Ức chế chốt kiểm trong liệu pháp miễn dịch ung thư

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

25
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Liệu pháp miễn dịch ung thư đang bước vào thời kỳ mới: Được chấp nhận rộng rãi như là thành phần chủ chốt của chiến lược kiểm soát và chữa khỏi bệnh. Sự điều hòa miễn dịch đã cho thấy khả năng tạo đáp ứng lâu dài chống ung thư. Đặc biệt trong vài năm trở lại đây các thuốc ức chế các chốt kiểm miễn dịch cho thấy hiệu quả phấn khởi trong điều trị nhiều loại ung thư

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Ức chế chốt kiểm trong liệu pháp miễn dịch ung thư

ỨC CHẾ CHỐT KIỂM TRONG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH UNG THƯ NGUYỄN CHẤN HÙNG1, PHẠM XUÂN DŨNG2, ĐẶNG HUY QUỐC THỊNH3 TÓM LƯỢC Liệu pháp miễn dịch ung thư đang bước vào thời kỳ mới: được chấp nhận rộng rãi như là thành phần chủ chốt của chiến lược kiểm soát và chữa khỏi bệnh. Sự điều hòa miễn dịch đã cho thấy khả năng tạo đáp ứng lâu dài chống ung thư. Đặc biệt trong vài năm trở lại đây các thuốc ức chế các chốt kiểm miễn dịch cho thấy hiệu quả phấn khởi trong điều trị nhiều loại ung thư. Thuốc ipilimumab đặt dấu mốc quan trọng từ vài năm gần đây, rồi các kháng thể kháng PD-1/PD-L1 thực sự mở ra chân trời mới. Các thuốc ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab và atezolizumab trở thành lựa chọn mới cho nhiều loại ung thư. Vai trò của liệu pháp miễn dịch đang được mở rộng. ABSTRACT Immune Checkpoints Blockade in Cancer Immunotherapy Immune-modulation by checkpoint inhibitors have demonstrated to be capable of inducing long lasting tumour responses. The development of new agents such as immune checkpoint inhibitors has achieved unprecedented efficacy results in a wide variety of tumours, dramatically changing the landscape of cancer treatment in recent years. Breaking tolerance by ipilimumab has been a crucial event in the past recent years, but PD-1/PD-L1 antibodies have forever changed the landscape in oncology in 2013. Ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab are now standard of care options in several malignancies and new indications are being approved on a regular basis in different tumours. These antibodies bring immunotherapy to the forefront and indicate that immune-modulation will be a key component of therapeutic strategies from now on. MỞ ĐẦU Interleukin 2 (IL-2) Liệu pháp Miễn dịch Ung thư là dùng hệ miễn Được FDA Hoa Kỳ chuẩn nhận là LPMD trị các dịch điều trị ung thư: lĩnh vực mới chống ung thư ung thư thận vào 1991 và mêlanôm di căn (1998). hấp dẫn. Các tiến bộ của liệu pháp miễn dịch ung Các liệu pháp kháng thể thư là thành quả của việc đầu tư vào lĩnh vực nghiên cứu hệ miễn dịch. Chúng ta đang có một bước nhảy Trong thập niên 1970, Milstein và Köhler tạo lớn trong công cuộc chăm sóc các người bệnh ung bướu lai trong labô sản xuất kháng thể đơn dòng thư hơn là chúng ta đã có trong thập niên trước. Các (KTĐD). Rituximab là KTĐD đầu tiên được FDA tác giả sẽ đặt trọng tâm vào các thuốc ức chế chốt chuẩn nhận năm 1997 dùng điều trị lymphôm không kiểm miễn dịch. Hodgkin. CÁC CHẶNG ĐƯỜNG PHÁT TRIỂN LIỆU PHÁP Các vắcxin MIỄN DỊCH UNG THƯ Năm 2010, FDA chuẩn nhận vắcxin ung thư Buổi ban sơ đầu tiên, sipuleucel-T, dùng cho ung thư tiền liệt lờn với liệu pháp nội tiết. Vào cuối thế kỷ 19 William B. Coley, nay được coi là cha đẻ của liệu pháp miễn dịch ung thư, Ức chế chốt kiểm miễn dịch là người đầu tiên có ý tăng sức hệ miễn dịch bằng Chỉ mới vài năm trở lại đây, có sự tiến bộ mau “các độc tố Coley” để điều trị ung thư. Phương cách lẹ trong lĩnh vực miễn dịch ung thư. Đáng mừng là làm yếu vi khuẩn dùng trị ung thư lại được dùng lại vào năm 1976 với vắcxin BCG ngừa tái phát ung thư có nhiều chiến lược điều trị miễn dịch mới đang bọng đái chưa xâm lấn cơ. được thử nghiệm lâm sàng. Đặc biệt là các thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch. 1 GS. Chủ tịch Hội Ung thư Việt Nam 2 TS.BSCK2 Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM 3 TS.BSCK2 Phó Giám đốc Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM i
ỨC CHẾ CHỐT KIỂM MIỄN DỊCH (IMMUNE Chốt kiểm PD-L1 (programmed cell death ligan CHECKPOINT BLOCKADE) 1) trên mặt t.b ung thư đến gắn vào PD-1 khiến các tế bào T tránh không giết các tế bào ung thư. Hầu Trong vài năm trở lại đây, việc triển khai các tác hết các ung thư người biểu hiện PD-L1. Biểu hiện nhân mới như là các thuốc ức chế các chốt kiểm cao PD-L1 đi với bệnh diễn tiến ác tiên lượng xấu và miễn dịch, làm thay đổi tầm nhìn trong lĩnh vực điều sống còn thấp. trị ung thư. Thuốc ipilimumab đặt dấu mốc quan trọng từ vài năm gần đây, rồi các kháng thể kháng Các ung thư có biểu hiện PD-L1 cao PD-1/PD-L1 thực sự mở ra chân trời mới vào năm Loại bướu Ước lượng PD-L1 2013. Các thuốc ipilimumab, nivolumab, UTPKTBN (t.b vẩy) 50% pembrolizumab và atezolizumab trở thành chuẩn lựa chọn mới cho vài loại ung thư. Đã đến thời kỳ phục UTPKTBN (c. tuyến) 45% hưng của liệu pháp miễn dịch. Đại tràng 45% Các chốt kiểm miễn dịch (immune checkpoints) Mêlanôm 40% Chốt kiểm miễn dịch là gì? Ung thư thận 30% Khi tế bào T bắt đầu tấn công, hệ miễn dịch Ức chế chốt kiểm miễn dịch tăng cường sản xuất một loạt các phân tử tránh làm Các chốt kiểm miễn dịch nhanh chóng trở thành hại các mô bình thường. Các phân tử này là các chiến lược quan trọng trong điều trị vài loại ung thư, chốt kiểm miễn dịch. Mới đây người ta biết được các như mêlanôm, ung thư phổi không tế bào nhỏ và tế bào ung thư lại dùng các chốt kiểm miễn dịch để còn có được kết quả hứa hẹn trong điều trị một vài thoát khỏi tầm tay hệ miễn dịch. Các tế bào T để loại ung thư khác. Các thuốc ức chế chốt kiểm có vẻ vuột tế bào ung thư. tác động vào nhiều loại ung thư khác nhau. Cho đến Các loại chốt kiểm chính nay đã có một số thuốc ức chế chốt kiểm được FDA Chốt kiểm CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte Hoa Kỳ chuẩn nhận, có nhiều thuốc đang được thử Antigen) hành xử như là cái nút vặn làm tê liệt các tế nghiệm lâm sàng. Các thuốc miễn dịch này hứa hẹn bào T khiến giảm thiểu đáp ứng miễn dịch. Từ năm thuận lợi hơn khi so sánh với hóa trị diệt bào, tỉ lệ 1996 Jim Allison khám phá và đề xuất khóa CTLA4 đáp ứng cao hơn, kéo dài hơn. Các tác dụng phụ nhằm điều trị ung thư. khác với các tác dụng phụ do hóa trị qui ước và liệu pháp nhắm đích phân tử. Chốt kiểm PD-1 (programmed cell death 1) trên mặt các tế bào T được khám phá năm 2000. Đã có vài thuốc được chế tạo để vặn tắt PD-1, cho phép các tế bào T tấn công khối bướu. Ức chế chốt kiểm miễn dịch FDA Hoa Kỳ chuẩn nhận 2011, thuốc đầu tiên ipilimumab (Yervoy), ức chế CTLA4 điều trị mêlanôm tiến xa. 2014, pembrolizumab (Keytruda) ức chế PD-L1 và nivolumab (Opdivo) ức chế PD-1 điều trị mêlanôm. ii TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
2015, pembrolizumab điều trị ung thư phổi; nivolumab điều trị ung thư phổi, thận và lymphôm Hodgkin. 2016, atezolizumab (Tecentriq) ức chế PD-L1 mới nhất trị ung thư bọng đái (urothelial carcinoma). Chốt kiểm PD-L1 là một prôtêin có vai trò ngăn trở hệ miễn dịch chống ung thư. Khi gắn vào PD-L1, atezolimab tháo bỏ “dấu hiệu dừng” (stop sign) và kích hoạt đáp ứng miễn dịch. 2017, avelumab (Bavencio) ức chế PD-L1 điều trị ung thư tế bào Merkel di căn, lớn hơn 12 tuổi Nhiều loại thuốc khác đang thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối, chờ được chuẩn nhận trong tương lai gần. Ức chế chốt kiểm miễn dịch KTĐD kháng PD-1 và các ligăn Phối hợp các liệu pháp có các đích nhắm khác nhau (như nivolumab nhắm đích PD-1, và ipilimumab nhắm đích CTLA-4). Việc kết hợp này điều trị mêlanôm cho thấy hiệu quả hơn dùng riêng lẻ - Nhưng phản ứng phụ cũng nghiêm trọng hơn. Vai trò đang mở rộng của liệu pháp ức chế chốt kiểm Cho đến trước tháng 1.2017 các thuốc sau đây được FDA Hoa Kỳ chuẩn y TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM iii
Các thuốc ức chế chốt kiểm và các xét nghiệm PD-L1 IHC (FDA) Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Điều trị mêlanôm tiến xa và di căn Nivolumab (FDA, 3.2015). Điều trị ung thư t.b Ipilimumab (FDA, 2011). vẫy tiến triển sau điều trị bước 1. Tất cả các người Nivolumab (FDA, 2014). bệnh tiến triển sau điều trị bước 1. Pembrolizumab (FDA, 2014) điều trị mêlanôm Pembrolizumab (FDA, 10.2015). Điều trị bước 1 tiến xa, tiến triển sau ipilimumab, mêlanôm BRAF cho vài người bệnh đã dùng hóa trị bước 1. đột biến. Atezolizumab (FDA, 10.2016). Dùng cho mọi Đáp ứng điều trị: Ipilimumab 20%. Nivolumab người bệnh di căn sau hóa trị bước 1. hoặc pembrolizumab 40%. Trong khoảng 15 năm qua, tỉ lệ sống còn của Phối hợp ipilimumab - nivolumab > ipilimumab các người bệnh ung thư phổi không ngừng được cải riêng lẻ. thiện. Các thuốc ức chế chốt kiểm là một bước quan trọng nữa cho các người bệnh vì làm tăng thêm Các thuốc ức chế chốt kiểm và các chỉ định thuốc trị liệu cho các người bệnh sống còn với ung (FDA) thư phổi. Các tác dụng phụ của liệu pháp miễn dịch Điều trị ung thư bọng đái Nivolumab điều trị ung thư bọng đái được nghiên cứu phổi hợp với các thuốc khác. Kết hợp với ipilimumab (Yervoy) cho thấy có hiệu quả trên người bệnh không đáp ứng riêng với nivolumab (Hội thảo Ung thư G0 2017). Avelumab và durvalumab, gắn vào cả PD-1 và CD80, đều cho kết quả thử nghiệm lâm sàng bước đầu hứa hẹn. Atezolizumab trong điều trị ung thư bọng đái ở các giai đoạn sớm và có thể là điều trị bước đầu cho ung thư di căn và ngay cả cho bệnh ở thời kỳ đầu của tình trạng xâm lấn cơ và không xâm lấn cơ. iv TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM
Tương lai liệu pháp miễn dịch ung thư 3. Hodi, F.S., O’Day, S.J., McDermott, D.F. et al, Improved survival with ipilimumab in patients Tiếp nối đà phát triển các mô thức điều trị ung with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010; thư 363: 711-723. Sự trổi dậy của liệu pháp miễn dịch ung thư thật ấn tượng, liệu pháp ức chế chốt kiểm không những 4. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. cải thiện ngoạn mục cuộc sống của các người bệnh, Combined nivolumab and ipilimumab or mà còn rộng mở cho việc nghiên cứu tiếp nối”. monotherapy in untreated melanoma. N Engl J LPMD ung thư đã bước vào một thời kỳ mới, được Med. 2015;373: 23-34. chấp nhận rộng rãi như là thành phần chủ chốt của 5. McDermott DF, Sosman JA, Sznol M, et al. các chiến lược kiểm soát và chữa khỏi bệnh. Atezolizumab, an anti - Programmed Death - Tương lai rộng mở Ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long - term safety, clinical activity, Kết hợp nhuần nhuyễn các mô thức điều trị and immune correlates from a phase O1 study. J Phẫu ± Xạ trị ± Hóa trị ± LPNTĐ và LPMD, liệu pháp Clin Oncol 2016 ; 34:833 - 842. đa mô thức giúp tấn công ung thư hiệu quả tại chỗ và toàn thân. 6. National Cancer Institute. Immunotherapy. 2017. [Last accessed on 2017 Jan 01]. Liệu pháp đa mô thức áp dụng cho UTPKTBN 7. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018; 359:1350-5. 8. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D, Stinchcombe TE, Dy GK, Antonia SJ, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer: A phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2015; 16: 257-65. [PMC free article] [PubMed] 9. Rosenberg JE, Hoffman - Censits J, Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally KẾT LUẬN advanced and metastatic urothelial carcinoma Liệu pháp miễn dịch ung thư đã có trong trí who have progressed following treatment with tưởng tượng của con người từ hơn 100 năm rồi. Với platinum - based chemotherapy: a single - arm, các thuốc ức chế chốt kiểm miễn dịch PD-1 và PD- ulticentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387: L1 riêng lẻ hoặc kết hợp với CTLA-4, chúng ta đang 1909-20. chứng kiến việc khỏi bệnh lâu dài hơn trước kia. 10. Sharma P, Allison JP. The future of immune Đang có một bước nhảy lớn trong công cuộc chăm checkpoint therapy. Science 2015;348: 56-61. sóc các người bệnh ung thư hơn là chúng ta đã có trong thập niên trước. 11. Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno- TÀI LIỆU THAM KHẢO oncology landscape. Ann Oncol 2018;29:84-91. 1. American Society of Clinical Oncology. 12. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM Immune Understanding Immunotherapy. 2017. [Last checkpoint blockade: a common denominator accessed on 2017 Jan 03]. approach to cancer therapy. Cancer Cell 2. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. 2015;27:450-61. Pembrolizumab for the treatment of non-small- cell lung cancer. N Engl J Med. 2015; 372: 2018-2028. TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM v