qu n, ru t, não, và có th xuyên qua nhau thai xâm nh p bào thai. M t cân b ng i u hòa mi n d ch do hi n tư ng tăng cytokine không ki m ch (cytokine storm) thư ng x y ra d n n cơ th b suy s p và t vong (Korteweg, Gu, 2008). Ch n oán, i u tr Ch n oán Ch n oán b nh cúm gia c m và b nh cúm ngư i thư ng ch y u d a vào các d u hi u lâm sàng, d ch t và các xét nghi m phát hi n s hi n di n c a virus cúm trong cơ th b nh, ó là các ph n ng ngăn ngưng k t h ng c u (HA, heagglutination test), test ch n oán nhanh (Capillia Flu A/B test c a hãng Nippon Becton Dickinson), ho c các ch n oán xác nh d a vào các xét nghi m huy t thanh mi n d ch h c và phân l p virus (Nicholson et al., 2003; OIE, 2005). G n ây, các phương pháp Real-Time PCR và reverse transcription- PCR (RT-PCR), k c PCR a gen (multiplex-PCR), tr c ti p s d ng ngu n gen c a virus cúm A và cúm A/H5N1 t m u b nh ph m (tracheal or cloacal swab), cũng ư c ưa vào ng d ng, cho phép ch n oán xác nh và phân bi t s hi n di n c a các ch ng virus cúm A gây b nh, có chính xác và tin c y cao ch v i m t lư ng nh m u b nh ph m (OIE, 2005; Zou et al., 2007; Wu et al., 2008). Phòng ch ng b nh b ng s d ng hóa dư c li u
M t s d ng hóa dư c ang ư c dùng trong các thu c c ch virus không c hi u tác d ng ngăn c n quá trình gi i phóng virus ra kh i t bào nhi m ( c ch NA), ho c c ch quá trình thoát v (c i áo) và bao gói c a virus do c ch kênh v n chuy n protein NP vào nhân t bào trong quá trình nhân lên c a virus trong t bào nhi m (Hayden et al., 1999; Basler, 2007). Các ch ph m ch y u là Rimantadine, Amantadine (A/H5N1 ã xu t hi n s kháng thu c v i hai thu c này (Arinaminpathy et al., 2008) và Oseltamivir (Tamiflu) ho c phác h n h p c hai lo i (Ilyushina et al., 2007). Trong ó, Oseltamivir c ch NA c a m i type virus cúm, ư c s d ng u ng d phòng trong vòng 48 h sau ti p xúc v i m m b nh, và ư c s d ng là thu c d tr chi n lư c phòng d ch cúm A/H5N1, tuy nhiên thu c cũng có m t vài tác d ng ph trên ngư i ư c ghi nh n như gây r i lo n tâm th n và có th gây c sau i u tr li u cao (ACIP, 2000; Hayden et al., 1999; Aoki et al., 2007). C I M VIRUS H C CÚM A PHÂN TYPE H5N1 GÂY B NH GIA C M C u t o và danh pháp Virus cúm A (còn g i là virus cúm gia c m, virus cúm gà) có tên khoa h c là Avian Influenza (AI), thu c h Orthomyxoviridae trong h th ng phân lo i chung (Basic Taxomomy) (Murphy, Webster, 1996). Các h t virus cúm A (virion) có hình c u ho c hình kh i a di n, ư ng kính 80 -120 nm, ôi khi cũng có d ng hình s i, kh i lư ng phân t kho ng 250 tri u Da. Phân tích thành ph n hóa h c m t virion có ch a kho ng 0,8 - 1,1% RNA; 70 - 75% là protein; 20 - 24% lipid và 5 - 8% là carbonhydrate (Murphy, 1996). H t virus có c u t o ơn gi n g m v (capsid), v b c ngoài (envelope) và lõi là RNA s i ơn âm - negative single strand (Murphy, Webster, 1996) (Hình 2).
Hình 2. nh ch p kính hi n vi i n t (A), mô hình (B), và ph c h p ribonucleoprotein RNP (C) c a virus cúm A. Ghi chú: A: Các d ng hình thái khác nhau c a virus cúm A dư i kính hi n vi i n t ; B: Mô hình c u t o h t virus cúm A (Hemagglutinin: phân t kháng nguyên HA, Neuraminidase: phân t kháng nguyên NA; PB2, PB1, PA: ba dư i ơn v ph c h p enzyme polymerase c a virus). C: C u trúc c a ph c h p ribonucleoprotein RNP (Ngu n: © Paul Digard, Dept Pathology, University of Cambridge). V virus có ch c năng bao b c và b o v v t ch t di truy n RNA c a virus, b n ch t c u t o là màng lipid kép, có ngu n g c t màng t bào nhi m ư c c hi u hóa g n các protein màng c a virus. Trên b m t có kho ng 500 “gai m u” nhô ra và phân b dày c, m i gai m u dài kho ng 10 - 14 nm có ư ng kính 4 - 6 nm, ó là nh ng kháng nguyên b m t v virus, b n ch t c u t o là glycoprotein g m: HA, NA, MA (matrix) và các d u n khác c a virus (Bender et al., 1999; Zhou et al., 2007). Có s phân b không ng u gi a các phân t NA và HA (t l kho ng 1NA/4HA), ây là hai lo i protein kháng nguyên có vai trò quan tr ng trong quá trình xâm nhi m c a virus t bào c m nhi m (Murphy, Webster, 1996; Wagner et al., 2002). V t ch t di truy n (còn g i là h gen) c a virus cúm A là RNA s i ơn âm (vi t t t là (-) ssRNA), g m 8 phân o n riêng bi t (HA, NA, M, NS, NP, PA, PB1 và PB2) n i v i nhau thành m t s i duy nh t bên trong v virus, mã hóa cho 11 protein tương ng c a virus, trong ó phân o n M mã hóa cho 2 protein là M1 và M2; phân o n NS mã hóa cho 2 protein là NS và NEP, phân o n PB1 mã hóa cho 2 protein là PB1 và PB1-F2 (Ito et al., 1998; Conenello et al., 2007) (Hình 2).
V danh pháp, nhóm virus cúm A ư c phân chia thành nhi u phân type (subtype), các phân type này ư c phân bi t b i s khác nhau các c tính kháng nguyên b m t (NA và HA), cho áp ng mi n d ch khác nhau gi a các ch ng virus cơ th b nhi m (Murphy, Webster, 1996; Wagner et al., 2002). Có 16 phân type HA và 9 phân type NA ã ư c phát hi n, s t h p gi a các phân type này, v lí thuy t, có th t o ra hơn 254 bi n ch ng khác nhau, tr ch ng ban u (WHO/OIE/FAO, 2008; Chen et al., 2008). Hi n nay, d li u gen và h gen c a virus cúm A có th ư c tìm th y trong Ngân hàng gen (GenBank: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ genomes/FLU/FLU.html), t i M ng lư i chuyên gia cúm gia c m c a T ch c Nông lương th gi i (FAO) và T ch c Thú y th gi i (OIE) (OIE-FAO network of expertise on avian influenza: http://www.offlu.net/); và t i trang web c a Trung tâm d li u các gen virus cúm (Influenza Sequence Database, ISD: http://www.flu.lanl.gov/). T ch c Y t th gi i (WHO) ã quy nh th ng nh t danh pháp theo th t kí hi u: Tên serotype - Loài ng v t b nhi m - Vùng a lí phân l p-S hi u ăng kí ch ng virus - Th i gian phân l p - Lo i hình phân type [HA(H) và NA(N)]; ví d : A/Chicken/Vietnam/ HG4/2005(H5N1). i v i các virus ư c phân l p trên ngư i b nh, thì không c n ghi loài m c trong danh pháp, ví d : A/Vietnam/1194/2004(H5N1) (WHO/OIE/FAO, 2008). c l c và tính thích ng v t ch c l c gây b nh c a virus cúm A Tính gây b nh hay c l c c a virus cúm A ư c chia làm hai lo i: Lo i c l c cao (HPAI - Highly pathogenic avian influenza), và lo i c l c th p (LPAI - Low pathogenic avian influenza), c hai lo i u cùng t n t i trong t nhiên (Kelly et al., 2008). - HPAI: là lo i virus cúm A có kh năng gây t n thương nhi u cơ quan n i t ng trong cơ th nhi m, trên gia c m chúng thư ng gây ch t 100% s gia c m b nhi m trong vòng 48 h sau nhi m. Lo i này r t nguy hi m gây lo ng i cho
c ng ng. Virus lo i HPAI phát tri n t t trên t bào phôi gà và t bào th n chó trong môi trư ng nuôi c y không có trypsin (Webster, 1998; Alexander, 2007). - LPAI: là lo i virus khi phát tri n trong cơ th nhi m, có th gây b nh cúm nh không có tri u ch ng lâm sàng i n hình và không làm ch t v t ch . ây là lo i virus lây truy n r ng rãi và t o nên các b nh trong t nhiên c a virus cúm A, lo i này có th trao i gen v i các ch ng virus có c l c cao ng nhi m trên cùng m t t bào, và tr thành lo i virus HPAI nguy hi m (Webster, 1998; Alexander, 2007). Tính thích ng a v t ch c a virus cúm A/H5N1 V t ch t nhiên c a t t c các ch ng virus cúm A/H5N1 là chim hoang dã (ch y u là v t tr i), ây là nguyên nhân lan truy n virus trong t nhiên r t khó ki m soát. Virus cúm A có kh năng gia tăng biên v t ch c a chúng trong quá trình lây truy n t nhiên (Kashet al., 2006; de Wit, Fouchier, 2008). Nh c tính luôn thay i kháng nguyên trong t nhiên, virus cúm A có kh năng xâm nhi m nhi u loài v t ch trung gian khác nhau như gia c m, m t s loài ng v t có vú (h i c u, cá voi, ng a, l n) và c ngư i, t o nên tính thích ng lan truy n “n i loài” như gà - gà, hay “ngo i loài” như gà - l n; gà - l n - ngư i (Hình 3). V t (v t tr i) và m t s loài thu c m khác (ng ng) luôn luôn là v t ch tàng tr ngu n virus gây nhi m (Webster et al., 2002; Weiss, 2003; Chen et al., 2004; Hulse-Post et al., 2005). c i m thích ng v t ch này là i u ki n thu n l i cho virus cúm A trao i, tái t h p các phân o n gen, c bi t là các phân o n gen kháng nguyên (gen “ c” HA và NA) gi a các ch ng, t o ra m t ch ng virus cúm m i có kh năng thích ng xâm nhi m loài v t ch m i c a chúng c bi t khi chúng vư t qua ư c “rào c n loài” d dàng thích ng lây nhi m gây b nh t gia c m sang ngư i và gi a ngư i v i ngư i (Horimoto, Kawaoka, 2001; Hilleman, 2002; Chen et al., 2004). Trong l ch s các i d ch cúm ngư i, l n thư ng là v t ch trung gian chuy n ti p giúp cho virus cúm A bi n i d dàng lây nhi m sang ngư i gây nên b nh d ch (Ito et al., 1998; Zhu et al., 2008). Ví d : cúm A/H3N2 là k t qu tái t h p t nhiên c a virus
cúm A/H2N2 c a ngư i và virus ch a gen H3 trong t nhiên thông qua ng nhi m trên l n, gây nên i d ch cúm châu Á năm 1968 (Nicholson et al., 2003; Webster, 1998; Horimoto, Kawaoka, 2001). S c kháng Virus cúm A tương i nh y c m v i các tác nhân b t ho t v t lí hay hóa h c. Các h t virus t n t i thích h p trong kho ng pH t 6,5 n 7,9. pH quá acid hay quá ki m, kh năng lây nhi m c a virus b gi m m nh (Fang et al., 2008). L p v ngoài c a virus b n ch t là l p lipid kép, có ngu n g c t màng t bào nhi m, d b phá h y b i các dung môi hòa tan lipid, ch t t y r a và các ch t sát trùng: formaldehyde, phenol, β-propiolacton, sodium hypochloride, acid loãng và hydroxylamine. Virus b b t ho t dư i ánh sáng tr c ti p sau 40 gi , t n t i ư c 15 ngày ánh sáng thư ng, tia t ngo i b t ho t ư c virus nhưng không phá h y ư c kháng nguyên c a virus. Tuy nhiên, virus cúm A d dàng b tiêu di t hoàn toàn 100oC và 60oC/30 phút, t n t i ít nh t 3 tháng nhi t th p (trong phân gia c m), và t i hàng năm nhi t b o qu n (−70oC). Trong ph t ng gia c m (40oC), virus t n t i 25 - 30 ngày, nhưng ch t n t i 7 - 8 ngày nhi t cơ th ngư i (37oC); trong nư c, virus có th s ng t i 4 ngày nhi t 30oC (Murphy, Webster, 1996; Webster, 1998). Kh năng gây b nh c a virus cúm A Virus cúm A có tính thích ng lây nhi m cao v i bi u mô ư ng hô h p, gây b nh ch y u ư ng hô h p, và cũng có th tác ng gây t n thương nhi u cơ quan khác trong cơ th c a các ng v t c m nhi m, do ó còn ư c g i là virus hư ng a ph t ng (Webster, 1998; Nicholson et al., 2003; Ph m Ng c ính et al., 2004). Kh năng gây b nh c a virus cúm A ph thu c vào c l c và tính thích nghi v t ch c a t ng ch ng virus. Thông thư ng chúng không gây b nh ho c ch gây b nh nh gi i h n ư ng hô h p c a chim hoang dã và gia c m nhi m, nhưng m t s ch ng cư ng c (H5, H7, và H1, H2, H3) có th gây b nh n ng h u h t các cơ quan trong cơ th , gây nên d ch cúm gia c m và ngư i, có l do tính thích ng th th sialic c a chúng
(Suzuki, 2005; Yamada et al., 2006). H u h t các ch ng virus cúm A nhân lên r t t t trong phôi gà sau l n c y truy n th nh t, tuy nhiên các ch ng cư ng c phân type H5, H7 gây ch t phôi gà ngay sau vài gi , c khi hàm lư ng virus r t th p chưa ư c nhân lên nhi u, và có th gây b nh cúm th c nghi m trên chu t lang, chu t Hamster, ch n t (Horimoto, Kawaoka, 1995; de Wit, Fouchier, 2008). Sau khi b nhi m virus cúm A, cơ th v t ch sinh ra áp ng mi n d ch ch ng l i virus b o v cơ th , nhưng áp ng mi n d ch này có th không có tác d ng b o v hoàn toàn cho nh ng l n nhi m sau, do virus cúm A luôn có s bi n i kháng nguyên c a nó trong quá trình lưu hành t nhiên, và không có áp ng mi n d ch chéo gi a các ch ng virus cúm A (Webster, 1998). Do ó, khi xu t hi n nh ng bi n ch ng virus cúm A có c tính kháng nguyên khác v i các ch ng virus trư c ó, cơ th nhi m s không ho c ít có áp ng mi n d ch b o h thích ng v i ch ng virus cúm m i. ây là nguyên nhân làm cho gia c m và con ngư i thư ng b m c b nh cúm nhi u l n trong năm, và các t d ch cúm x y ra v sau thư ng n ng n hơn và có th gây nên i d ch cúm m i (Doherty et al., 2005). Kh năng gây b nh c a bi n ch ng virus cúm m i gi m ho c bi n m t, khi cơ th có ư c áp ng mi n d ch c hi u v i bi n ch ng ó và chúng tr nên thích nghi lây nhi m loài v t ch m i (Weiss, 2003), ví d : virus A/H1N1, A/H2N2, A/H3N2 là nguyên nhân c a các i d ch cúm trên ngư i trư c ây và ã thích nghi lây nhi m ngư i (Ito et al., 1998). Tuy nhiên, các ch ng này v n thư ng gây ra các v d ch cúm t n phát hàng năm ngư i, do kh năng bi n i kháng nguyên c a chúng (Hilleman, 2002). ây cũng chính là ngu n virus trao i gen v i các ch ng virus cúm ang lưu hành gia c m, thích ng lây nhi m gây b nh cho nhi u loài khác ngay c trên ngư i (Webster, 1998; Weiss, 2003; Weber, Stilianakis, 2007; Chen et al., 2008).
Hình 3. M i quan h lây nhi m và thích ng các loài v t ch c a virus cúm A. Cơ ch xâm nhi m gây b nh c a virus cúm A trong t bào v t ch Virus cúm A/H5N1 kí sinh n i bào b t bu c, quá trình xâm nhi m và nhân lên c a virus x y ra ch y u các t bào bi u mô ư ng hô h p, ư ng tiêu hóa c a cơ th nhi m (Murphy, Webster, 1996; Nicholson et al., 2003), có nh ng nét c trưng như sau: - Quá trình xâm nhi m c a virus cúm A ư c m u b ng s k t h p c a HA và th th thích ng c a nó trên b m t các t bào này, và cu i cùng là gi i phóng h gen c a virus vào trong bào tương c a t bào nhi m (Hình 4). - Quá trình nhân lên c a RNA virus cúm A ch x y ra trong nhân c a t bào, ây là c i m khác bi t so v i các virus khác (quá trình này x y ra trong nguyên sinh ch t), và cu i cùng là gi i phóng các h t virus ra kh i t bào nhi m nh vai trò c a enzyme neuraminidase. Th i gian m t chu trình xâm nhi m và gi i phóng các h t virus m i c a virus cúm ch kho ng vài gi (trung bình 6 h). S t o thành các h t virus m i không phá tan t bào nhi m, nhưng các t bào này b r i lo n h th ng t ng h p các i phân t , và rơi vào quá trình ch t theo
chương trình (apoptosis) làm t n thương mô c a cơ th v t ch (Webster, 1998; Uiprasertkul et al., 2007). - Sau khi ư c gi i phóng vào trong bào tương t bào nhi m, h gen c a virus s d ng b máy sinh h c c a t bào t ng h p các protein c a virus và các RNA v n chuy n ph thu c RNA (RNA-dependent RNA transcription). Ph c h p protein – RNA c a virus ư c v n chuy n vào trong nhân t bào (Basler, 2007). - Trong nhân t bào các RNA h gen c a virus t ng h p nên các s i dương t khuôn là s i âm c a h gen virus, t các s i dương này chúng t ng h p nên RNA h gen c a virus m i nh RNA-polymerase. Các s i này không ư c Adenine hóa (g n thêm các Adenine - g n mũ) u 5’- và 3’-, chúng k t h p v i nucleoprotein (NP) t o thành ph c h p ribonucleoprotein (RNP) hoàn ch nh và ư c v n chuy n ra bào tương t bào. ng th i, các RNA thông tin c a virus cũng sao chép nh h th ng enzyme t ng phân o n gen c a virus, và ư c enzyme PB2 g n thêm 10 - 12 nucleotide Adenin u 5’-, sau ó ư c v n chuy n ra bào tương và d ch mã t i lư i n i bào có h t t ng h p nên các protein c a virus (Hình 4). - Các phân t NA và HA c a virus sau khi t ng h p ư c v n chuy n g n lên m t ngoài c a màng t bào nhi m nh b máy Golgi, g i là hi n tư ng “n y ch i” c a virus. NP sau khi t ng h p ư c v n chuy n tr l i nhân t bào k t h p v i RNA thành RNP c a virus. Sau cùng các RNP c a virus ư c h p nh t v i vùng “n y ch i”, t o thành các “ch i” virus g n ch t vào màng t bào ch b i liên k t gi a HA v i th th ch a sialic acid. Các NA phân c t các liên k t này và gi i phóng các h t virus trư ng thành ti p t c xâm nhi m các t bào khác (Murphy, Webster, 1996; Nayak et al., 2004).
Hình 4. Mô hình cơ ch xâm nhi m và nhân lên c a virus cúm A t bào ch . C I M SINH H C PHÂN T C A VIRUS CÚM A/H5N1 c i m chung H gen virus cúm A là RNA s i ơn âm (-)ssRNA, bao g m 8 phân o n gen riêng bi t mang tên t 1-8 theo th t gi m d n c a kích thư c phân t (hay ư c g i theo tên protein mà chúng mã hóa t ng h p), mã hóa cho 11 protein khác nhau c a virus g m: HA, NA, M (M1 và M2), NP, NS (NS1 và NS2), PA, PB1, PB1-F2 và PB2 (Murphy, Webster, 1996; Luong, Palese, 1992; Rabadan et al., 2006) (Hình 2B). M i phân o n RNA c a virus cúm A có c u trúc xo n b c2α i x ng dài 50 - 100 nm, ư ng kính 9 - 10 nm, ư c bao b c b i nucleoprotein (NP) - b n ch t là lipoprotein, t o thành c u trúc ribonucleoprotein (RNP). M i RNP k t h p v i 3 protein enzyme polymerase (PA, PB1 và PB2) ch u trách nhi m trong quá trình phiên mã và sao chép RNA c a virus (Hình 2C). Các phân o n c a h gen virus cúm A n i v i nhau b ng các c u n i peptide t o nên vòm (loop) t i gi i h n cu i c a m i phân o n, và t o thành m t s i RNA duy nh t có t ng dài t 10.000 - 15.000 bp (tuỳ theo
t ng ch ng virus cúm A), ch a ng kho ng 13,5 kilobase thông tin di truy n và có c u trúc xo n α (α-helix) bên trong v virus. Hai u 5’- và 3’- s i RNA h gen virus có g n thêm chu i nucleotide có tính b o t n cao gi a các phân type là: 5’-AGUAGAACAAGG… và 3’- UCG(U/C)UUUCGU CC (Luong, Palese, 1992; Murphy, Webster, 1996). Các phân o n gen c a virus cúm A/H5N1 Các phân o n 1, 2 và 3 là nh ng phân o n mã hóa t ng h p các enzyme trong ph c h p polymerase (RNA transcriptase) c a virus, có dài n nh và có tính b o t n cao, bao g m: - Phân o n 1 (gen PB2) có kích thư c 2431 bp, mã hóa t ng h p protein enzyme PB2, là ti u ơn v thành ph n trong ph c h p enzyme polymerase c a virus, ch u trách nhi m kh i u phiên mã RNA virus. Protein PB2 có kh i lư ng phân t theo tính toán kho ng 84.103 Da (trên th c t là 87.103 Da) (Murphy, Webster, 1996). Tính thích nghi nhi t cơ th loài v t ch ư c cho là có liên quan n v trí amino acid 627 protein PB2 ( virus cúm gia c m v trí này là Glu - thích ng nhi t cơ th gia c m kho ng 40oC, còn virus thích nghi trên ngư i là Lys - thích ng nhi t cơ th ngư i kho ng 37oC) (Subbarao, 1993; Wasilenko et al., 2008). - Phân o n 2 (gen PB1) cũng có kích thư c 2431 bp, mã hóa t ng h p enzyme PB1 - ti u ơn v xúc tác c a ph c h p enzym polymerase trong quá trình t ng h p RNA virus, ch u trách nhi m g n mũ RNA (Murphy, Webster, 1996). G n ây, ã có phát hi n thêm m t protein (PB1-F2) ư c mã hóa b i m t khung c m khác c a PB1, có vai trò gây ra hi n tư ng apoptosis (hi n tư ng t bào ch t theo chương trình) (Uiprasertkul et al., 2007). - Phân o n 3 (gen PA) có kích thư c 2233 bp, là phân o n gen b o t n cao, mã hóa t ng h p protein enzyme PA có kh i lư ng phân t theo tính toán kho ng 83.103 Da (trên th c t là 96.103 Da). PA là m t ti u ơn v c a polymerase ch u trách nhi m kéo dài s phiên mã RNA trong quá trình t ng h p RNA c a virus (Luong, Palese, 1992).